Hepatitis B in pregnancy: a concise review of neonatal vertical transmission and antiviral prophylaxis | Annals of Hepatology

Wprowadzenie

Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) szacuje się na 350-360 milionów osób na całym świecie, a jedna trzecia światowej populacji ma serologiczne dowody zakażenia, w przeszłości lub obecnie.1 Sposoby przenoszenia zakażenia obejmują przenoszenie poziome, poprzez skażone produkty krwiopochodne, używanie narkotyków w iniekcjach i kontakty seksualne, jak również przenoszenie pionowe z matki na dziecko. Transmisja wertykalna pozostaje głównym źródłem utrzymywania się HBV, szczególnie w krajach endemicznych, takich jak Chiny, Azja Południowo-Wschodnia i Afryka Subsaharyjska.2 Szacuje się, że transmisja okołoporodowa stanowi 35-50% nosicieli przewlekłego HBV w Chinach.3 W Kanadzie szacuje się, że od 0,7 do 0,9% populacji jest przewlekle zakażonych, a 5% było zakażonych w ciągu swojego życia.4

Przewlekłe zakażenie może prowadzić do marskości wątroby i związanych z nią powikłań zdekompensowanej choroby wątroby. Nosiciele HBV są 100-krotnie bardziej narażeni na rozwój raka wątrobowokomórkowego.5 Ryzyko rozwoju przewlekłego zakażenia jest związane z wiekiem, w którym doszło do zakażenia. Po urodzeniu 80-90% dzieci urodzonych przez matki HBeAg dodatnie ulega przewlekłemu zakażeniu. W okresie okołoporodowym do 6 roku życia ryzyko to zmniejsza się do 30%, a w wieku młodzieńczym wynosi od 1 do 12%.6

Szczepienia przeciwko HBV są dostępne od lat 80-tych XX wieku i wykazano, że są zarówno skuteczne, jak i dobrze tolerowane.7,8 Pomimo skutecznej profilaktyki pierwotnej, HBV pozostaje istotnym problemem zdrowotnym zarówno w skali międzynarodowej, jak i w samej Kanadzie, zwłaszcza w rejonach, w których żyją duże społeczności wywodzące się z krajów endemicznych. Transmisja noworodkowa, niestety, nadal występuje w Kanadzie pomimo profilaktyki poekspozycyjnej i to właśnie z myślą o niej dokonujemy przeglądu tego tematu.

Celem tego artykułu jest przedstawienie przeglądu mechanizmów i czynników ryzyka związanych z transmisją wertykalną, a także strategii profilaktycznych z zastosowaniem immunoprofilaktyki i leków przeciwwirusowych.

Drogi transmisji wertykalnej

Chociaż powszechnie uważa się, że transmisja wertykalna występuje tylko w okresie okołoporodowym, w rzeczywistości istnieje kilka proponowanych mechanizmów transmisji wertykalnej, z badaniami charakteryzującymi każdy etap od in utero do karmienia piersią.

Przenoszenie wewnątrzmaciczne

Badania patologii wczesnego łożyska sugerują, że zakażona tkanka wewnątrzmaciczna i ekspozycja na krew matki są głównymi czynnikami w przenoszeniu przezłożyskowym. Kiedy przebadano 32 matki HBeAg dodatnie, pięć z nich miało objawy zagrażającej aborcji, trzy z nich urodziły 6 tygodni później, a wszystkie urodzone dzieci miały wykrywalne HBV. W przypadku dwóch pozostałych matek poród nastąpił w ciągu tygodnia, a HBIG skutecznie zapobiegał przeniesieniu wirusa.9 Gdy badano łożysko w różnych okresach ciąży, zaobserwowano zwiększającą się częstość zakażeń HBV wraz z postępem ciąży, z HBV DNA wykrywalnym już w 19 tygodniu.10 Proponowanym mechanizmem jest transfer komórka-komórka, z dużą częstością zakażeń komórek śródbłonka naczyń włosowatych (OR 18,46, 95% CI = 2,83-152,78). W większym badaniu kontrolnym potwierdzono również, że zagrażający poród przedwczesny, dodatni wynik oznaczenia HBeAg i zakażone komórki śródbłonka naczyń włosowatych przyczyniły się do zakażenia wewnątrzmacicznego.11

