Utilisation du sildénafil (Viagra) chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires

Résumé exécutif

La préparation pharmaceutique citrate de sildénafil (Viagra) est largement prescrite comme traitement de la dysfonction érectile masculine, un problème courant qui, aux États-Unis, touche entre 10 et 30 millions d’hommes. L’introduction du sildénafil a été une contribution précieuse au traitement de la dysfonction érectile, qui est un phénomène relativement courant chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Cet article est écrit pour mettre en garde de manière appropriée et ne pas alarmer indûment les médecins dans leur utilisation du sildénafil chez les patients atteints de maladies cardiaques.

Les effets secondaires cardiovasculaires rapportés dans la population saine normale sont généralement mineurs et associés à une vasodilatation (c’est-à-dire des maux de tête, des bouffées vasomotrices et de petites diminutions des pressions artérielles systolique et diastolique). Cependant, bien que leur incidence soit faible, des événements cardiovasculaires graves, y compris une hypotension importante, peuvent survenir dans certaines populations à risque. Les personnes les plus à risque sont celles qui prennent simultanément des nitrates organiques. Les préparations à base de nitrates organiques sont couramment prescrites pour gérer les symptômes de l’angine de poitrine. L’administration simultanée de nitrates et de Viagra augmente significativement le risque d’hypotension potentiellement mortelle. Par conséquent, Viagra ne doit pas être prescrit aux patients recevant toute forme de traitement par nitrates.

Bien que des preuves définitives fassent actuellement défaut, il est possible qu’une réduction précipitée de la pression artérielle avec l’utilisation de nitrates puisse se produire au cours des 24 heures initiales après une dose de Viagra. Ainsi, pour les patients qui subissent un événement ischémique cardiaque aigu et qui ont pris du Viagra au cours des 24 dernières heures, l’administration de nitrates doit être évitée. Dans le cas où des dérivés nitrés sont administrés, en particulier dans cet intervalle de temps critique, il est essentiel d’avoir la capacité de soutenir le patient avec une réanimation liquidienne et des agonistes α-adrénergiques si nécessaire. Chez les patients présentant une angine récurrente après l’utilisation de Viagra, d’autres agents antiangineux non nitrés, tels que les β-bloquants, doivent être envisagés.

Les autres patients chez qui l’utilisation de Viagra est potentiellement dangereuse sont ceux qui présentent une ischémie coronaire active, ceux qui présentent une insuffisance cardiaque congestive et un état limite d’hypovolémie et d’hypotension artérielle, ceux qui suivent des régimes thérapeutiques antihypertenseurs compliqués à plusieurs médicaments et ceux qui prennent des médicaments pouvant affecter la clairance métabolique de Viagra. En ce qui concerne les patients suivant des programmes antihypertenseurs compliqués à base de plusieurs médicaments, les études randomisées comprenaient un grand nombre de patients hypertendus. Cependant, la plupart des patients étaient contrôlés par un seul agent antihypertenseur, et seulement un petit nombre d’entre eux étaient contrôlés par trois agents antihypertenseurs. Jusqu’à ce que des études adéquates soient réalisées dans ces sous-groupes de patients, le sildénafil doit être prescrit avec prudence.

Viagra agit comme un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5 spécifique au GMP cyclique (GMPc), entraînant une relaxation des muscles lisses, une vasodilatation et une amélioration de l’érection pénienne. Bien que les effets cardiovasculaires du sildénafil rapportés dans les essais cliniques randomisés et contrôlés disponibles aient été relativement mineurs, les patients atteints de maladies cardiaques ne représentaient qu’une petite fraction des patients étudiés, et les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, les patients ayant subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois, ou les patients souffrant d’hypertension non contrôlée n’étaient pas inclus dans ces études. Ainsi, il existe des problèmes possibles dans l’utilisation du Viagra chez ces patients qui n’ont pas été étudiés de manière adéquate.

Compte tenu de l’augmentation des rapports de décès dans lesquels l’utilisation du Viagra peut être impliquée, les cliniciens doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conseillent à leurs patients atteints de maladies cardiaques de prendre ce médicament. Les recommandations spécifiques concernant le sildénafil (Viagra) et le patient cardiaque sont résumées dans le tableau suivant.

I. Préambule

Le présent document est un consensus d’experts. Ce type de document est destiné à informer les praticiens, les payeurs et les autres parties intéressées de l’opinion de l’American College of Cardiology (ACC) concernant les domaines évolutifs de la pratique clinique et/ou les technologies qui sont largement disponibles ou qui sont nouvelles pour la communauté de pratique. Les sujets choisis pour être couverts par les documents de consensus d’experts sont ainsi désignés parce que la base de données probantes et l’expérience de la technologie ou de la pratique clinique ne sont pas suffisamment développées pour être évaluées par le processus formel des directives de pratique de l’ACC/American Heart Association (AHA). Ainsi, le lecteur doit considérer les documents de consensus d’experts comme la meilleure tentative de l’ACC pour informer et guider la pratique clinique dans des domaines où des preuves rigoureuses ne sont pas encore disponibles. Dans la mesure du possible, les documents de consensus d’experts comprennent des indications et des contre-indications. Certains sujets couverts par les documents de consensus d’experts seront traités ultérieurement par le processus de directives de pratique de l’ACC/AHA.

A. Utilisation du sildénafil (Viagra) pour la dysfonction érectile

La dysfonction érectile masculine définie comme « l’incapacité d’atteindre et/ou de maintenir une érection pénienne suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante « 1 est un problème courant aux États-Unis touchant entre 10 et 30 millions d’hommes.23 La dysfonction sexuelle chez les hommes après le diagnostic d’une maladie coronarienne ou d’un infarctus du myocarde est fréquente. La plupart sont dus à la crainte que l’effort de l’activité sexuelle ne précipite un autre infarctus du myocarde, mais 10 à 15 % sont dus à des causes organiques d’impuissance.4 Environ 5,5 millions d’hommes prennent régulièrement des nitrates pour soigner leur angine de poitrine,5 et un autre demi-million d’hommes subissent une crise cardiaque chaque année et sont des candidats potentiels au traitement par nitrates.6 Le sildénafil est potentiellement contre-indiqué chez pas moins de 6 millions de patients.

L’introduction du citrate de sildénafil (Viagra), un médicament qui agit comme un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc, ce qui entraîne une relaxation des muscles lisses, une vasodilatation et une amélioration de l’érection pénienne, a constitué une avancée majeure dans le traitement de la dysfonction érectile7. L’action vasodilatatrice du sildénafil touche à la fois les artères et les veines, de sorte que les effets secondaires les plus fréquents du sildénafil sont les maux de tête et les bouffées vasomotrices.8 Le sildénafil entraîne de légères baisses des pressions artérielles systolique et diastolique, mais une hypotension cliniquement significative est rare. Les études portant sur le sildénafil et les nitrates pris ensemble montrent des baisses de pression artérielle beaucoup plus importantes. Pour cette raison, il est contre-indiqué d’utiliser le sildénafil chez les patients qui prennent des nitrates à action prolongée ou qui utilisent des médicaments à action rapide contenant des nitrates.

