Hydroxychloroquine Toxicity

Hydroksychlorochina jest dobrze tolerowanym lekiem na różne schorzenia reumatologiczne i dermatologiczne. Była również stosowana off-label jako potencjalna terapia nowego koronawirusa, COVID-19, chociaż dane potwierdzające jej skuteczność są niejednoznaczne i głównie niepotwierdzone ze względu na brak dużych badań kontrolowanych. Jego główne działania niepożądane to zaburzenia żołądkowo-jelitowe (wymioty, biegunka, skurcze żołądka), wysypka skórna, bóle i zawroty głowy oraz toksyczność oczna. Rzadko mogą jednak wystąpić poważne działania niepożądane, w tym arytmia, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy i drgawki. W obrębie oka hydroksychlorochina może niekorzystnie wpływać na rogówkę, ciało rzęskowe i siatkówkę.

Hydroksychlorochina (Plaquenil) i chlorochina powodują toksyczność oczną w różnych częściach oka, takich jak rogówka, ciało rzęskowe i siatkówka . Chlorochina może również wywoływać tworzenie się zaćmy, jednak nie ma doniesień na temat hydroksychlorochiny i zaćmy. W tym artykule skupiono się na retinopatii hydroksychlorochinowej.

Choroba

Chlorochina była pierwotnie stosowana jako lek przeciwmalaryczny. Chlorochina jest obecnie rzadko stosowana na korzyść jej pochodnej hydroksychlorochiny. W Stanach Zjednoczonych hydroksychlorochina jest najczęściej stosowana ze względu na działanie przeciwzapalne w reumatologii i dermatologii. Jej toksyczne działanie na siatkówkę jest widoczne w plamce żółtej. Podczas gdy wczesna toksyczność może przebiegać bezobjawowo, pacjenci z bardziej zaawansowanym stadium toksyczności mogą skarżyć się na zmiany w widzeniu barwnym lub skotomy przyśrodkowe. Zaawansowana toksyczność hydroksychlorochiny objawia się jako makulopatia typu „bullseye”. Ponieważ toksyczność siatkówki jest zazwyczaj nieodwracalna, najlepszym sposobem leczenia jest wczesne wykrycie toksyczności siatkówki i zaprzestanie stosowania czynnika uszkadzającego. Toksyczność rogówki objawia się jako śródnabłonkowe odkładanie się leku w rogówce, co rzadko wpływa na widzenie. Zaburzenia czynności ciała rzęskowego zaburzają akomodację i występują rzadko.

Faktory ryzyka

Na retinopatię hydroksychlorochiny największy wpływ ma dawka dobowa i czas stosowania leku. Ryzyko toksyczności jest mniejsze w przypadku stosowania dawki <5,0 mg/kg rzeczywistej masy ciała/dobę dla hydroksychlorochiny i <2,3 mg/kg rzeczywistej masy ciała/dobę dla chlorochiny. Pacjenci są narażeni na małe ryzyko podczas pierwszych 5 lat leczenia. Inne główne czynniki ryzyka obejmują choroby nerek, jednoczesne stosowanie leków (np. tamoksyfenu) i choroby plamki żółtej, które mogą potencjalnie wpływać na badania przesiewowe i wrażliwość na plaquenil i chlorochinę. Wiek, choroby wątroby i czynniki genetyczne (np. polimorfizmy w genie cytochromu P450, które mogą wpływać na stężenia we krwi) są uważane za mniejsze czynniki ryzyka związane z ryzykiem toksyczności. Choroby nerek i wątroby predysponują do wystąpienia toksyczności hydroksychlorochiny ze względu na upośledzony klirens leku. Hipotezuje się, że podeszły wiek przyczynia się do zwiększenia ogólnego ryzyka ze względu na naturalny proces starzenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), co powoduje, że RPE jest bardziej wrażliwy na toksyczne działanie leków. Podobnie, współistniejące schorzenia siatkówki predysponują do toksyczności z powodu uszkodzonych elementów komórkowych. Przy zalecanych dawkach ryzyko toksyczności do 5 lat wynosi poniżej 1%, a do 10 lat poniżej 2%, ale po 20 latach wzrasta do prawie 20%. Jeśli jednak u pacjenta nie wystąpiła toksyczność po 20 latach, ryzyko wystąpienia toksyczności w kolejnym roku wynosi jedynie 4%. Keratopatia występuje rzadko (<1%) u pacjentów leczonych typowymi dawkami hydroksychlorochiny. Zaburzenia czynności ciała rzęskowego występują rzadko i nie zidentyfikowano czynników ryzyka.