Podstawowym problemem związanym z mechanizmem rozprzestrzeniania się wirusa przez łożysko jest nieskuteczność immunoprofilaktyki. W niedawnym chińskim badaniu dotyczącym immunoprofilaktyki poekspozycyjnej HBV u noworodków stwierdzono, że transmisja wewnątrzmaciczna wystąpiła u 0,9% niemowląt urodzonych przez matki, które były przewlekłymi nosicielkami HBV, w porównaniu z 3,7% niemowląt, u których transmisja nastąpiła okołoporodowo.1 Przy zastosowaniu odpowiedniej profilaktyki poekspozycyjnej żadna transmisja okołoporodowa nie spowodowała trwałego zakażenia HBV 36 miesięcy po porodzie w porównaniu ze 100% transmisji wewnątrzmacicznych. Status HBeAg, wysoka wiremia u matki i zakażenie wewnątrzmaciczne są związane z niepowodzeniem profilaktyki immunologicznej.1,12

Metoda porodu/ transmisja okołoporodowa

Jako że zakażenie okołoporodowe jest dobrze rozpoznane, wydaje się prawdopodobne, że metoda porodu może wpływać na prawdopodobieństwo zakażenia noworodka. Badania dotyczące wpływu porodu pochwowego i cięcia cesarskiego nie wykazały jednak konsekwentnie, aby jedna z metod wiązała się z mniejszym ryzykiem niż druga. W badaniu Lee i wsp. wykazano, że poród przez pochwę wiązał się z wyższym odsetkiem zakażeń (19,9 vs. 13). Skuteczność szczepionki wymaga co najmniej rocznej obserwacji, a to badanie było ograniczone, ponieważ zakończyło się po 6 miesiącach od porodu. W przypadku przedłużenia obserwacji do roku po porodzie wskaźniki przewlekłego zakażenia nie różnią się istotnie między porodem przez pochwę, kleszcze i cięcie cesarskie (7,3%, 7,7%, 6,8%, p = 0,89).14

Inne czynniki, takie jak przedwczesne pęknięcie błon płodowych, przedwczesny poród, niska masa urodzeniowa, zabarwienie smółki i słaba punktacja w skali Apgar (15

Ryzyko przeniesienia HBV i karmienie piersią

Wiadomo, że mleko matki jest nosicielem HBV, co można wykryć poprzez obecność HBsAg16 lub HBV PCR17 i od dawna spekuluje się, że jest to potencjalne źródło przeniesienia wirusa na niemowlęta. Jednak ryzyko związane z karmieniem piersią od dawna jest kwestionowane. W erze przed immunoprofilaktyką nie zaobserwowano istotnie zwiększonego ryzyka związanego z karmieniem piersią jako metodą transmisji w porównaniu z niemowlętami niekarmionymi piersią.18

Kontakt z uszkodzoną skórą na owrzodzeniach piersi może być czynnikiem ryzyka transmisji19 , jednak w erze immunoprofilaktyki po urodzeniu wszystkie ostatnie badania, w tym metaanaliza, nie wykazały żadnego ryzyka związanego z karmieniem piersią.20,21

Faktory ryzyka transmisji wertykalnej

Zidentyfikowano różne czynniki ryzyka, które zwiększają ryzyko transmisji HBV z matki na dziecko.

HBeAg

HBeAg jest białkiem wirusowym HBV i jego obecność w surowicy oznacza zwiększoną zakaźność gospodarza i koreluje z wyższą wiremią. Badania dotyczące związku HBeAg z transmisją wertykalną wykazały, że obecność HBeAg koreluje ze zwiększonym odsetkiem transmisji wertykalnej wśród matek będących nosicielkami HBV.

Badania kliniczno-kontrolne z Indii i Kanady wykazały, że dodatni wynik oznaczenia HBeAg prowadzi do transmisji wertykalnej na poziomie 65-78%, podczas gdy u matek HBeAg ujemnych odsetek transmisji był znacząco niższy i wynosił 9-23%.22,23 W innym badaniu wykazano, że dodatni wynik oznaczenia HBeAg ma OR równy 17 dla transmisji wertykalnej.11 Dlatego HBeAg jest istotnym czynnikiem zwiększającym częstość transmisji wertykalnej HBV.