Dans les études de phase II/III achevées avant l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA), >3700 patients ont reçu du sildénafil et près de 2000 ont reçu un placebo dans des études en double aveugle et en ouvert. Aucun d’entre eux ne prenait de nitrates à action prolongée, bien que les patients atteints d’une maladie coronarienne n’aient pas été exclus. Environ 25 % des patients étaient hypertendus et prenaient des médicaments antihypertenseurs, et 17 % étaient diabétiques. Dans ces études, l’incidence des effets indésirables cardiovasculaires graves était similaire dans le groupe sildénafil en double aveugle, le groupe placebo en double aveugle et le groupe ouvert. Vingt-huit patients ont eu un infarctus du myocarde. Après ajustement pour les années-patients d’exposition, il n’y a pas eu de différence dans le taux d’infarctus du myocarde entre le groupe sildénafil et le groupe placebo, et aucun décès n’a été attribué au traitement. L’incidence de l’infarctus du myocarde était de 1,7/100 années-patients (IC à 95 %, 0,8 à 2,6) dans le groupe sildénafil et de 1,4/100 années-patients (IC à 95 %, 0,2 à 2,6) dans le groupe placebo.9 Dans l’analyse subséquente effectuée en mai 1998, l’exposition au sildénafil était passée à 4 913 années-patients (693 années-patients pour le sildénafil en double aveugle et 4 220 pour les extensions en ouvert), et 26 décès avaient été signalés, pour un taux d’incidence de 0,53/100 années-patients. L’incidence pour le placebo est restée la même (c’est-à-dire 2 décès ou 0,57/100 années-patients).5

Il y a maintenant eu >3,6 millions d’ordonnances10 rédigées pour le sildénafil, et 4500 patients prenant du sildénafil ont été suivis sans aucun changement dans les conclusions ci-dessus. Au total, 69 décès ont été signalés à la FDA en date du 26 août 1998, chez des patients ayant utilisé du Viagra.1011 Vingt-et-un étaient dus à des causes inconnues, 2 à un accident vasculaire cérébral et 46 à des événements cardiaques probables.1011 Douze décès étaient liés à une interaction possible entre le Viagra et les nitrates.1011

Les patients souffrant de dysfonctionnement érectile sont pour la plupart âgés de plus de 45 ans et sont en général plus susceptibles de présenter des facteurs de risque les prédisposant aux maladies cardiovasculaires, notamment l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral. La grande majorité des patients du programme de développement clinique ne présentaient pas de maladie coronarienne connue ou d’insuffisance cardiaque congestive, et les patients hypertendus prenant des régimes médicaux antihypertenseurs compliqués et multi-médicaments n’étaient pas inclus dans le programme. En outre, 62 % des patients prenant du Viagra appartenaient à la catégorie d’âge des 45 à 64 ans, et seulement 23 % étaient âgés de ≥65 ans (Pfizer Inc, données non publiées). Bien que le sildénafil ne soit pas actuellement indiqué chez les femmes, les mises en garde mentionnées dans ce document devraient probablement s’appliquer aux hommes et aux femmes, en attendant des études réalisées spécifiquement chez les femmes.

B. Elaboration d’un document de consensus d’experts de l’ACC

En juillet 1998, en réponse à des demandes de renseignements émanant à la fois de médecins concernés et de la presse, le président de l’ACC, Spencer King, a demandé au Technology and Practice Executive Committee (TPEC) de l’ACC de superviser la rédaction d’un communiqué de presse, d’une déclaration sommaire et d’un document de consensus d’experts sur le sildénafil (Viagra). Cet article a été rédigé pour mettre en garde de manière appropriée et ne pas alarmer indûment les médecins dans leur utilisation du sildénafil chez les patients atteints de maladies cardiaques.

Le Dr King et le président du TPEC, le Dr James Forrester, ont sélectionné un groupe de médecins ayant une expertise spécifique pour préparer le document. Les docteurs Melvin Cheitlin et Adolph Hutter, Jr, ont été choisis comme coprésidents du groupe de rédaction, sur la base de leur statut de cardiologues cliniciens seniors bien reconnus et de leur expérience dans la production de directives de pratique clinique. D’autres membres ont été choisis pour leur expertise spécifique : Dr Brindis (soins gérés), Dr Ganz (réactivité vasculaire), Dr Kaul (donneurs d’oxyde nitrique) et Dr Zusman (pharmacologie des agents antihypertenseurs). Le Dr King a également invité l’AHA à rédiger conjointement le document. Le Dr Richard Russell (cardiologie des soins intensifs) a été nommé au groupe de rédaction par le président de l’AHA, le Dr Valentin Fuster. Il a été demandé à tous les membres du groupe de rédaction d’examiner attentivement tout conflit d’intérêt potentiel qu’ils pourraient avoir concernant leurs relations avec l’industrie. Les rédacteurs qui ont indiqué des conflits sont identifiés dans la signature.

Le Groupe de rédaction a examiné à la fois les données publiées limitées sur le Viagra et les données non publiées fournies par le fabricant du Viagra, Pfizer Inc. En ce qui concerne les données non publiées, tous les membres du groupe de rédaction qui ont eu accès à ces documents ont signé des déclarations selon lesquelles ils ne distribueraient pas ces informations en dehors du groupe de rédaction jusqu’à ce qu’elles deviennent des informations publiques. Les membres du groupe de rédaction ont reçu l’instruction d’acheminer toutes les communications avec Pfizer par le biais du personnel professionnel de l’ACC afin d’éliminer toute apparence de partialité.

Après l’achèvement du document, 10 arbitres externes ont revu le texte. Une copie de l’ébauche a également été fournie à Pfizer et à la FDA pour commentaires. Les commentaires de l’examen externe, qui sont restés anonymes, ont été fournis au groupe de rédaction, qui a apporté les révisions qu’il jugeait appropriées. Le document de consensus des experts a été approuvé par un vote du TPEC pour être présenté au conseil d’administration de l’ACC, qui a voté pour approuver sa publication dans le Journal of the American College of Cardiology. Le comité consultatif scientifique de l’AHA a également examiné et approuvé ce document pour sa publication dans Circulation.