Patologia ogólna

Hydroksychlorochinowa retinopatia powoduje zniszczenie pręcików i czopków plamki żółtej z oszczędzeniem czopków w polu widzenia. Ten wzór zapewnia typowy wygląd „byczego oka”. RPE migruje do obszarów zniszczonych fotoreceptorów, powodując wykrycie komórek wypełnionych pigmentem w zewnętrznej warstwie jądrowej i zewnętrznej warstwie splotowatej. Keratopatia hydroksychlorochinowa jest spowodowana odkładaniem się niezmodyfikowanych soli hydroksychlorochinowych w obrębie nabłonka.

Patofizjologia

Hydroksychlorochina wiąże się z melaniną, gromadzi się w RPE i pozostaje tam przez długi czas. Jest ona bezpośrednio toksyczna dla RPE, powodując uszkodzenie komórek i atrofię. Dzieje się tak z powodu zaburzeń metabolizmu RPE, zwłaszcza w wyniku uszkodzeń lizosomalnych, oraz zmniejszonej aktywności fagocytarnej wobec odrzuconych segmentów zewnętrznych fotoreceptorów. Nagromadzenie segmentów zewnętrznych fotoreceptorów prowadzi do degeneracji RPE, migracji do siatkówki zewnętrznej i w końcu do utraty fotoreceptorów.

Pierwotna profilaktyka

Pełne badanie okulistyczne jest zalecane przed rozpoczęciem lub w ciągu pierwszego roku od rozpoczęcia leczenia hydroksychlorochiną. Podczas tego badania pacjenci powinni otrzymać badanie dna oka; pola widzenia i spektralną optyczną koherentną tomografię domenową (SD-OCT) należy dodać, jeśli obecna jest makulopatia. U większości pacjentów coroczne badania przesiewowe powinny rozpocząć się po 5 latach stosowania leków, ale u osób, u których występują główne czynniki ryzyka, powinny rozpocząć się wcześniej. Coroczne badania przesiewowe powinny obejmować zarówno zautomatyzowane pola widzenia, jak i SD-OCT. Warto zauważyć, że pole 10-2 ma wysoką rozdzielczość w obrębie plamki żółtej, ale ostatnie dane sugerują, że szersze wzorce badania (24-2 lub 30-2) są potrzebne w przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego, u których prawdopodobieństwo wystąpienia zmian patologicznych wykracza poza centralną plamkę żółtą. Warto zauważyć, że pacjenci afroamerykańscy i latynoscy również wydają się mieć nieco większą predylekcję do występowania patologicznych wyników poza centralną plamką, ale dokładny związek nie jest jeszcze dobrze zrozumiany w tych populacjach. Dodatkowe badania, które należy rozważyć, obejmują wieloogniskową elektroretinografię (mfERG), autofluorescencję dna oka (FAF). Mikroperymetria i optyka adaptacyjna mogą być pomocne w przyszłości, ale ich potencjalna rola w badaniach przesiewowych jest wciąż oceniana. Testy barwne, siatka Amslera, OCT w czasie, angiografia fluoresceinowa i ERG w pełnym polu widzenia nie są już zalecane w badaniach przesiewowych w kierunku toksyczności hydroksychlorochiny.