HBV DNA viral load

HBV viral load (VL) odzwierciedla stopień wiremii matczynej, a wykrywalna VL jest istotnym czynnikiem ryzyka transmisji wertykalnej. Jest ona oznaczana za pomocą nowoczesnych testów PCR, które określają ilość DNA HBV obecnego w próbce. Patologiczny korelat zwiększonego ryzyka transmisji wewnątrzmacicznej został wykazany w badaniach z immunohistologicznym barwieniem tkanki łożyskowej na obecność HBV. Zakażenie w łożysku następuje stopniowo przez warstwy komórek od strony matczynej do płodowej, a głębokość zakażenia tkanek jest liniowo związana z HBV VL.11 Wyższe HBV VL również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem transmisji w porównaniu z niższym mianem DNA.24,25 W wielu badaniach wykazano, że ryzyko zakażenia wewnątrzmacicznego zwiększa się wraz ze wzrostem VL; istnieje jednak znaczne zróżnicowanie. Wartości graniczne wahają się od 105-108 kopii/mL jako poziom wiremii, przy którym dochodzi do transmisji wertykalnej.25-27 W badaniu Wisemana i wsp. wskaźnik transmisji wynosił 9% dla osób z wynikiem powyżej 1,0 × 108 kopii/mL, natomiast poniżej tego progu nie stwierdzono transmisji.25 W porównaniu z HBeAg, HBV VL jest uważany za silniejszy niezależny predyktor transmisji wertykalnej na podstawie badań regresji logistycznej.24

Inne czynniki

Genotyp HBV nie wydaje się istotnie korelować z transmisją wertykalną w badaniu case control.23 Zagrożenie porodem przedwczesnym jest istotnym czynnikiem ryzyka transmisji HBV (OR 5,44, CI 1,15-25,67), natomiast zagrożenie poronieniem i wielorództwo nie.11 Z kolei obecność HBV DNA we krwi pępowinowej wiąże się z wyższym odsetkiem porodów przedwczesnych;28 jednak obecność wiremii pępowinowej nie była czynnikiem ryzyka transmisji wertykalnej.28

Inwazyjne badania diagnostyczne mogą przyczyniać się do teoretycznie zwiększonego ryzyka transmisji wertykalnej w czasie ciąży, najprawdopodobniej z powodu zaburzeń prawidłowych barier tkankowych prowadzących do zanieczyszczenia płodu krwią matki. Wydaje się, że badania prenatalne z amniopunkcją wiążą się z niskim ryzykiem przeniesienia HBV, jednak brak jest dostępnych dowodów.29 U osób z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w czasie amniopunkcji obserwuje się nieistotny trend w kierunku zwiększonej transmisji.29 Obecnie brak danych dotyczących pobierania próbek kosmówki lub kordocentezy.

Immunoprofilaktyka

Immunoprofilaktyka to stosowanie immunoglobulin przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBIG) i/lub szczepionki przeciwko HBV w celu zapobiegania okołoporodowemu przenoszeniu wirusa HBV z matki na dziecko. „Wspólna immunoprofilaktyka” odnosi się do strategii polegającej na łącznym stosowaniu zarówno HBIG, jak i szczepionki.

HBIG u noworodków

HBIG jest produktem otrzymywanym z osocza krwi dawców uodpornionych na HBV, którzy mają wysokie miano przeciwciał przeciwko HBsAg. Jest on zazwyczaj podawany noworodkowi matki HBV dodatniej w momencie narodzin w postaci iniekcji domięśniowej. Wstępnie wytworzone przeciwciała dawcy zapewniają noworodkowi natychmiastowe, ale przejściowe uodpornienie bierne.30 Metaanaliza wykazała, że HBIG istotnie zmniejsza częstość transmisji HBV (OR 0,5, CI 0,41-0,6) w porównaniu z placebo, gdy jest podawany noworodkowi w czasie porodu.31 Profil bezpieczeństwa jest doskonały i w większości badań odnotowano jedynie łagodne zdarzenia niespecyficzne.31