II. Contexte

A. Physiologie de l’érection

L’érection du pénis est accomplie par l’engorgement des espaces caverneux dans les corps caverneux sous des pressions quasi-artérielles et implique une dilatation de l’afflux artériel, une relaxation du muscle lisse des corps caverneux et une constriction de l’écoulement veineux12. Le flux sanguin vers le pénis est fourni par les artères caverneuses et leurs branches, les artères hélicines, qui se déversent directement dans les espaces caverneux.12 L’érection est initiée par la dilatation des artères hélicines, ce qui entraîne une augmentation marquée du flux sanguin entrant et la transmission des pressions artérielles aux espaces caverneux. La relaxation des trabécules de muscles lisses entourant les espaces caverneux facilite l’accumulation de sang et l’engorgement. La restriction de la sortie veineuse est également essentielle au piégeage du sang dans les corps caverneux et est causée par la compression des veinules par les travées musculaires lisses en expansion contre l’épaisse tunique albuginée.12

B. Rôle de l’oxyde nitrique et du GMPc

La relaxation du muscle lisse artériel pénien, du muscle lisse corporéal, et donc l’érection, est sous le contrôle du système nerveux autonome.13 Le principal médiateur neural de la relaxation du muscle lisse pénien est l’oxyde nitrique (NO).1314 Le NO et ses dérivés ont fait l’objet d’une grande attention car ils expliquent également l’activité biologique du facteur de relaxation dérivé de l’endothélium et des vasodilatateurs nitrés organiques et inorganiques. Trois isoformes de la NO synthase (NOS) qui convertissent la l-arginine en NO ont été identifiées : neuronale (nNOS ; NOS de type I), inductible (iNOS ; NOS de type II) et endothéliale (eNOS ; NOS de type III). Les terminaux contenant la nNOS innervent densément les corps caverneux et leur approvisionnement artériel.1314 Le NO dérivé de l’endothélium tapissant les artères péniennes et les sinus caverneux participe également à la réponse érectile. Les actions dilatatrices artérielles du NO et son effet relaxant sur le muscle lisse des corps caverneux sont médiés par l’activation de la guanylate cyclase soluble et la production de GMPc, qui agit comme un second messager.1314 L’accumulation de GMPc entraîne une réduction du calcium intracellulaire et une relaxation du muscle lisse. La dégradation du GMPc en sa forme inactive, le GMP, est catalysée par des enzymes phosphodiestérases de nucléotides cycliques.1516 L’isoforme prédominante de cette enzyme dans les corps caverneux est la PDE5.1215 Les inhibiteurs de l’activité de cette enzyme empêchent la dégradation du GMPc, ce qui entraîne une amélioration de l’érection pénienne.

III. Sildénafil

A. Introduction et mécanisme d’action

Le sildénafil appartient à une classe de composés appelés inhibiteurs de la PDE. Les PDE comprennent une famille diverse d’enzymes qui hydrolysent les nucléotides cycliques (AMPc et GMPc) et jouent donc un rôle critique dans la modulation des voies de signalisation des seconds messagers.15

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la PDE5 spécifique du GMPc (Pfizer, données non publiées), l’isozyme prédominante qui métabolise le GMPc dans les corps caverneux du pénis. Le GMPc est le second messager du NO et un médiateur principal de la relaxation des muscles lisses et de la vasodilatation dans le pénis. En inhibant la dégradation hydrolytique du GMPc, le sildénafil prolonge l’action du GMPc. Il en résulte une augmentation de la relaxation des muscles lisses et donc une prolongation de l’érection. La production préalable de GMPc par le NO, libéré principalement par les nerfs caverneux non adrénergiques et non cholinergiques (nitroxidergiques) en réponse à la stimulation sexuelle, est nécessaire pour que le sildénafil soit efficace.1314

On trouve des niveaux relativement élevés de PDE5 dans les corps caverneux humains, dans les muscles lisses vasculaires, viscéraux et trachéaux et dans les plaquettes.15 Le sildénafil est un puissant inhibiteur de la PDE5, avec une sélectivité favorable (>1000 fois) pour la PDE5 humaine par rapport à la PDE2 humaine (isozyme présente principalement dans le cortex surrénal),15 à la PDE3 (présente principalement dans les muscles lisses, les plaquettes, et le tissu cardiaque)15 et la PDE4 (présente principalement dans le cerveau et les lymphocytes pulmonaires)15 et une sélectivité modérée (>80 fois) par rapport à la PDE1 (une isozyme hydrolysant le GMPc présente principalement dans le cerveau, les reins et les muscles lisses).15 Le sildénafil n’est que ≈10 fois plus puissant pour la PDE5 que pour la PDE6 (une enzyme présente dans les photorécepteurs de la rétine humaine) ; cette moindre sélectivité est présumée être à la base des anomalies liées à la vision des couleurs observées avec des doses ou des taux plasmatiques plus élevés de sildénafil (Pfizer, données non publiées). La sélectivité ≈4000 fois plus élevée pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car les inhibiteurs de la PDE3 (l’isozyme impliquée dans la régulation de la contractilité cardiaque), tels que la milrinone, la vesnarinone et l’énoximone, qui ont été utilisés chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sont généralement associés à une incidence accrue d’arythmies cardiaques et d’autres effets secondaires graves.17

B. Pharmacocinétique et métabolisme

Le sildénafil est rapidement absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité absolue de ≈40%. Les concentrations plasmatiques atteignent leur maximum dans les 30 à 120 minutes (médiane, 60 minutes) suivant l’administration orale à l’état de jeûne. Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes microsomales hépatiques du cytochrome P450 3A4 (voie majeure) et 2C9 (voie mineure), qui le convertissent en un métabolite N-desméthyl actif dont il a été démontré qu’il possède 50 % de la puissance du médicament mère pour inhiber la PDE5. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite sont ≈40% de celles observées pour le sildénafil, de sorte que le métabolite représente ≈20% des effets pharmacologiques du sildénafil. Le sildénafil et son métabolite actif sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques (≈96 %), et leur demi-vie terminale est de ≈4 heures chacun. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre du sildénafil est de 105 L, ce qui indique une distribution dans les tissus. Le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (≈80 % de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (≈13 % de la dose orale administrée). Moins de 0,001 % de la dose administrée apparaît dans le sperme ; cette dose est très peu susceptible d’avoir des effets chez les partenaires des patients prenant du sildénafil. Les concentrations plasmatiques de sildénafil sont augmentées chez les patients âgés de >65 ans (augmentation de 40%) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par exemple, cirrhose ; augmentation de 80%), une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min ; 100 % d’augmentation) et l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple, les antibiotiques macrolides comme l’érythromycine et la clarithromycine, la cimétidine et les agents antifongiques comme le kétoconazole et l’itraconazole).18 Les inhibiteurs de protéase tels que l’indinavir, le ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir n’ont pas été formellement étudiés mais, étant de puissants inhibiteurs 3A4, ils devraient avoir des effets similaires sur le métabolisme du sildénafil (Pfizer, données non publiées).

C. Pharmacodynamique

Les points finaux pharmacodynamiques qui ont été étudiés avec le sildénafil reflètent la distribution de la PDE5 dans différents tissus, c’est-à-dire les corps caverneux humains (tumescence pénienne), le muscle lisse vasculaire (vasodilatation) et les plaquettes (fonction antiplaquettaire).

1. Effets sur la tumescence pénienne

L’efficacité du sildénafil pour permettre aux patients présentant une dysfonction érectile due à un large éventail de causes, y compris vasculogènes (diabète), neuro-réflexogènes (lésion de la moelle épinière) et psychogènes (non organiques), d’obtenir et de maintenir une érection suffisante pour des rapports sexuels satisfaisants a été démontrée dans les 21 études multicentriques en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo (Pfizer, données non publiées).

