Uso del Sildenafil (Viagra) in pazienti con malattie cardiovascolari

Sommario esecutivo

Il preparato farmaceutico citrato di sildenafil (Viagra) viene ampiamente prescritto come trattamento per la disfunzione erettile maschile, un problema comune che negli Stati Uniti colpisce tra 10 e 30 milioni di uomini. L’introduzione del sildenafil è stato un prezioso contributo al trattamento della disfunzione erettile, che è un evento relativamente comune nei pazienti con malattie cardiovascolari. Questo articolo è stato scritto per mettere opportunamente in guardia e non allarmare indebitamente i medici nell’uso del sildenafil in pazienti con malattie cardiache.

Gli effetti collaterali cardiovascolari riportati nella normale popolazione sana sono tipicamente minori e associati alla vasodilatazione (cioè, mal di testa, vampate di calore e piccole diminuzioni della pressione sistolica e diastolica del sangue). Tuttavia, anche se la loro incidenza è piccola, gravi eventi cardiovascolari, tra cui ipotensione significativa, possono verificarsi in alcune popolazioni a rischio. I più a rischio sono gli individui che stanno assumendo contemporaneamente nitrati organici. I preparati di nitrato organico sono comunemente prescritti per gestire i sintomi dell’angina pectoris. La co-somministrazione di nitrati e Viagra aumenta significativamente il rischio di ipotensione potenzialmente pericolosa per la vita. Pertanto, il Viagra non dovrebbe essere prescritto ai pazienti che ricevono qualsiasi forma di terapia con nitrati.

Anche se la prova definitiva è attualmente mancante, è possibile che una riduzione precipitosa della pressione sanguigna con l’uso di nitrato può verificarsi nelle prime 24 ore dopo una dose di Viagra. Così, per i pazienti che sperimentano un evento ischemico cardiaco acuto e che hanno preso Viagra nelle ultime 24 ore, la somministrazione di nitrati dovrebbe essere evitata. Nel caso in cui i nitrati siano somministrati, soprattutto in questo intervallo di tempo critico, è essenziale avere la capacità di sostenere il paziente con la rianimazione di liquidi e agonisti α-adrenergici, se necessario. Nei pazienti con angina ricorrente dopo l’uso di Viagra, altri agenti antianginosi non nitrati, come i β-bloccanti, dovrebbero essere considerati.

Altri pazienti in cui l’uso di Viagra è potenzialmente pericoloso includono quelli con ischemia coronarica attiva; quelli con insufficienza cardiaca congestizia e borderline basso volume di sangue e stato di bassa pressione sanguigna; quelli con complicati, multidrug, regimi di terapia antipertensiva; e quelli che assumono farmaci che possono influenzare la clearance metabolica del Viagra. Per quanto riguarda i pazienti che seguono complicati programmi antipertensivi multifarmaco, gli studi randomizzati hanno incluso un gran numero di pazienti ipertesi. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti erano controllati con 1 agente antipertensivo, e solo un piccolo numero era controllato con 3 agenti antipertensivi. Fino a quando non saranno fatti studi adeguati in questi sottogruppi di pazienti, il sildenafil dovrebbe essere prescritto con cautela.

Viagra agisce come un inibitore selettivo della fosfodiesterasi ciclica GMP (cGMP)-specifica di tipo 5, con conseguente rilassamento della muscolatura liscia, vasodilatazione e migliore erezione del pene. Anche se gli effetti cardiovascolari del sildenafil riportati negli studi clinici randomizzati e controllati disponibili erano relativamente minori, i pazienti con malattie cardiache rappresentavano solo una piccola frazione dei pazienti studiati, e i pazienti con insufficienza cardiaca, i pazienti con infarto miocardico o ictus entro 6 mesi, o i pazienti con ipertensione non controllata non erano inclusi in questi studi. Quindi, ci sono possibili problemi nell’uso del Viagra in questi pazienti che non sono stati adeguatamente studiati.

Viste le crescenti segnalazioni di morti in cui l’uso del Viagra può essere implicato, i medici devono esercitare cautela quando consigliano ai loro pazienti con malattie cardiache di prendere questo farmaco. Le raccomandazioni specifiche riguardanti il sildenafil (Viagra) e il paziente cardiopatico sono riassunte nella seguente tabella.