HBIG u matki zakażonej HBV

Oprócz rutynowej wspólnej immunoprofilaktyki u noworodka, metaanaliza 37 RCT wykazała skuteczność stosowania HBIG u matki przed porodem w celu zmniejszenia transmisji wertykalnej, prawdopodobnie w wyniku wewnątrzmacicznej ekspozycji na HBV.32 Wielokrotne dawki HBIG w trzecim trymestrze ciąży (zwykle 100-200 lU IM w 28, 32, 36 tygodniu ciąży) wydają się zmniejszać przenoszenie zakażenia z matki na dziecko poprzez redukcję wiremii u matki i zwiększenie biernej odporności płodu dzięki łożyskowemu transferowi przeciwciał in-utero. W porównaniu z placebo, istnieje mniejsze ryzyko przeniesienia zakażenia (wskazane przez wiremię HBV, OR 0,15, CI 0,07-0,3; przez HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29) przy stosowaniu HBIG w trzecim trymestrze ciąży. W badaniu odnotowano również wyższy odsetek noworodków z dodatnim wynikiem anty-HBs (OR 11,79, CI 4,69-29,61), co sugeruje wyższy poziom ochrony u osób, których matki otrzymywały HBIG. W obserwacji po 9-12 miesiącach w grupie otrzymującej HBIG stwierdzono mniejszy odsetek przetrwałych zakażeń (OR 0,33, CI 0,21-0,51) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.32 Autorzy pracy stwierdzili, że stosowanie HBIG w trzecim trymestrze ciąży jest skuteczną i bezpieczną metodą zmniejszającą ryzyko wertykalnej transmisji HBV.

Szczepionka przeciwko HBV

Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B jest dostępna od 1981 roku przy użyciu metod plazmaferezowych, a obecnie w handlu dostępne są różne preparaty i sposoby ich produkcji.33 Większość nowoczesnych szczepionek przeciwko HBV jest wytwarzana przy użyciu technik rekombinacji DNA, w wyniku czego otrzymuje się oczyszczone białko wirusowe HBsAg, które podaje się w postaci wstrzyknięcia domięśniowego w wielu dawkach, zgodnie ze schematem. Szczepionka jest zwykle podawana rutynowo noworodkom matek będących nosicielkami HBV w trzech oddzielnych dawkach: po urodzeniu, po 1 miesiącu i po 6 miesiącach. Ekspozycja na białko wirusa wywołuje odporność adaptacyjną prowadzącą do trwałego wytwarzania przez całe życie przeciwciał przeciwko HBV, zwłaszcza anty-HBs. Ponieważ szczepionka HBV zawiera tylko oczyszczone białko wirusowe, aktywne zakażenie nie stanowi zagrożenia. Nie stwierdzono różnic między szczepionkami rekombinowanymi a szczepionkami HBV pochodzącymi z osocza pod względem skuteczności.31

Jeśli chodzi o skuteczność, w metaanalizie wielu badań dotyczących szczepionki przeciwko HBV wykazano istotne zmniejszenie liczby zakażeń HBV po zastosowaniu szczepionki w porównaniu z placebo (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Ponadto sama szczepionka, bez dodatku HBIG po urodzeniu, może zapewnić ochronę > 83%.34 Oprócz zapewnienia noworodkowi skutecznej profilaktyki poekspozycyjnej istnieją związane z tym długoterminowe korzyści dla dziecka. W dziesięcioletniej obserwacji dużej kohorty (n = 972) tajwańskich i amerykańskich dzieci zaszczepionych po urodzeniu wykazano, że spośród 85% dzieci, które skutecznie zareagowały na szczepionkę, tylko u 3 rozwinęło się przewlekłe zakażenie HBV do 10. roku życia. Z kolei wśród dzieci, u których szczepionka nie zadziałała, większość (84,1%) była przewlekle zakażona do 12 miesiąca życia.35

Imunoprofilaktyka skojarzona

Wspólna immunoprofilaktyka z zastosowaniem HBIG i szczepionki przeciwko HBV wykazała korzyści w zmniejszeniu transmisji zakażenia z matki na dziecko. Metaanaliza 3 RCT wykazała, że HBIG plus szczepionka stosowane łącznie istotnie zmniejszają częstość zakażeń HBV u noworodków w porównaniu z placebo (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 Dla porównania, wykazano, że HBIG plus szczepionka w porównaniu z samą szczepionką mają większą skuteczność (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Z tego względu łączna immunoprofilaktyka z zastosowaniem zarówno HBIG, jak i szczepionki ma przewagę nad stosowaniem obu tych metod oddzielnie w celu zmniejszenia częstości transmisji HBV i jest ogólnie przyjętym standardem postępowania.