2. effets cardiovasculaires

a. Effets sur la contractilité cardiaque

À la différence des inhibiteurs de la PDE3 spécifiques de l’AMPc (milrinone, vesnarinone et énoximone) qui augmentent la mortalité à long terme chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque1719, le sildénafil est hautement sélectif (>4000 fois) pour la PDE5 humaine par rapport à la PDE3 humaine et ne s’est pas avéré élever l’AMPc (Pfizer, données non publiées). On pense que les effets cardiotoxiques des inhibiteurs de la PDE3 sont liés à l’augmentation de l’AMPc intracellulaire dans le myocarde.151920 De plus, la PDE5 n’est pas présente dans les myocytes cardiaques, et il a été démontré que le sildénafil n’a aucun effet inotrope direct sur le muscle trabéculaire du chien (Pfizer, données non publiées). Cependant, le sildénafil n’a pas été étudié de manière approfondie chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

b. Effets sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque

Le sildénafil produit une réduction modeste transitoire des pressions artérielles systolique (8 à 10 mm Hg) et diastolique (5 à 6 mm Hg), avec des effets maximaux évidents 1 heure après la dose (coïncidant avec les concentrations plasmatiques maximales) et un retour aux valeurs de base 4 heures après la dose (Pfizer, données non publiées). Aucun effet significatif n’est observé sur la fréquence cardiaque. Les effets hypotenseurs du sildénafil ne sont ni dépendants de l’âge (réductions similaires de la pression artérielle chez les patients âgés de <65 ans par rapport à ceux âgés de >65 ans) ni liés à la dose (entre 25 et 100 mg) et donnent rarement lieu à des rapports d’effets orthostatiques. Des doses aussi élevées que 800 mg ont été bien tolérées chez certains volontaires sains.13

c. Effets sur l’hémodynamique centrale et la vascularisation périphérique

Chez des volontaires sains, aucune modification significative de l’index cardiaque n’a été mise en évidence jusqu’à 12 heures après la dose pour le sildénafil oral (100 à 200 mg) ou le sildénafil intraveineux (20 à 80 mg) (Pfizer, données non publiées). Des diminutions significatives de l’indice de résistance vasculaire systémique ont été rapportées à la fin de la perfusion intraveineuse de sildénafil (20 à 80 mg), lorsque les concentrations plasmatiques étaient les plus élevées (Pfizer, données non publiées). Le sildénafil a des effets à la fois artériodilatateurs et veinodilatateurs sur le système vasculaire périphérique (Pfizer, données non publiées). Chez 8 patients présentant un angor stable, le sildénafil intraveineux a réduit les pressions artérielles systémiques et pulmonaires et le débit cardiaque de 8 %, 25 % et 7 %, respectivement, ce qui est cohérent avec ses effets vasodilatateurs mixtes artériels (hypotension systémique et pulmonaire) et veineux (baisse du volume systémique secondaire à la diminution de la précharge)14.

En conclusion, conformément aux effets anticipés résultant d’une augmentation des niveaux de GMPc dans le muscle lisse vasculaire, le sildénafil possède des propriétés vasodilatatrices, qui entraînent des diminutions légères et généralement cliniquement non significatives de la pression artérielle lorsqu’il est pris seul.

d. Effets sur les plaquettes

Le sildénafil n’a pas d’effets directs sur la fonction plaquettaire mais potentialisera modestement l’effet inhibiteur du donneur de NO, le nitroprussiate de sodium, sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP ex vivo, ce qui est cohérent avec la nécessité d’une commande de NO pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques (Pfizer, données non publiées). Aucun effet sur les saignements ou le temps de prothrombine n’a été observé chez des sujets sains recevant du sildénafil seul ou en concomitance avec de l’aspirine ou de la warfarine. De plus, aucun épisode de saignement indésirable n’a été rapporté avec l’utilisation du sildénafil (Pfizer, données non publiées). Cependant, comme les effets du sildénafil n’ont pas été évalués chez les patients atteints de troubles de la coagulation ou chez les patients prenant des agents antiplaquettaires autres que l’aspirine (par exemple, la ticlopidine, le clopidogrel ou le dipyridamole), la prudence est de mise lorsque le médicament est administré dans ces contextes cliniques.

3. effets sur la fonction visuelle

Des anomalies visuelles transitoires (principalement une vision teintée de couleur, une perception accrue de la lumière et une vision floue) ont été rapportées chez des patients prenant du sildénafil, en particulier à des doses orales élevées (>100 mg) (Pfizer, données non publiées). Ces effets visuels semblent être liés à l’action inhibitrice plus faible du sildénafil sur la PDE6, qui régule les voies de transduction du signal dans les photorécepteurs rétiniens. Le sildénafil est 10 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE6 (Pfizer, données non publiées). Chez les patients présentant des troubles héréditaires de la PDE6 rétinienne, tels que la rétinite pigmentaire, le sildénafil doit être administré avec une extrême prudence (Pfizer, données non publiées).

4. Effets indésirables

Les effets indésirables du sildénafil reflètent son activité pharmacologique d’inhibition de la PDE5 dans divers tissus et peuvent être globalement classés en 4 effets indésirables majeurs :

1. Effets vasodilatateurs entraînant des céphalées (16%), des bouffées vasomotrices (10%) et une rhinite (4%) (cette dernière résultant vraisemblablement d’une hyperémie de la muqueuse nasale où la PDE5 est présente). Des vertiges (2 %), une hypotension (<2 %) et une hypotension posturale (<2 %) ont été rapportés rarement et se produisent à un taux similaire chez les patients traités par le sildénafil et le placebo (Pfizer, données non publiées).

2. Effets gastro-intestinaux se traduisant par une dyspepsie et une sensation de brûlure due au reflux en raison de la relaxation du sphincter oesophagien inférieur (7 %) (Pfizer, données non publiées).

3. Anomalies visuelles se traduisant par une vision teintée de couleur bleu-vert, une augmentation de la perception de la lumière et une vision floue (3%), en particulier à des doses plus élevées (Pfizer, données non publiées).

4. Effets musculo-squelettiques se traduisant par des myalgies, en particulier avec des doses quotidiennes multiples. Aucune modification liée au traitement de la créatine kinase sérique ou de l’électromyogramme n’a cependant été observée (Pfizer, données non publiées). Il n’y a pas d’explication pharmacologique évidente pour cet effet.

IV. Interactions médicament-médicament et états pathologiques concomitants

A. Interaction avec les dérivés nitrés

Les actions vasodilatatrices des dérivés nitrés sont profondément amplifiées par l’utilisation concomitante du sildénafil, entraînant un compromis hémodynamique majeur et des événements potentiellement mortels (Pfizer, données non publiées). Cette interaction s’applique probablement à tous les dérivés nitrés et aux donneurs de NO, quel que soit leur site d’action hémodynamique prédominant (voir l’annexe A pour une liste des dérivés nitrés couramment utilisés). Le sildénafil peut également potentialiser les effets hypotenseurs d’une forme inhalée de nitrate, comme le nitrate d’amyle ou le nitrite, également connus sous le nom de « poppers », et est donc contre-indiqué. Les poppers agissent en dilatant les vaisseaux sanguins, et l’utilisation récréative simultanée de poppers et de sildénafil pourrait entraîner une baisse soudaine et marquée de la pression artérielle, ce qui peut être potentiellement grave, voire mortel. Cette interaction peut être encore plus prononcée chez les patients prenant simultanément des inhibiteurs de protéase (par exemple, indinavir , ritonavir , nelfinavir ou saquinavir ).