Diagnostyka

W przypadku retinopatii, pacjenci powinni być pytani o słabe widzenie centralne, zmiany w widzeniu barwnym, centralne martwe punkty, trudności w czytaniu i metamorfopsję. W przypadku keratopatii, pacjenci powinni być pytani o aureole wokół światła, obniżoną ostrość wzroku lub światłowstręt. W przypadku dysfunkcji ciała rzęskowego, pacjenci powinni być pytani o trudności z czytaniem i innymi czynnościami, które wymagają dostosowania. Aby ocenić czynniki ryzyka, należy zadać im pytania takie jak: kiedy rozpoczęli przyjmowanie plaquenilu, jaka jest ich obecna dawka, jaka jest ich obecna masa ciała, czy mieli w przeszłości badanie okulistyczne, jak często odwiedzają reumatologa, czy mają choroby wątroby lub nerek i czy przyjmują inne leki związane z toksycznością siatkówki, takie jak tamoksyfen.

Badanie fizykalne

Badanie fizykalne powinno koncentrować się na stanie, który wymagał rozpoczęcia terapii hydroksychlorochiną. Znajomość statusu pierwotnego procesu chorobowego będzie pomocna w określeniu, czy wskazane jest zaprzestanie leczenia lub obniżenie dawki leku.

Objawy

Retinopatia hydroksychlorochinowa jest spowodowana nagromadzeniem leku ogólnoustrojowego i dlatego objawy są obustronne i symetryczne. Wczesnymi objawami toksyczności hydroksychlorochiny są obrzęk plamki i/lub obustronna ziarnista depigmentacja RPE w plamce. Przy dalszej ekspozycji na lek może to przejść w makulopatię zanikową typu bullseye z koncentrycznymi pierścieniami hipopigmentacji i hiperpigmentacji wokół fovea. Jak wspomniano powyżej, zmiany te mogą występować w obwodowej plamce żółtej w pobliżu arkad u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.Zmiany te mogą postępować wraz z dodatkową ekspozycją na lek i obejmować inne obszary dna oka, powodując rozległy zanik. W tym momencie może być również widoczne osłabienie tętniczek siatkówki i bladość tarczy nerwu wzrokowego. Keratopatia hydroksychlorochinowa objawia się jako złogi wewnątrznabłonkowe. Złogi mogą przybierać postać wirów, liniowych zmętnień lub zmian punktowych. Dysfunkcja ciała rzęskowego może być wykryta przez słabe widzenie z bliska.

Objawy

W początkowych stadiach toksyczności hydroksyklorochiny pacjenci są często bezobjawowi. Jeśli mają objawy, skarżą się na deficyty widzenia kolorów, zwłaszcza czerwonych przedmiotów, brak widzenia centralnego, trudności w czytaniu, zmniejszone lub niewyraźne widzenie, olśnienie, migające światła i metamorfopsję. Objawy często występują w obu oczach. W keratopatii, pacjenci skarżą się na aureole wokół światła i światłowstręt. W dysfunkcji ciała rzęskowego, pacjenci nie będą w stanie czytać lub wykonywać innych czynności wymagających akomodacji.

Procedury diagnostyczne

Najwcześniej stwierdza się zaburzenia w strefie elipsoidalnej parafowii. W późniejszych stadiach mogą temu towarzyszyć zmiany dotyczące parafovealnej zewnętrznej warstwy jądrowej, wewnętrznej warstwy splotowatej i zewnętrznej błony ograniczającej. We wczesnym okresie toksyczności obserwuje się również zwiększenie grubości nabłonka barwnikowego siatkówki – błony Bruchsa. Klasyczny objaw „latającego spodka” jest widoczny w OCT i opisuje zachowanie zewnętrznych warstw siatkówki podtwardówkowo z okołotarczową utratą strefy elipsoidalnej po obu stronach fovea w skanowaniu liniowym. Zgłaszano również defekty kompleksu komórek zwojowych i perypapilarnej warstwy włókien nerwowych siatkówki.

