Inhibina B u chłopców w okresie dzieciństwa i dojrzewania
Inhibina B jest heterodimerycznym hormonem glikoproteinowym należącym do nadrodziny czynników wzrostu β i składa się z jednej podjednostki α i jednej β. Produkcja inhibiny B wydaje się różna przed i po pokwitaniu, zarówno w modelach zwierzęcych, jak i ludzkich: w jądrach przedpokwitaniowych związana jest tylko z komórkami Sertoliego, które są zdolne do produkcji zarówno podjednostek α, jak i β, natomiast po pokwitaniu może być produkowana również przez komórki zarodkowe. U chłopców dojrzewających inhibina B wzrasta bezpośrednio po wzroście stężenia FSH w surowicy, co sugeruje, że FSH może stymulować komórki Sertoliego. Przedpokwitaniowe komórki Sertoliego są zdolne do produkcji inhibiny B również po stymulacji ludzką gonadotropiną kosmówkową (HCG), podczas gdy nie może to mieć miejsca w bardziej dojrzałych komórkach Sertoliego.
Inhibina B u dzieci z wnętrostwem
Stężenia inhibiny B w surowicy są ściśle związane ze statusem nabłonka germinacyjnego. Wydaje się, że odzwierciedlają one bezpośrednio funkcje komórek Sertoliego i są bezpośrednio związane z liczbą spermatogonii, nawet u wnętrów. Istotnie, poziom inhibiny B w surowicy jest bardzo niski u dzieci i młodych chłopców z wnętrostwem. U dzieci i młodych chłopców z wnętrostwem stwierdzono również niski stosunek inhibiny B do FSH, często związany z podwyższonym poziomem FSH u dzieci z samoistnym zejściem obu jąder oraz u dzieci dotkniętych „łagodnymi” postaciami wnętrostwa. Dane te sugerują, że nawet spontanicznie zstąpione jądra i „łagodne” wnętrostwo mogą wykazywać pewną dysfunkcję jąder .
Po obustronnej orchidopeksji niskie poziomy inhibiny B mogą być podejrzane o hipogonadyzm hipogonadotropowy, szczególnie jeśli towarzyszą im obniżone poziomy FSH .
U dzieci z wnętrostwem odpowiedź na inhibinę B po krótkim kursie HCG zmieniała się w różnym wieku: wzrastała tylko u chłopców w okresie przedpokwitaniowym, podczas gdy u starszych nie było odpowiedzi lub nawet stwierdzono jej spadek. Wydaje się więc, że wzorce odpowiedzi hormonalnej są różne w zależności od stopnia dojrzałości tkanki jądra .
Jak już wcześniej stwierdzono, inhibina B jest wytwarzana pod wpływem stymulacji FSH. Jednak rzeczywista rola tego związku w rozwoju prawidłowej funkcji jąder jest nadal nieznana, a jego ewentualna rola w dzieciństwie pozostaje kontrowersyjna. Na przykład Raivio i wsp. wykazali, że ta negatywna zależność może być już obecna u przedpokwitaniowych chłopców z wnętrostwem poddanych terapii HCG, nawet poniżej 2 roku życia. Próbki hormonalne pobrane od tych osób wykazały supresję FSH połączoną ze wzrostem inhibiny B; może to wynikać z nie do końca jeszcze poznanej interakcji pomiędzy komórkami Sertoliego, Leydiga i komórkami zarodkowymi. Ten negatywny związek został potwierdzony w nowszych badaniach i wydaje się, że rozpoczyna się po pierwszych 6 miesiącach życia u dzieci z obustronnym wnętrostwem .
W przeciwieństwie do tego Chada i współpracownicy znaleźli pozytywny związek między FSH i inhibiną B podczas męskiego minipubertyzmu, potwierdzając znaczenie zwiększenia wiedzy na temat tego kluczowego etapu rozwoju gonad.
Jednakże na modelu zwierzęcym (dorosłe małpy) wykazano, że sprzężenie zwrotne inhibiny B z FSH jest silniejsze niż sprzężenie zwrotne FSH z inhibiną B.
Wartości inhibiny B: związek między jednostronnym i obustronnym wnętrostwem
W badaniu przeprowadzonym na 62 wnętrostwach u chłopców w wieku przedpokwitaniowym (17 miało postać obustronną, a 45 jednostronną) nie stwierdzono różnicy w stężeniach FSH, LH, inhibiny B, testosteronu lub globuliny wiążącej hormony płciowe w surowicy między wnętrami a grupą kontrolną. Nie stwierdzono również różnic między wnętrostwem jednostronnym i obustronnym. Jedyną różnicą był niższy poziom inhibiny B w obustronnym wnętrostwie z jednym lub oboma jądrami niewyczuwalnymi palpacyjnie w porównaniu z obustronnym wnętrostwem z oboma jądrami wyczuwalnymi palpacyjnie w badaniu klinicznym. Po dostosowaniu do wieku, tylko w ciężkich postaciach obustronnego wnętrostwa stwierdzono niskie poziomy inhibiny B w surowicy .