Les sources alimentaires de nitrites, de nitrates et de l-arginine (le substrat à partir duquel le NO est synthétisé) ne contribuent pas aux niveaux circulants de NO chez l’homme et sont donc peu susceptibles d’interagir avec le sildénafil. Le protoxyde d’azote, agent anesthésique, ne subit aucune biotransformation détectable et est éliminé inchangé de l’organisme, principalement par les poumons, généralement dans les minutes qui suivent son administration. Comme il ne forme pas de NO dans le corps humain et qu’il n’active pas lui-même la guanylate cyclase, il n’y a pas de contre-indication à son utilisation après l’administration de sildénafil.

On ne sait pas combien de temps doit s’écouler à partir du moment où un patient prend du sildénafil avant qu’un médicament contenant des nitrates puisse être administré sans que l’effet hypotenseur marqué ne soit produit. Sur la base du profil pharmacocinétique du sildénafil, on peut supposer que l’administration concomitante d’un nitrate dans les 24 premières heures est susceptible de produire une réponse hypotensive exagérée et est donc contre-indiquée, à moins que les bénéfices ne soient jugés largement supérieurs aux risques. Après 24 heures, l’administration d’un nitrate peut être envisagée, mais là encore, la réponse aux doses initiales doit être surveillée attentivement. Chez les patients chez qui la demi-vie du sildénafil peut être prolongée (voir ci-dessous), une période plus longue entre l’administration du sildénafil et l’administration du nitrate peut être nécessaire. La forme préférée de traitement par nitrate dans ce contexte serait la perfusion intraveineuse de nitroglycérine à courte durée d’action sous surveillance hémodynamique étroite.

De même, tous les patients prenant soit du sildénafil, soit des nitrates doivent être avertis des contre-indications et des conséquences potentielles de la prise de sildénafil dans l’intervalle de 24 heures après la prise d’une préparation à base de nitrate, y compris la nitroglycérine sublinguale. Bien que la nitroglycérine sublinguale ait une durée d’action très courte, le fait qu’elle ait été nécessaire au cours des 24 heures précédentes suggère qu’elle pourrait être à nouveau nécessaire après des relations sexuelles stimulées par le sildénafil. En outre, la présence de nitrates, même à l’état de traces, peut avoir des effets inconnus en association avec le sildénafil. L’administration de sildénafil à un patient qui a pris un nitrate dans les 24 heures précédentes est contre-indiquée.

L’annexe A est une liste des préparations de nitrates disponibles aux États-Unis. D’autres préparations peuvent être disponibles dans d’autres pays. Un historique minutieux des médicaments pris par un patient ayant pris du sildénafil est essentiel avant d’initier le traitement du patient pour une ischémie myocardique ou un infarctus présumé.

B. Interaction avec les agents antiplaquettaires

Un essai clinique associant le sildénafil à l’aspirine n’a montré aucune interaction pharmacocinétique entre les 2 médicaments et aucun effet supplémentaire du sildénafil sur le temps de saignement. On pense que le dipyridamole exerce des effets antiplaquettaires par au moins 2 mécanismes. Son action PDE non spécifique augmente l’AMPc plaquettaire, et il augmente l’adénosine plasmatique en bloquant sa recapture par les érythrocytes.21 La ticlopidine et le clopidogrel produisent une activité antiagrégante plaquettaire en inhibant l’activation plaquettaire médiée par l’ADP.22 Aucune étude d’interaction spécifique n’a été menée entre le sildénafil et le dipyridamole, la ticlopidine ou le clopidogrel.

C. Interaction avec d’autres inhibiteurs de PDE

Les PDE sont considérées comme des médiateurs majeurs de la communication croisée entre les différentes voies de signalisation des seconds messagers,15 par exemple, le GMPc est connu pour inhiber la PDE3, qui hydrolyse l’AMPc, ce qui entraîne une augmentation des niveaux d’AMPc1520. Cette augmentation des niveaux d’AMPc peut potentiellement augmenter les effets médiés par l’AMPc dans divers tissus où la PDE3 est localisée, c’est-à-dire le courant Ca2+ (ICa) et l’inotropie dans les myocytes cardiaques23, la relaxation des muscles lisses vasculaires24 et l’inhibition des plaquettes25. Le risque de précipiter un événement cardiotoxique, hypotensif ou hémorragique secondaire à l’association du sildénafil avec des inhibiteurs spécifiques de la PDE3 (tels que la milrinone, la vesnarinone ou l’énoximone) ou avec des inhibiteurs non spécifiques de la PDE (tels que la théophylline, le dipyridamole, la papavérine et la pentoxifylline) est actuellement inconnu, mais de tels effets sont peu probables.17

D. Interactions médicamenteuses affectant la clairance métabolique du sildénafil

Le sildénafil est un inhibiteur de la voie métabolique du cytochrome P450 2C9. Il est possible que l’administration de sildénafil entraîne une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par cette voie. Bien que le tolbutamide et la warfarine soient métabolisés par la voie du P450 2C9, il n’existe à ce jour aucune preuve que l’administration concomitante de sildénafil affecte la clairance métabolique de ces 2 médicaments.

Le sildénafil est principalement métabolisé à la fois par la voie du P450 2C9 et par la voie du P450 3A4 (un système à faible affinité mais à haute capacité). Ainsi, les inhibiteurs puissants de la voie P450 3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil et donc son effet pharmacologique. La cimétidine et l’érythromycine sont des médicaments couramment prescrits qui inhibent la voie P450 3A4. Comme indiqué dans la notice approuvée du produit, l’administration simultanée de l’un ou l’autre de ces agents augmente significativement les concentrations plasmatiques du sildénafil ; une dose initiale plus faible (25 mg) doit être envisagée lors de la coadministration du sildénafil aux patients recevant l’un ou l’autre de ces agents.

De nombreux médicaments sont métabolisés par la voie P450 3A4 mais ne sont pas des inhibiteurs de cette voie. L’administration simultanée de l’un de ces médicaments peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme du sildénafil, bien que le système 3A4 soit un système enzymatique de grande capacité. Les effets de ces agents sur la demi-vie, les effets physiologiques et les effets secondaires du sildénafil sont inconnus ; les médecins doivent être conscients de l’interaction potentielle de ces agents. L’annexe B comprend une liste partielle des médicaments couramment prescrits métabolisés par la voie du P450 3A4.

E. Administration concomitante de médicaments antihypertenseurs

L’administration de sildénafil a été associée à des réductions de la pression artérielle (par rapport au placebo) pouvant atteindre 8/5 mm Hg (valeurs systolique/diastolique). Dans une étude d’interaction médicamenteuse entre le sildénafil et l’amlodipine, la réduction supplémentaire de la pression artérielle dans la population de patients recevant à la fois le sildénafil et l’amlodipine n’était pas significativement différente de celle de la population recevant le sildénafil et un placebo (Pfizer, données non publiées). Bien que des études formelles sur les interactions médicamenteuses n’aient pas été menées avec les médicaments suivants, aucune augmentation des effets indésirables liés à la pression artérielle ou une augmentation systématique des effets hypotenseurs des diurétiques thiazidiques, de l’anse et d’épargne potassique, des IEC, des inhibiteurs calciques ou des antagonistes des récepteurs α- ou β-adrénergiques n’a été observée lors des essais cliniques. Cependant, le risque d’une réaction hypotensive chez les patients prenant des médicaments antihypertenseurs ainsi que du sildénafil doit être pris en compte et le patient doit être alerté de cette possibilité. Bien que cela ne soit pas étayé par les données des essais cliniques, il peut y avoir une préoccupation théorique chez un patient recevant plusieurs médicaments qui incluent un traitement antihypertenseur et un inhibiteur de la voie métabolique (cytochrome P450 3A4) du sildénafil.