Powodzenie immunoprofilaktyki

Powodzenie immunoprofilaktyki, czyli „przełomowe” zakażenie, definiuje się jako utrzymujące się zakażenie HBV u noworodka, który otrzymał szczepionkę i/lub HBIG, na co wskazuje dodatni wynik oznaczenia HBsAg lub mierzalna wiremia HBV w 9-12 miesiącu po porodzie. Odnotowane wskaźniki niepowodzeń wahają się od 1 do 14%12,15,27 pomimo immunoprofilaktyki. Mechanizm leżący u podstaw niepowodzenia immunoprofilaktyki wydaje się wynikać z transmisji wewnątrzmacicznej, w której płód jest już zakażony in-utero i w ten sposób neguje późniejsze ochronne działanie szczepionki lub HBIG.1

Do czynników związanych z niepowodzeniem należą dodatni wynik testu HBeAg i wysoka wiremia HBV.15,23,27 Poziom DNA powyżej 1,0 × 108 kopii/ml wiąże się z niepowodzeniem immunoprofilaktyki.27 Metaanaliza trzech randomizowanych badań klinicznych z 10-letniego holenderskiego programu szczepień noworodków wykazała 100% skuteczność immunoprofilaktyki, jeśli wiremia HBV jest mniejsza niż 150 pg/mL (około 107 kopii/ml) i tylko 68%, jeśli jest większa od tego progu.36 Chociaż zgłaszane wskaźniki niepowodzeń skojarzonej immunoprofilaktyki poekspozycyjnej różnią się znacznie w zależności od położenia geograficznego, czasu badania, a oznaczanie ilościowe wiremii HBV zależy od testów stosowanych w danym czasie, nie ulega wątpliwości, że niepowodzenie występuje w znacznej mniejszości przypadków, a prawdopodobieństwo niepowodzenia jest większe w przypadku dużej wiremii.

Profilaktyka za pomocą leków przeciwwirusowych

Jako że nie udaje się zapobiec części transmisji HBV pomimo wspólnej immunoprofilaktyki, jak opisano powyżej, leki przeciwwirusowe mogą być stosowane w celu dalszego zmniejszenia ryzyka transmisji pionowej. Zmniejszenie wiremii u matki zmniejsza przenoszenie wirusa przez łożysko i prowadzi do zmniejszenia częstości zakażeń wewnątrzmacicznych.32 Obecnie w leczeniu przewlekłych zakażeń HBV u pacjentek nieciężarnych stosuje się kilka leków przeciwwirusowych, jednak należy wziąć pod uwagę dodatkowe czynniki, ponieważ leki przeciwwirusowe, chociaż bezpieczne i dobrze tolerowane u dorosłych, mogą stanowić zagrożenie teratogenne dla rozwijającego się płodu. Ważne jest, aby docenić fakt, że leki przeciwwirusowe skuteczne przeciwko HBV nie mają licencjonowanych wskazań do stosowania w ciąży, a ich stosowanie w ciąży jest uważane za niezgodne z zaleceniami.

Jeśli rozważa się zastosowanie leków przeciwwirusowych, zwykle rozpoczyna się je w późnym drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Uzasadnieniem jest fakt, że transmisja wewnątrzmaciczna występuje głównie po 28 tygodniu ciąży, a badania łożyskowe wykazują niewielką transmisję w pierwszym i drugim trymestrze.10,38 Ponadto trzeci trymestr ciąży jest stosunkowo bezpiecznym okresem dla stosowania leków u matki, ponieważ na tym etapie organogeneza płodu jest już w znacznym stopniu zakończona, co zmniejsza ryzyko teratogenności. Te punkty czasowe są przybliżone, a klinicysta będzie musiał również wziąć pod uwagę początkową wiremię, która u zdrowej młodej osoby dorosłej może przekraczać sto milionów kopii/ml, oraz czas do porodu.

W Antiretroviral Pregnancy Registry przechowywane są dane dotyczące różnych leków, które były stosowane we wszystkich trymestrach ciąży, a ich bezpieczeństwo dla płodu zostało ocenione. Istniejące dane dotyczące całkowitej częstości występowania wad wrodzonych w przypadku stosowania lamiwudyny lub tenofowiru wynoszą 2,8% (CI 2,5-3,2%), co nie różni się istotnie od wartości wyjściowej dla populacji (p = 0,90).39 Ponadto częstość występowania wad wrodzonych jest podobna we wszystkich trzech trymestrach ciąży.39

Wskazania do stosowania leków przeciwwirusowych nie zostały jednoznacznie ustalone, ponieważ wartości progowe dla zwiększonej transmisji można zaobserwować przy dużym zakresie podatnych ładunków wirusa HBV. Jak opisano wcześniej, wiremia 105-108 kopii/ml wiąże się ze zwiększonym ryzykiem transmisji wertykalnej.25-27 Dlatego rozsądnie jest rozważyć rozpoczęcie terapii lekami przeciwwirusowymi > 105 kopii/ml w późnym drugim lub trzecim trymestrze dla większego marginesu bezpieczeństwa w zależności od wiremii.