Thorup i wsp. ocenili również inhibinę B jako marker obecności i funkcji tkanki jądrowej. Rzeczywiście, chłopcy z obustronnym wnętrostwem wykazywali wyższe poziomy inhibiny B, związane z niższymi poziomami FSH i LH, niż chłopcy z obustronnymi zanikłymi jądrami. Jednakże, nawet w tej pracy, wszystkie poziomy hormonów w surowicy badane poza normalnym zakresem u wnętrów . W przeciwieństwie do tego, ta sama grupa robocza nie znalazła żadnej różnicy między jednostronnym wnętrostwem a jednostronnym zanikłym jądrem pod względem poziomu inhibiny B: może to być spowodowane pewnym stopniem kompensacji kontralateralnego jądra. Możliwe znaczenie położenia jąder podkreślono również, porównując dzieci z oboma jądrami wyczuwalnymi w powierzchownym pierścieniu pachwinowym z jednostronnym wnętrostwem: stężenie inhibiny B było niższe w pierwszej grupie, nawet po dostosowaniu do wieku .
W niedawno opublikowanym badaniu oceniono stężenie inhibiny B w surowicy 27 chłopców z obustronnym i jednostronnym wnętrostwem i porównano je z grupami kontrolnymi w tym samym przedziale wiekowym (średni wiek odpowiednio 26,6 i 24,2 miesiąca). Po skorygowaniu o wiek, stężenie inhibiny B było niższe u chłopców z wnętrostwem niż w grupie kontrolnej, szczególnie u osób z obustronnym wnętrostwem .
W przeciwieństwie do poprzednich danych nie stwierdzono zależności między położeniem jądra a wzorcami hormonalnymi. Co więcej, nie stwierdzono różnic między jednostronnymi i obustronnymi przypadkami oraz istniała dodatnia zależność między inhibiną B a liczbą A-ciemnych spermatogonii. Liczba ciemnych spermatogonii A wydawała się być związana z prawidłową liczbą cewkowych komórek płciowych, prawidłowym poziomem FSH i LH w surowicy oraz prawidłowym poziomem inhibiny B. Longui i wsp. po raz pierwszy wykazali związek między inhibiną B a liczbą spermatogonii, oceniając stężenie inhibiny B w surowicy i biopsję jąder po stymulacji HCG u chłopców z wnętrostwem w wieku poniżej 4 lat: wartości inhibiny B były istotnie związane ze średnią liczbą spermatogonii.
Cortes i wsp. znaleźli pozytywny związek między LH i inhibiną B, oceniając, że jest ona obowiązkowa dla prawidłowego rozwoju spermatogonii A-ciemnej z gonocytów nawet u przedpokwitaniowych wnętrów. Istotnie, poprzednie dane donosiły o znaczeniu tego pozytywnego związku tylko w wieku pubertalnym. Istnienie tego związku i jego rzeczywista rola w spermatogenezie muszą być potwierdzone w dalszych badaniach.
Najnowsze badania dotyczyły statusu histologicznego i hormonalnego 71 chłopców (w wieku od 7 miesięcy do 5,4 lat) poddanych orchidopeksji z powodu wnętrostwa (24% z postacią obustronną i 76% z postacią jednostronną). Parametry histologiczne obejmowały liczbę kanalików ze spermatogoniami w stosunku do całkowitej liczby zliczonych kanalików, liczbę spermatogonii A-ciemnych oraz całkowitą liczbę spermatogonii A-ciemnych w stosunku do całkowitej liczby zliczonych kanalików (minimalna liczba brana pod uwagę wynosiła 100 kanalików); natomiast próba hormonalna obejmowała stężenie FSH, LH i inhibiny B w surowicy. Nie stwierdzono istotnego związku między poziomami inhibiny B a wynikami histologicznymi w biopsji jądra .
Badania, które powiązały inhibinę B z obustronnym versus jednostronnym wnętrostwem, przedstawiono w Tabeli 1.
Wartości inhibiny B: związek z parametrami jąder
Cortes i wsp. porównali stężenie inhibiny B i FSH w surowicy z parametrami jąder uzyskanymi na podstawie biopsji jąder u dzieci z obustronnym wnętrostwem: u wszystkich badanych stwierdzono niskie stężenie spermatogonii i gonocytów w biopsji, u blisko 24% stwierdzono również niskie stężenie inhibiny B, a u 9% chłopców z obydwoma tymi parametrami stwierdzono również podwyższone stężenie FSH, natomiast obniżone stężenie FSH stwierdzono u około 5%, w porównaniu z zakresami prawidłowymi dla wieku. Autorzy doszli do wniosku, że niski poziom inhibiny B może być bezpośrednio związany z upośledzoną funkcją jąder .