I. Premessa

Il presente documento è un consenso di esperti. Questo tipo di documento ha lo scopo di informare i professionisti, i pagatori e altre parti interessate dell’opinione dell’American College of Cardiology (ACC) riguardo alle aree in evoluzione della pratica clinica e/o delle tecnologie che sono ampiamente disponibili o sono nuove per la comunità di pratica. Gli argomenti scelti per la copertura dei Documenti di Consenso degli Esperti sono così designati perché la base delle prove e l’esperienza con la tecnologia o la pratica clinica non sono sufficientemente sviluppate per essere valutate dal processo formale delle Linee Guida di Pratica dell’ACC/American Heart Association (AHA). Pertanto, il lettore dovrebbe considerare gli Expert Consensus Documents come il miglior tentativo dell’ACC di informare e guidare la pratica clinica in aree in cui non sono ancora disponibili prove rigorose. Dove possibile, gli Expert Consensus Documents includeranno indicazioni e controindicazioni. Alcuni argomenti coperti dai documenti di consenso degli esperti saranno affrontati successivamente dal processo delle linee guida pratiche ACC/AHA.

A. Sildenafil (Viagra) per la disfunzione erettile

La disfunzione erettile maschile definita come “l’incapacità di raggiungere e/o mantenere un’erezione peniena sufficiente per una prestazione sessuale soddisfacente “1 è un problema comune negli Stati Uniti che colpisce tra i 10 e i 30 milioni di uomini.23 La disfunzione sessuale negli uomini dopo la diagnosi di malattia coronarica o infarto miocardico è comune. La maggior parte è dovuta alla paura che lo sforzo dell’attività sessuale precipiti un altro infarto miocardico, ma dal 10% al 15% è dovuto a cause organiche di impotenza.4 Circa 5,5 milioni di uomini assumono nitrati su base regolare per l’angina pectoris,5 e un altro mezzo milione subirà un infarto ogni anno ed è un potenziale candidato alla terapia con nitrati.6 Il sildenafil è potenzialmente controindicato in ben 6 milioni di pazienti.

L’introduzione del citrato di sildenafil (Viagra), un farmaco che agisce come inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per il GMP, con conseguente rilassamento della muscolatura liscia, vasodilatazione e migliore erezione del pene, ha rappresentato un importante progresso nel trattamento della disfunzione erettile.7 L’azione vasodilatatrice del sildenafil colpisce sia le arterie che le vene, per cui gli effetti collaterali più frequenti del sildenafil sono il mal di testa e le vampate al viso.8 Il sildenafil provoca piccole diminuzioni della pressione sanguigna sistolica e diastolica, ma l’ipotensione clinicamente significativa è rara. Gli studi sul sildenafil e sui nitrati assunti insieme mostrano cali molto maggiori della pressione sanguigna. Per questo motivo, è controindicato l’uso del sildenafil in pazienti che assumono nitrati a lunga durata d’azione o che usano farmaci a breve durata d’azione contenenti nitrati.

Negli studi di fase II/III completati prima dell’approvazione della Food and Drug Administration (FDA), >3700 pazienti hanno ricevuto sildenafil e quasi 2000 hanno ricevuto placebo in studi in doppio cieco e open-label. Nessuno stava assumendo nitrati a lunga durata d’azione, anche se i pazienti con malattia coronarica non sono stati esclusi. Circa il 25% dei pazienti aveva l’ipertensione e prendeva farmaci antipertensivi, e il 17% era diabetico. In questi studi, l’incidenza di gravi effetti avversi cardiovascolari è stata simile nel gruppo sildenafil in doppio cieco, nel gruppo placebo in doppio cieco e nel gruppo open-label. Ci sono stati 28 pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio. Quando aggiustato per gli anni-paziente di esposizione, non ci sono state differenze nel tasso di infarto miocardico tra il gruppo sildenafil e il gruppo placebo, e nessun decesso è stato attribuito al trattamento. L’incidenza dell’infarto miocardico era di 1,7/100 anni-paziente (95% CI, da 0,8 a 2,6) nel gruppo sildenafil e di 1,4/100 anni-paziente (95% CI, da 0,2 a 2,6) nel gruppo placebo.9 Nella successiva analisi effettuata nel maggio 1998, l’esposizione al sildenafil era salita a 4913 anni-paziente (693 sildenafil in doppio cieco; 4220 estensioni open-label), ed erano stati riportati 26 decessi, per un tasso di incidenza di 0,53/100 anni-paziente. L’incidenza per il placebo è rimasta la stessa (cioè, 2 morti o 0,57/100 anni-paziente).5