Należy również pamiętać, że ciężarna pacjentka z przewlekłym HBV jest narażona na wystąpienie objawów reaktywacji podczas ciąży. Nieszczepione ciężarne również nie są uodpornione na HBV i w przypadku ekspozycji mogą zachorować na ostre zakażenie HBV. W takich okolicznościach leczenie przeciwwirusowe może być konieczne zarówno u ciężarnej matki, jak i u płodu40 lub w przypadku ostrej reaktywacji przewlekłego HBV.41,42

W przytoczonych anegdotycznych przypadkach lamiwudyna, jako monoterapia lub część terapii skojarzonej, była stosowana we wczesnym lub późnym drugim trymestrze ciąży z pomyślnym ustabilizowaniem niewydolności wątroby matki i bez powikłań ciąży lub następstw u noworodka. Przypadki te ilustrują potrzebę śledzenia biochemii wątroby matki przez cały okres ciąży. Znaczenie monitorowania biochemii wątroby w czasie ciąży podkreśla doniesienie o ostrej reaktywacji w czasie ciąży, która doprowadziła do przerwania ciąży i pilnego przeszczepienia wątroby.43

Podobne pytanie kliniczne dotyczy kobiet z przewlekłym zakażeniem HBV, które w czasie ciąży są przewlekle leczone przeciwwirusowo. Częstą praktyką jest odstawianie leków przeciwwirusowych z obawy przed teratogennością, zwłaszcza w pierwszym i wczesnym drugim trymestrze ciąży. W niewielkim badaniu z Korei44 odnotowano, że u około połowy pacjentek wystąpi zwiększenie stężenia ALT w surowicy do 5 razy powyżej górnej granicy normy, chociaż nie odnotowano dekompensacji wątroby. Nie jest niespodzianką, że większość pacjentów rozwinęła aktywną wiremię HBV po odstawieniu leków przeciwwirusowych. Ryzyko zaostrzenia ALT było największe u tych, które miały podwyższoną ALT przed rozpoczęciem stosowania leków przeciwwirusowych przed ciążą.

Ważne jest, aby pamiętać, że pacjenci, którzy wymagali leków przeciwwirusowych przed ciążą, są inną grupą niż większość przewlekłych zdrowych nosicieli z klinicznie spokojną chorobą. Ta ostatnia grupa stanowi większość pacjentek i wiadomo, że u większości ciężarnych nosicielek HBV biochemia wątroby w czasie ciąży będzie prawidłowa, chociaż u znacznej mniejszości pacjentek seropozytywnych w stosunku do HBeAg może dojść do zaostrzenia zapalenia wątroby po zajściu w ciążę.45 Nie ulega wątpliwości, że u ciężarnych pacjentek z HBV konieczne jest ścisłe monitorowanie biochemii wątroby w celu zastosowania terapii przeciwwirusowej, jeśli będzie to konieczne z klinicznego punktu widzenia. Monitorowanie biochemii wątroby będzie również konieczne po porodzie, a matki, u których rozpoczęto leczenie przeciwwirusowe w celu profilaktyki noworodków, mogą wymagać kontynuowania terapii lekami przeciwwirusowymi przez kilka miesięcy po porodzie.

W tej ostatniej części skupimy się na poszczególnych lekach przeciwwirusowych, których stosowanie w ciąży jest poparte dowodami. Tabela 1 zawiera podsumowanie.

Lamiwudyna

Lamiwudyna jest lekiem kategorii C w ciąży według klasyfikacji Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków wskazującej, że w badaniach nad rozrodczością zwierząt odnotowano działania niepożądane oraz że brak jest kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, ale potencjalne korzyści mogą sprawić, że stosowanie leku będzie właściwe pomimo ryzyka.46 Należy do klasy leków znanych jako nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) i działa hamująco na replikację DNA HBV. Zazwyczaj stosuje się dawkę 100 mg/dobę, począwszy od 28 tygodnia ciąży do miesiąca po porodzie.37 Według metaanalizy przeprowadzonej przez Shi i wsp. stosowanie lamiwudyny w trzecim trymestrze ciąży wykazało zmniejszenie częstości występowania zakażeń wewnątrzmacicznych u noworodków o 12-23,7% w porównaniu z placebo.37 Stwierdzono również istotne zmniejszenie wiremii HBV DNA w ramieniu lamiwudyny w porównaniu z placebo.47 W zależności od sposobu rozpoznania HBV u noworodka OR wynosi 0,38 CI 0,15-0,94 p = 0,04 dla obecności HBsAg, a OR 0,22 CI 0,12-0,40 p 37 Inna metaanaliza sugeruje, że rozpoczęcie podawania lamiwudyny w 28 tygodniu jest bardziej skuteczne niż rozpoczęcie w 32 tygodniu, przy zmniejszonym odsetku przerwania zakażenia HBV od matki do dziecka.48 Co ważne, w trakcie leczenia i obserwacji nie obserwowano istotnych działań niepożądanych.37,48