Thorup i wsp. zbadali poziom gonadotropin i inhibiny B oraz liczbę komórek płciowych w biopsji u dzieci z wnętrostwem przed i po operacji, aby lepiej określić przyszły wynik płodności: dobra płodność po orchidopeksji wiązała się z prawidłowym poziomem inhibiny B, prawidłową liczbą komórek płciowych i prawidłowym dla wieku poziomem FSH i LH, które były wysokie przed operacją. Dzieci z brakiem normalizacji FSH i LH oraz bez wzrostu inhibiny B po operacji miały pewien stopień dysfunkcji jąder, natomiast dzieci z prawidłowym poziomem FSH i LH w połączeniu z obniżoną liczbą komórek rozrodczych wykazywały przejściową dysfunkcję podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalną i w konsekwencji obniżenie potencjału płodności.
Wartości inhibiny B: związek z orchidopeksją
Irkilata i wsp. analizowali dzieci z obustronnym wnętrostwem przed orchidopeksją i w 6 miesięcy po operacji, porównując poziomy hormonów z danymi z biopsji jąder. Badaniami objęto 27 chłopców, u wszystkich wykonano orchidopeksję pachwinową, a u 15 także biopsję jądra. U chłopców, u których wykonano orchidopeksję, stwierdzono istotny statystycznie wzrost stężenia inhibiny B w surowicy krwi w ocenie 6-miesięcznej, co wskazuje na korzystny wpływ zabiegu na rozwój komórek Sertoliego. Tkanka jąder w wieku przedpokwitaniowym jest w większym stopniu zbudowana z komórek Sertioli, co potwierdza znaczenie tego typu komórek dla przyszłych fizjologicznych funkcji jąder. W tym badaniu brak wzrostu poziomu inhibiny B w surowicy po operacji był związany z niską punktacją jąder w biopsji jądra. Wynik jądra definiowano jako liczbę spermatogonii na przekrój poprzeczny kanalików i odsetek przekrojów poprzecznych kanalików zawierających spermatogonia, obliczając przez liczbę spermatogonii w 100 kanalikach seminiferacyjnych w przekroju poprzecznym. Wyniki te mogłyby potwierdzić bezpośredni związek pomiędzy inhibiną B a funkcjami jąder. Niestety, biopsje jąder wykonano tylko u kilku pacjentów, a to nie wystarcza, aby jednoznacznie ocenić, że niski poziom inhibiny B jest pewnym i wiarygodnym surowiczym markerem niskiej funkcji jąder.
W badaniach zaobserwowano istotnie podwyższony poziom inhibiny B po klasycznej orchidopeksji pachwinowej i po orchidopeksji z cięcia mosznowego tylko u chłopców w wieku 2-9 lat z jednostronnym niezstąpieniem jądra. U chłopców, u których operację wykonano w wieku 0-18 miesięcy lub 10-12 lat, wzrost ten nie był znamienny statystycznie. Ponadto, u 18 chłopców z obustronnym wnętrostwem, poziom inhibiny-B był niezmieniony 6 miesięcy po operacji .
W dużym randomizowanym, kontrolowanym badaniu analizowano rozwój jąder i hormonów gonadalnych u chłopców z obustronnym lub jednostronnym wnętrostwem przed i po orchidopeksji wykonanej w wieku 9 miesięcy lub 3 lat. W badaniu tym, co ciekawe, inhibina B wykazywała tendencję dwumodalną: w 2 miesiącu życia chłopcy z obustronnym wnętrostwem mieli wyższe jej stężenie w surowicy w porównaniu z chłopcami z jednostronnym wnętrostwem lub chłopcami ze spontanicznie zstąpionymi jądrami, natomiast w 4 roku życia inhibina B była niższa u chłopców z przetrwałym jednostronnym lub obustronnym wnętrostwem poddanych orchidopeksji niż u chłopców z wcześniejszym spontanicznym zstąpieniem jąder. W kontroli 2-miesięcznej stwierdzono zwiększoną liczbę komórek Sertoliego w grupie obustronnego wnętrostwa w porównaniu z grupą jednostronną. Ponadto, w jednostronnie niedorozwiniętych jądrach inhibina B była dodatnio związana z liczbą komórek Sertoliego u pacjentów poddanych operacji w wieku 9 miesięcy, ale związek ten nie występował u dzieci poddanych operacji w wieku 3 lat .