Ad oggi sono state >3,6 milioni le prescrizioni10 di sildenafil, e 4500 pazienti che assumono sildenafil sono stati seguiti senza alcun cambiamento nelle conclusioni di cui sopra. Un totale di 69 decessi sono stati segnalati alla FDA a partire dal 26 agosto 1998, in pazienti che hanno usato il Viagra.1011 Ventuno erano dovuti a cause sconosciute, 2 a ictus e 46 a probabili eventi cardiaci.1011 Dodici morti hanno coinvolto una possibile interazione tra Viagra e nitrati.1011

I pazienti con disfunzione erettile sono per lo più di età superiore ai 45 anni e hanno in generale maggiori probabilità di avere fattori di rischio che li predispongono a malattie cardiovascolari, tra cui infarto del miocardio e ictus. La stragrande maggioranza dei pazienti nel programma di sviluppo clinico non aveva malattie coronariche note o insufficienza cardiaca congestizia, né erano pazienti ipertesi che assumevano regimi medici antipertensivi complicati e multifarmaco inclusi nel programma. Inoltre, il 62% dei pazienti che assumevano il Viagra rientravano nella fascia di età compresa tra i 45 e i 64 anni, e solo il 23% aveva un’età ≥65 anni (Pfizer Inc, dati non pubblicati). Sebbene il sildenafil non sia attualmente indicato nelle donne, le precauzioni di cui al presente documento dovrebbero probabilmente applicarsi sia agli uomini che alle donne, in attesa di studi condotti specificamente sulle donne.

B. Sviluppo di un documento di consenso degli esperti dell’ACC

Nel luglio 1998, rispondendo alle richieste dei medici interessati e della stampa, il presidente dell’ACC Spencer King chiese al Comitato Esecutivo per la Tecnologia e la Pratica dell’ACC (TPEC) di supervisionare la stesura di un comunicato stampa, una dichiarazione riassuntiva e un documento di consenso degli esperti sul sildenafil (Viagra). Questo articolo è stato scritto per mettere opportunamente in guardia e non allarmare indebitamente i medici nel loro uso del sildenafil nei pazienti con malattie cardiache.

Il dottor King e il presidente del TPEC, il dottor James Forrester, hanno selezionato un gruppo di medici con competenze specifiche per preparare il documento. I dottori Melvin Cheitlin e Adolph Hutter, Jr, sono stati scelti come co-presidenti del gruppo di scrittura, sulla base del loro status di cardiologi clinici anziani ben riconosciuti e della loro esperienza nella produzione di linee guida di pratica clinica. Altri membri sono stati selezionati per competenze specifiche: Dr Brindis (managed care), Dr Ganz (reattività vascolare), Dr Kaul (donatori di ossido nitrico), e Dr Zusman (farmacologia degli agenti antipertensivi). Il dottor King ha anche invitato l’AHA a redigere congiuntamente il documento. Il dottor Richard Russell (cardiologia dell’assistenza critica) è stato nominato nel gruppo di scrittura dal presidente dell’AHA, il dottor Valentin Fuster. A tutti i membri del gruppo di scrittura è stato chiesto di rivedere attentamente qualsiasi potenziale conflitto di interesse che potrebbero avere riguardo alle loro relazioni industriali. Gli autori che hanno indicato conflitti sono identificati nella byline.

Il Gruppo di scrittura ha esaminato sia i limitati dati pubblicati sul Viagra che i dati non pubblicati forniti dal produttore del Viagra, Pfizer Inc. Per quanto riguarda i dati non pubblicati, tutti i membri del Gruppo di scrittura che hanno avuto accesso a questi documenti hanno firmato dichiarazioni che non avrebbero distribuito queste informazioni al di fuori del Gruppo di scrittura fino a quando non fossero diventate informazioni pubbliche. I membri del gruppo di scrittura sono stati istruiti a incanalare tutte le comunicazioni con Pfizer attraverso il personale professionale dell’ACC per eliminare l’apparenza di parzialità.

Dopo il completamento del documento, 10 arbitri esterni hanno rivisto il testo. Una copia della bozza è stata fornita anche a Pfizer e alla FDA per i commenti. I commenti della revisione esterna, che sono stati mantenuti anonimi, sono stati forniti al gruppo di scrittura, che ha effettuato le revisioni ritenute opportune. Il documento di consenso degli esperti è stato approvato con voto del TPEC per la presentazione al consiglio dell’ACC, che ha votato per approvarne la pubblicazione nel Journal of the American College of Cardiology. Anche il comitato consultivo scientifico dell’AHA ha esaminato e approvato questo documento per la pubblicazione in Circulation.