F. Etats pathologiques concomitants

1. Dysfonctionnement rénal

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ont une clairance réduite du sildénafil. Les taux plasmatiques de la molécule mère et de ses métabolites chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont environ deux fois supérieurs à ceux observés chez les sujets sains. Par conséquent, la durée de l’effet du sildénafil chez ces patients sera prolongée et peut également être augmentée pour toute dose donnée du médicament. Une attention particulière doit être portée à l’administration de médicaments concomitants susceptibles d’abaisser la pression artérielle chez les patients recevant du sildénafil et dont la fonction rénale est gravement altérée. Les effets de degrés moins sévères de dysfonctionnement rénal sur le métabolisme du sildénafil ont été évalués. Aucun effet significatif sur le métabolisme du sildénafil n’a été observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min).24 A noter que la concentration plasmatique de créatinine du patient âgé ayant une masse corporelle plus faible peut ne pas refléter précisément la clairance de la créatinine du patient, et donc l’initiation du traitement à 25 mg plutôt qu’à 50 mg peut être appropriée chez les personnes âgées.

2. Dysfonctionnement hépatique

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique ont une clairance du sildénafil diminuée par rapport aux sujets normaux. Les concentrations plasmatiques de sildénafil et de ses métabolites peuvent être significativement augmentées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique. Dans ces conditions, la durée d’activité du sildénafil peut être prolongée et l’étendue de ses effets renforcée. Comme chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, l’initiation du traitement à 25 mg plutôt qu’à 50 mg peut être appropriée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique.

V. Effets cardiovasculaires des rapports sexuels chez les patients atteints de maladie coronarienne

Il existe un potentiel pour une incidence élevée de maladie coronarienne manifeste et cachée chez les patients atteints de dysfonctionnement érectile sur la base des profils épidémiologiques des deux groupes de patients. Par conséquent, lorsqu’ils prescrivent du sildénafil, les médecins doivent tenir compte des implications potentielles de la maladie coronarienne chez les patients sédentaires qui prévoient de reprendre une activité sexuelle. Les dérivés nitrés étant contre-indiqués pour la prise en charge des syndromes ischémiques coronariens chez les patients prenant du sildénafil, l’examen de la capacité du patient à tolérer les stress cardiovasculaires liés aux rapports sexuels, en particulier les patients atteints de coronaropathie ou présentant un risque accru de coronaropathie, peut aider le médecin traitant dans la prise en charge du patient.

Les dépenses cardiaques et métaboliques pendant les rapports sexuels varient en fonction du type d’activité sexuelle. Dans un laboratoire, des hommes en bonne santé avec leurs partenaires féminines habituelles ont atteint une fréquence cardiaque maximale moyenne de 110 bpm lors d’un coït femme-sur-top et une fréquence cardiaque maximale moyenne de 127 bpm lors d’un coït homme-sur-top.26 Lorsque l’absorption d’oxygène a été mesurée chez ces hommes, une dépense métabolique moyenne pendant la stimulation et l’orgasme de 2,5 équivalents métaboliques (METS) pour un coït femme-sur-top et de 3,3 METS pour un coït homme-sur-top a été atteinte. Les réponses cardiovasculaires des patients variaient considérablement d’un individu à l’autre, allant de 2,0 à 5,4 METS pour le coït homme-sur-top. Ainsi, le fait de simplement assimiler un niveau de dépense cardiaque ou métabolique pendant les rapports sexuels à une activité telle que « monter un ou deux étages » peut sous-estimer le niveau de réponse cardiovasculaire chez les patients individuels.

Chez des patients souffrant d’une maladie coronarienne connue et dont les médicaments antiangineux ont été arrêtés pour les besoins de l’étude,27 Drory et al ont comparé les résultats du suivi électrocardiographique pendant l’activité sexuelle avec un test sur tapis roulant d’exercice quasi-maximal (ETT). La plupart des patients avaient déjà subi un infarctus du myocarde et appartenaient à la classe fonctionnelle I ou II de la New York Heart Association. Les critères ECG d’ischémie pendant les rapports sexuels ont été trouvés chez un tiers des patients ; dans deux tiers des cas, il s’agissait d’une ischémie silencieuse plutôt que symptomatique. Tous les patients présentant une ischémie pendant le coït ont également démontré une ischémie à l’ETT. Drory et al ont également noté une variation significative de la réponse de la fréquence cardiaque au coït, avec une fréquence cardiaque moyenne de 118 bpm mais avec certains patients atteignant une fréquence cardiaque de 185 bpm à l’orgasme. D’autres études de faible envergure, avec surveillance ECG pendant le coït chez des patients atteints de coronaropathie, ont conclu que l’activité sexuelle peut provoquer une augmentation de l’activité ventriculaire ectopique qui n’est pas nécessairement provoquée par d’autres stimuli.28 Jackson29 a constaté que chez 19 patients atteints de cardiopathie ischémique qui ont développé une angine pendant le coït, ces symptômes ont été abolis par un β-blocage. La fréquence cardiaque maximale moyenne pendant les rapports sexuels avec et sans utilisation de β-bloquants était de 82 et 122 bpm, respectivement. Cela suggère que ces patients peuvent avoir une hémodynamique différente lorsqu’ils prennent des médicaments antiangineux, ce qui pourrait leur offrir une certaine protection ou réduire leur risque d’ischémie. Il convient de souligner que la mort coïtale est rare, puisqu’elle ne représente que 0,6 % des cas de mort subite.30 Muller et al31 ont constaté, par une méthodologie rétrospective de croisement de cas, que bien que l’activité sexuelle puisse déclencher le début d’un infarctus du myocarde, le risque relatif dans les deux heures suivant l’activité sexuelle est très faible (2,5 ; IC à 95 %, 1,7 à 3,7). En outre, l’activité sexuelle n’a probablement contribué à la survenue de l’infarctus du myocarde que dans 0,9 % des cas. En outre, ils ont constaté que le risque relatif d’infarctus du myocarde n’est pas augmenté chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque et que l’exercice régulier semble prévenir le déclenchement. Il convient d’avertir que ces données rassurantes ne doivent pas être extrapolées aux patients prenant du sildénafil si leurs dépenses cardiaques et métaboliques sont plus élevées pendant le coït. Les modifications hémodynamiques associées à l’activité sexuelle peuvent être beaucoup plus importantes avec un partenaire inconnu qu’avec un partenaire familier, dans un environnement inconnu, et après une alimentation et une consommation d’alcool excessives. La personne la plus à risque est généralement d’âge moyen et a des relations extraconjugales.