Bezpieczeństwo stosowania lamiwudyny przed zajściem w ciążę, które było kontynuowane we wczesnych i końcowych etapach ciąży, również zostało niedawno zbadane.49 W 92 ciążach odnotowano tylko dwie nieprawidłowości u płodu: naczyniaka skóry głowy i porażenie mózgowe. Badacze zauważyli, że odsetek nieprawidłowości płodu nie był większy niż u matek, które nie otrzymywały lamiwudyny i stwierdzili, że lamiwudyna jest bezpieczna w pierwszym trymestrze ciąży i przez cały okres ciąży.

Mimo zgłaszanej skuteczności lamiwudyny w zmniejszaniu ryzyka przeniesienia wirusa HBV, lek ten ma ograniczenia, które czynią go suboptymalnym wyborem dla kobiet w ciąży. Dobrze wiadomo, że lamiwudyna ma niski próg rozwoju oporności – po roku stosowania u nieciężarnych pacjentów częstość występowania oporności wynosi 24%, a po czterech latach – 70%.50 Rozwój oporności na lamiwudynę może również zwiększać ryzyko rozwoju oporności na inne leki przeciwwirusowe przeciw HBV.51 Jeśli weźmie się pod uwagę względnie małą siłę działania lamiwudyny w porównaniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HBV,52 fakt, że populacja docelowa w ciąży będzie miała dużą wiremię oraz zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju opornych na leki przeciwwirusowe szczepów HBV wraz ze wzrostem wiremii, to staje się jasne, że lamiwudyna jest wyborem nieoptymalnym i wiąże się z potencjalnym ryzykiem dla matki, jeśli chodzi o przyszłe stosowanie leków przeciwwirusowych po ciąży.

Telbiwudyna

Telbiwudyna jest sklasyfikowana przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (US FDA) jako lek kategorii B w ciąży, wskazujący na brak lub minimalne ryzyko wpływu na płód w badaniach na zwierzętach, ale brak jest dobrze kontrolowanych badań na ludziach lub w badaniach na zwierzętach odnotowano niekorzystny wpływ na płód, ale w dobrze kontrolowanych badaniach na ludziach nie odnotowano takiego wpływu.39 Telbiwudyna jest syntetycznym analogiem nukleozydu tymidyny i jest inhibitorem odwrotnej transkryptazy o aktywności przeciw HBV.

Donoszono, że telbiwudyna ma większą siłę działania niż lamiwudyna w badaniach klinicznych dotyczących HBV.53 Chociaż występuje oporność na telbiwudynę, ryzyko jest znacznie mniejsze niż w przypadku lamiwudyny: 5% po roku, 11% po dwóch latach.54

Zwykle stosowana dawka w ciąży wynosi 600 mg/dobę, począwszy od 28. tygodnia ciąży do miesiąca po porodzie.55 Sześć badań włączono do metaanalizy oceniającej skuteczność telbiwudyny w porównaniu z placebo w trzecim trymestrze ciąży w zmniejszaniu transmisji HBV.55 W ramionach telbiwudyny stwierdzono istotnie mniejszą wiremię HBV DNA w porównaniu z placebo.55 W porównaniu z placebo, w grupach otrzymujących telbiwudynę stwierdzono istotnie mniejszą częstość transmisji HBV przy porodzie i podczas obserwacji po 9-12 miesiącach. W zależności od metody rozpoznawania HBV, telbiwudyna wykazuje RR równe 0,18 CI 0,08-0,4 dla dodatniego wyniku badania HBV DNA i RR równe 0,31 CI 0,2-0,49 dla obecności HBsAg przy urodzeniu. W okresie obserwacji 9-12 miesięcy, RR wynosi 0,09 CI 0,04-0,22 dla wiremii HBV DNA i RR 0,11 CI 0,04-0,31 dla HBsAg (55). W porównaniu z placebo telbiwudyna nie wykazywała różnic w zakresie głównych działań niepożądanych.55