We wczesnych przypadkach toksyczności, pola widzenia zazwyczaj ujawniają skotomię przyśrodkową. Jeśli wykonuje się pole 24-2 lub 30-2, należy uważać, aby nie przeoczyć 2-stopniowego pola oszczędzającego widzianego na polach 10-2; w tych testach zamiast tego może być widoczny mały centralny defekt. Obszar ryzyka na polu widzenia 10-2 Humphrey jest typowo dwa do sześciu stopni od centrum u nieazjatyckich pacjentów, chociaż wyjątki oczywiście istnieją.

Autofluorescencja fundusowa może ujawnić wczesne parafovealne lub zewnątrzgałkowe uszkodzenie fotoreceptorów jako obszar hiper-autofluorescencji, który może poprzedzać ścieńczenie na SD-OCT. W późniejszym okresie obszar ten może być hipoautofluorescencyjny, ponieważ RPE ulega zanikowi. Wieloogniskowe ERG może ujawnić depresję w obszarze parafoveal lub extramacular we wczesnej retinopatii.

Badania laboratoryjne

Nie ma wskazanych badań laboratoryjnych. Jednak badania czynności wątroby i nerek mogą pomóc w określeniu profilu ryzyka pacjenta.

Diagnoza różnicowa

Hydroksychlorochinowa makulopatia ma cechy wspólne z kilkoma nabytymi lub wrodzonymi chorobami plamki żółtej. Diagnostyka różnicowa obejmuje zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, dystrofię czopkową, dystrofię pręcikową i czopkową, chorobę Stargardta, neuronalną ceroidalną lipofuscynozę i fenestrowaną dystofię plamki.

Leczenie ogólne

Przy pierwszych objawach toksycznego działania na siatkówkę, hydroksychlorochina powinna zostać odstawiona, aby zapobiec dalszemu uszkodzeniu siatkówki i utracie wzroku.

Terapia medyczna

Nie istnieje dieta ani terapia medyczna zapobiegająca lub lecząca ten rodzaj toksyczności siatkówkowej; najlepszym podejściem jest pierwotna prewencja. Często, zanim prawdziwa makulopatia byczego oka stanie się widoczna w badaniu, choroba postępuje już od lat. Zalecając odstawienie leku, należy współpracować z reumatologiem pacjenta (lub lekarzem przepisującym lek), tak aby systemowa kontrola choroby była również uwzględniona i zoptymalizowana.

Kontrola medyczna

Pacjentów należy zbadać przed rozpoczęciem stosowania hydroksychlorochiny. Pacjenci powinni być ponownie badani po 5 latach leczenia, a następnie co roku, chyba że występują czynniki ryzyka, w przypadku których coroczne wizyty powinny rozpocząć się wcześniej.

Chirurgia

Nie ma leczenia chirurgicznego.

Prognoza

Ogólnie, retinopatia hydroksychlorochinowa i chlorochinowa nie są odwracalne i nawet po zaprzestaniu stosowania leku, uszkodzenie komórek wydaje się trwać przez pewien czas. Jednakże, im wcześniej retinopatia zostanie rozpoznana, tym większa szansa na zachowanie wzroku. Keratopatię uznano za całkowicie odwracalną.

1. Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? A rapid review. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Ocular toxicity of hydroxychloroquine. Hong Kong Med J 12: 294-304.
3. 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, for the American Academy of Ophthalmology. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy. Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
4. 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
5. Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
6. Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
7. 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Pericentral retinopathy and racial differences in hydroxychloroquine toxicity. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
8. 8,0 8,1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Pericentral hydroxychloroquine retinopathy in Korean patients. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
9. Bernstein, H.N. 1983. Ophthalmologic considerations and testing in patients receiving long-term antimalarial therapy. Am J Med 75: 25-34.
10. Marmor MF. Comparison of screening procedures in hydroxychloroquine toxicity. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
11. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescence and mfERG for early detection of retinal alterations in patients using chloroquine/hydroxychloroquine. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.