L’ETT peut jauger le stress cardiaque potentiel de l’activité sexuelle. Si un patient peut atteindre 5 ou 6 METS sur l’ETT sans démontrer d’arythmies ou d’ischémie électrocardiographique, il est fort probable qu’il ne présente pas un risque élevé de développer une ischémie myocardique suite à ses activités sexuelles normales.

VI. Recommandations concernant le sildénafil et le patient cardiaque

A. Prescription du sildénafil aux patients à risque clinique

1. Le sildénafil est absolument contre-indiqué chez les patients sous tout traitement médicamenteux à base de nitrates à longue durée d’action ou utilisant des nitrates à courte durée d’action en raison du risque de développer une hypotension potentiellement mortelle.

2. Si un patient présente une maladie coronarienne stable, ne prend pas de nitrate à action prolongée, a pour seule contre-indication au sildénafil l’utilisation de nitrate à action courte et ne semble pas avoir besoin de nitrate de façon constante, le médecin et le patient doivent soigneusement peser les risques et les bénéfices du traitement par sildénafil. Si le patient a besoin de nitrates pour une limitation légère ou modérée de l’exercice, le sildénafil ne devrait probablement pas être utilisé.

3. Tous les patients prenant des nitrates organiques, même s’ils n’ont pas demandé de Viagra, doivent être informés de l’interaction hypotensive nitrate-sildénafil. Il existe un potentiel important pour les patients d’obtenir du Viagra auprès d’un autre médecin, d’un ami ou par le biais du « marché noir », contournant ainsi les prestataires de soins de santé qui pourraient offrir une prudence appropriée. Comme le sildénafil potentialise également l’effet hypotensif d’une forme inhalée de nitrate, comme le nitrate d’amyle ou le poppers, l’utilisation récréative simultanée de poppers et de sildénafil pourrait entraîner une réponse hypotensive soudaine et marquée qui pourrait être grave ou fatale. Cette interaction peut être plus prononcée chez les patients prenant simultanément des inhibiteurs de protéase (par exemple, indinavir, ritonavir, nelfinavir et saquinavir).

4. De même, les patients doivent être avertis de la contre-indication de la prise de sildénafil dans l’intervalle de 24 heures après la prise d’une préparation à base de nitrate, y compris la nitroglycérine sublinguale. L’administration de sildénafil à un patient qui a pris un nitrate sous quelque forme que ce soit dans les 24 heures précédentes est contre-indiquée.

5. Bien que des données fermes fassent défaut, les tests sur tapis roulant pré-Viagra visant à évaluer la présence d’une ischémie induite par le stress chez les patients présentant une maladie coronarienne manifeste et cachée peuvent guider le patient et le médecin par rapport au risque d’ischémie cardiaque pendant les rapports sexuels. Si le patient peut atteindre ≥5 à 6 METS sur un ETT sans démontrer d’ischémie, le risque d’ischémie pendant le coït avec un partenaire familier, dans un cadre familier, sans le stress supplémentaire d’un repas lourd ou de l’ingestion d’alcool, est probablement faible. Nous souhaitons souligner que le stress physique et émotionnel des rapports sexuels peut être excessif chez certaines personnes, en particulier celles qui n’ont pas pratiqué cette activité depuis un certain temps et qui ne sont pas en bonne condition. Ces stress peuvent eux-mêmes produire une ischémie aiguë ou précipiter un infarctus du myocarde. Il faut conseiller à ces patients de faire preuve de bon sens et de modérer leurs efforts physiques et leurs attentes émotionnelles lorsqu’ils commencent leur expérience de la prise de Viagra.

6. Si les patients prennent une association de médicaments antihypertenseurs, ils doivent être avertis de la possibilité d’une hypotension induite par le sildénafil. Étant donné que la vasodilatation veineuse et artérielle se produit avec le sildénafil, la surveillance initiale de la pression artérielle lors de l’institution de l’utilisation du Viagra permettrait d’identifier les patients présentant une réponse hypotensive indésirable de la pression artérielle. Il s’agit d’un domaine particulièrement préoccupant pour le patient souffrant d’insuffisance cardiaque congestive qui présente un volume sanguin limite faible et un statut de pression artérielle faible, ainsi que pour le patient qui suit un régime thérapeutique antihypertenseur compliqué et multi-médicamenteux.

B. Gestion des syndromes ischémiques aigus chez les patients prenant du sildénafil

1. Le médecin doit essayer d’établir l’heure de la dernière dose de sildénafil. Des preuves définitives font actuellement défaut, mais il est possible qu’une réduction précipitée de la pression artérielle se produise au cours des 24 premières heures après une dose de sildénafil. L’administration de dérivés nitrés dans cet intervalle de temps doit être évitée. Dans le cas où des nitrates sont administrés après l’administration de sildénafil, il est essentiel d’avoir la capacité de soutenir le patient avec une réanimation liquidienne et des agonistes α-adrénergiques si nécessaire. Après 24 heures, l’administration d’un nitrate peut être envisagée, mais là encore, une prudence appropriée avec une surveillance attentive des doses initiales doit être utilisée. Chez les patients chez qui la demi-vie du sildénafil peut être prolongée, par exemple en cas de dysfonctionnement rénal et hépatique ou chez les patients prenant simultanément un inhibiteur puissant du CYP 3A4, un délai plus long entre l’administration du sildénafil et l’administration du nitrate peut être nécessaire. Chez les patients présentant une angine légère récurrente après l’utilisation du sildénafil, d’autres agents antiangineux non nitrés, tels que les β-bloquants, doivent être envisagés.

2. Les patients prenant du sildénafil et présentant un infarctus du myocarde aigu doivent être traités de la manière habituelle décrite dans les directives de pratique clinique de l’ACC/AHA32, y compris, le cas échéant, une angioplastie primaire ou des thrombolytiques. La seule différence est que les dérivés nitrés sont contre-indiqués chez ces patients. Si le patient avait déjà utilisé conjointement des nitrates et du sildénafil, l’infarctus aigu du myocarde peut avoir été causé par la faible pression de perfusion diastolique de la circulation coronaire. Le soutien de la pression artérielle peut être suffisant pour prévenir d’autres dommages myocardiques si aucune rupture aiguë de la plaque n’est présente.

3. Chez les patients souffrant d’angine instable, le traitement ne devrait inclure que des médicaments antiangineux non nitrés, mais devrait autrement respecter les principes établis dans le guide de pratique clinique disponible auprès de l’Agency for Health Care Policy and Research33. À ce jour, il n’existe aucune preuve d’interaction significative entre le sildénafil et l’héparine, les β-bloquants adrénergiques, les inhibiteurs calciques, les narcotiques ou l’aspirine. Ces agents peuvent être utilisés de manière appropriée. Après 24 heures, les nitrates peuvent être administrés si une surveillance étroite est assurée et si des installations appropriées sont disponibles pour un soutien liquidien et vasopresseur.