Tenofowir

Tenofowir jest lekiem kategorii B w ciąży wg US FDA.39 Należy do klasy NRTI i działa na odwrotną transkryptazę HBV. Tenofowir jest silnym lekiem przeciwwirusowym przeciwko HBV56 , a tenofowir, w przeciwieństwie do wszystkich innych leków przeciwwirusowych przeciwko HBV, nie powodował oporności na leki.57

Lek ten był stosowany w populacji nieciężarnej jako lek pierwszego wyboru przeciwko HBV ze względu na siłę działania i korzystny profil oporności; jednak badania dotyczące jego stosowania w ciąży w przypadku HBV są ograniczone. Mimo to tenofowir wykazał skuteczność i bezpieczeństwo w badaniach z udziałem matek zakażonych HIV i matek zakażonych HIV/HBV.58 Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru u noworodków, począwszy od okresu przed ciążą i przez cały czas jej trwania, potwierdzono ostatnio w dużym badaniu dotyczącym HIV przeprowadzonym w Afryce.59 Tenofowir nie był związany ze zwiększonym ryzykiem martwych urodzeń, wad wrodzonych, zaburzeń czynności nerek u noworodków ani małej masy ciała noworodków w okresie do dwóch lat obserwacji. Niewielkie retrospektywne badanie przypadków z Nowego Jorku z udziałem jedenastu matek z wiremią HBV i HBeAg dodatnim wykazało znaczne zmniejszenie wiremii po zastosowaniu tenofowiru w trzecim trymestrze ciąży.60 U wszystkich jedenastu urodzonych dzieci nie stwierdzono HBsAg w 7-9 miesiącu obserwacji. W tej serii nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Zazwyczaj dawkowanie tenofowiru wynosi 300 mg/dobę w trzecim trymestrze ciąży, począwszy od 28 tygodnia ciąży, i jest kontynuowane do miesiąca po porodzie.

Choć badanie to jest obiecujące, jeśli chodzi o skuteczność tenofowiru w zapobieganiu wertykalnej transmisji HBV, konieczne są dalsze badania, w tym randomizowane badania kontrolowane, aby w pełni wyjaśnić rolę leku w tym kontekście.

Wnioski i zalecenia

Autorzy są głęboko przekonani, że w 2013 roku można całkowicie zapobiec wertykalnej transmisji HBV i że nawet pojedynczy przypadek transmisji jest nie do zaakceptowania. Każdy noworodek matki będącej nosicielką HBV musi mieć zapewnioną immunoprofilaktykę poekspozycyjną w postaci globuliny immunologicznej przeciwko WZW typu B oraz szczepionki przeciwko HBV. Wszystkie ciężarne nosicielki HBV muszą mieć monitorowane biochemiczne parametry wątroby podczas ciąży i po jej zakończeniu. Nawroty zakażenia HBV w okresie ciąży i po porodzie mogą być leczone za pomocą terapii przeciwwirusowej. U pacjentek z wysoką wiremią, u których istnieje znaczne ryzyko niepowodzenia immunoprofilaktyki poekspozycyjnej, leczenie przeciwwirusowe można rozpocząć pod koniec drugiego lub w trzecim trymestrze ciąży. Chociaż nie ma zgodności co do wartości progowej wiremii HBV, od której należy rozpocząć terapię przeciwwirusową, autorzy sugerują, że powinna ona wynosić milion kopii/mL.

Skróty

• –

  ALT: transaminaza alaninowa.

• –

  Anti-HBs: przeciwciało powierzchniowe zapalenia wątroby typu B.

• –

  DNA: kwas dezoksyrybonukleinowy.

• –

  FDA: Food and Drug Administration (USA).

• –

  HBeAg: antygen e zapalenia wątroby typu B.

• –

  HBIG: immunoglobulina zapalenia wątroby typu B.

• –

  HBsAg: antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B.

• –

  HBV: wirus zapalenia wątroby typu B.

• –

  HIV: ludzki wirus niedoboru odporności.

• –

  NRTI: nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy.

• –

  PCR: łańcuchowa reakcja polimerazy.

• –

  RCT: randomizowane badanie kontrolowane.

• –

  VL: wiremia.

Ujawnienie finansowe

Brak grantów lub wsparcia finansowego do zgłoszenia.

.