C. Traitement du patient hypotendu avec effet combiné Sildénafil-Nitrate par inadvertance

Chez les patients qui ont reçu par inadvertance des nitrates lors de la prise de sildénafil et qui manifestent une réponse hypotensive sévère, le traitement par nitrate et nitroprussiate (ie, donneur de NO) doit être immédiatement arrêté. En fonction des circonstances cliniques, l’un des traitements suivants doit être envisagé seul ou en association :

1. Placer le patient en position de Trendelenburg.

2. Prévoir une réanimation liquidienne agressive.

3. Prévoir une utilisation judicieuse d’un agoniste α-adrénergique intraveineux tel que la phényléphrine (Neo-Synéphrine).

4. Proviser un agoniste α- et β-adrénergique (norépinéphrine) pour le soutien de la pression artérielle, en sachant que cela pourrait exacerber ou conduire à un syndrome ischémique aigu.

5. Proviser une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique.

D. Limites et questions non résolues

Les documents de consensus d’experts, comme indiqué dans le préambule, sont souvent rédigés dans des circonstances où la base de preuves et l’expérience de la technologie ou de la pratique sont limitées. C’est clairement le cas avec le Viagra. Les données probantes étaient très limitées et de nombreuses questions importantes n’ont pas été résolues. Le fait que les essais cliniques préalables à l’approbation de Viagra excluaient certains groupes de patients à haut risque souffrant d’une maladie cardiaque importante (c’est-à-dire les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, les patients ayant subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les six mois, ou les patients souffrant d’hypertension non contrôlée) ou les patients ayant une pression artérielle de <90/50 ou >170/100 mm Hg revêt une importance particulière pour le présent rapport. Des recherches supplémentaires doivent être menées pour évaluer les risques spécifiques de l’utilisation de Viagra chez ces patients cardiovasculaires.

Les auteurs de ce document de consensus d’experts ont identifié un certain nombre d’autres questions non résolues qui pourraient affecter la gestion clinique des conséquences cardiovasculaires de l’utilisation du sildénafil, notamment :

1. Interaction avec les agents antiplaquettaires autres que l’aspirine (par exemple, la ticlopidine, le clopidogrel et le dipyridamole).

2. Interaction avec d’autres inhibiteurs de la PDE, y compris les inhibiteurs spécifiques de la PDE (par exemple, milrinone, vesnarinone et énoximone) et les inhibiteurs non spécifiques de la PDE (par exemple, théophylline, dipyridamole, papavérine et pentoxifylline).

3. Effets du sildénafil sur le système nerveux central (la PDE5 est présente dans le cerveau).

4. Effets hypotenseurs avec le sildénafil seul chez les patients cardiaques à haut risque (insuffisance cardiaque sévère).

5. Effets musculo-squelettiques (myalgies avec douleurs thoraciques pouvant être confondues avec une angine de poitrine).

A mesure que de nouvelles preuves seront accumulées, l’ACC envisagera une mise à jour de ce document de consensus d’experts.

Annexe AA

Liste des nitrates organiques représentatifs

Nitroglycérine

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglycérine Nitroglycérine T/R Nitroglyn Nitrol pommade Nitrolingual spray Nitrong Nitro-.Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans système Nitro transdermique Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbide Mononitrate

Imdur ISMO Isosorbide mononitrate Monoket

Isosorbide Nitrate

Dilatrate-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Dinitrate d’isosorbide Dinitrate d’isosorbide LA Sorbitrate Sorbitrate SA

Tétranitrate de pentaérythritol

Péritrate Peritrate SA

Tétranitrate d’érythrityle

Cardilate

.

Dinitrate d’isosorbide/Phénobarbital

Isordil w/PB

Substances illicites contenant des nitrates organiques

Nitrate ou nitrite d’amyle (On sait que le nitrate ou le nitrite d’amyle fait parfois l’objet d’abus. Dans les situations d’abus, le nitrate ou le nitrite d’amyle peut être connu sous divers noms, notamment celui de  » poppers « . »)

Annexe AB

Médicaments qui sont métabolisés par ou qui inhibent le cytochrome P450 3A4

Antibiotique/Antifongique

Biaxin (clarithromycine) Clotrimazole Erythromycine Diflucan Sporanox Kétoconazole Miconazole Noroxin Troleandomycine

.

Cardiovasculaire

Amiodarone Norvast Digitoxine Diltiazem Disopyramide Plendil (felodipine) DynaCirc (isradipine) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipine Quinidine Verapamil

HMG

Lipitor (atorvastatine) Baycol (cerivastatine). Mevacor (lovastatine) Zocor (simvastatine)

Système nerveux central

Alprazolam Carbamazépine Prozac (fluoxétine) Luvox (fluvoxamine) Imipramine Serzone (néfazodone) Phénobarbital Phénytoïne Zoloft Triazolam

Autres

Acétaminophène Hismanal. (astémizole) Tagamet (cimétidine) Propulsid (cisapride) Cyclosporine Dexaméthasone Ethinylestradiol Naringénine (jus de pamplemousse) Prilosec (oméprazole) Rifampine Tacrolimus Seldane (terfénadine) Théophylline Rezulin (troglitazone) Viagra (sildénafil) Inhibiteurs de protéase : Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

Biaxin est une marque déposée des Laboratoires Abbott. Diflucan, Norvast, et Zoloft sont des marques déposées de Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal et Propulsid sont des marques déposées de Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor et Zocor sont des marques déposées de Merck & Co, Inc. Plendil et Prilosec sont des marques déposées d’Astra Merck Inc. DynaCirc est une marque déposée de Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor est une marque déposée de Roche Pharmaceuticals. Lipitor et Rezulin sont des marques déposées de Parke-Davis. Baycol est une marque de commerce de Bayer Corporation. Prozac est une marque déposée d’Eli Lilly and Company. Luvox est une marque déposée de Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone est une marque déposée de Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet est une marque déposée de SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane est une marque déposée de Hoechst Marion Roussel. Viagra est une marque déposée de Pfizer Inc.

Personnel, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, vice-présidente exécutive David P. Bodycombe, ScD, chercheur principal, services scientifiques et de recherche Kristi R. Mitchell, MPH, chercheur, services scientifiques et de recherche Reneé L. Hemsley, développement de documents et directives de pratique Gwen C. Pigman, MLS, directeur adjoint, Services en ligne et de bibliothèque

Le document de consensus d’experts ACC/AHA intitulé « Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease » a été approuvé par le conseil d’administration de l’American College of Cardiology en septembre 1998 et par le comité consultatif et de coordination scientifique de l’American Heart Association en septembre 1998. Une seule réimpression est disponible en appelant le 800-242-8721 (États-Unis seulement) ou en écrivant à l’American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Demandez le numéro de réimpression 71-0156. Pour acheter des réimpressions supplémentaires : jusqu’à 999 exemplaires, appelez le 800-611-6083 (États-Unis seulement) ou télécopiez le 413-665-2671 ; 1000 exemplaires ou plus, appelez le 214-706-1466, télécopiez le 214-691-6342, ou

1Les auteurs désignés par un astérisque ont signalé un conflit d’intérêts potentiel concernant le sujet du présent document. Ils se sont excusés des discussions ou de la préparation du texte auquel ce conflit potentiel s’appliquerait.