II. Background

A. Fisiologia dell’erezione

L’erezione del pene si realizza mediante l’ingorgo degli spazi cavernosi all’interno dei corpi cavernosi sotto pressioni quasi arteriose e comporta la dilatazione dell’afflusso arterioso, il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi e la costrizione del deflusso venoso.12 Il flusso di sangue al pene è fornito dalle arterie cavernose e dai loro rami, le arterie elicine, che si svuotano direttamente negli spazi cavernosi.12 L’erezione è avviata dalla dilatazione delle arterie elicine, con conseguente aumento marcato dell’afflusso di sangue e trasmissione delle pressioni arteriose agli spazi cavernosi. Il rilassamento delle trabecole di muscolatura liscia che circondano gli spazi cavernosi facilita il raggruppamento e l’ingorgo del sangue. La restrizione del deflusso venoso è anche essenziale per l’intrappolamento del sangue nei corpi cavernosi ed è causata dalla compressione delle venule dalle trabecole muscolari lisce in espansione contro la spessa tunica albuginea.12

B. Ruolo dell’ossido nitrico e del cGMP

Il rilassamento della muscolatura liscia arteriosa del pene, della muscolatura liscia corporale e quindi l’erezione è sotto il controllo del sistema nervoso autonomo.13 Il principale mediatore neurale del rilassamento della muscolatura liscia del pene è l’ossido nitrico (NO).1314 NO e i suoi derivati hanno ricevuto molta attenzione perché rappresentano anche l’attività biologica del fattore di rilassamento derivato dall’endotelio e dei vasodilatatori nitrati organici e inorganici. Sono state identificate tre isoforme di NO sintasi (NOS) che convertono la l-arginina in NO: neuronale (nNOS; tipo I NOS), inducibile (iNOS; tipo II NOS) ed endoteliale (eNOS; tipo III NOS). I terminali contenenti nNOS innervano densamente i corpi cavernosi e il loro approvvigionamento arterioso.1314 L’NO derivato dall’endotelio che riveste le arterie del pene e i seni cavernosi partecipa anche alla risposta erettile. L’azione dilatatrice arteriosa dell’NO e il suo effetto rilassante sulla muscolatura liscia dei corpi cavernosi sono mediati dall’attivazione della guanilato ciclasi solubile e dalla produzione di cGMP, che agisce come secondo messaggero.1314 L’accumulo di cGMP porta a una riduzione del calcio intracellulare e al rilassamento della muscolatura liscia. La degradazione del cGMP nella sua forma inattiva, il GMP, è catalizzata dagli enzimi nucleotidici ciclici fosfodiesterasi.1516 L’isoforma predominante di questo enzima nei corpi cavernosi è la PDE5.1215 Gli inibitori dell’attività di questo enzima impediscono la degradazione del cGMP, con conseguente miglioramento dell’erezione del pene.

III. Sildenafil

A. Introduzione e meccanismo d’azione

Il sildenafil appartiene a una classe di composti chiamati inibitori PDE. Le PDE comprendono una diversa famiglia di enzimi che idrolizzano i nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP) e quindi svolgono un ruolo critico nella modulazione delle vie di segnalazione dei secondi messaggeri.15

Il sildenafil è un potente e selettivo inibitore del PDE5 cGMP-specifico (Pfizer, dati non pubblicati), l’isozima predominante che metabolizza il cGMP nei corpi cavernosi del pene. Il cGMP è il secondo messaggero dell’NO e un mediatore principale del rilassamento della muscolatura liscia e della vasodilatazione nel pene. Inibendo la degradazione idrolitica del cGMP, il sildenafil prolunga l’azione del cGMP. Questo si traduce in un aumento del rilassamento della muscolatura liscia e quindi in un prolungamento dell’erezione. La produzione preliminare di cGMP da parte di NO, rilasciata principalmente dai nervi cavernosi non adrenergici e non colinergici (nitroxidergici) in risposta alla stimolazione sessuale, è necessaria perché il sildenafil sia efficace.1314

Livelli relativamente alti di PDE5 si trovano nei corpi cavernosi umani; nella muscolatura liscia vascolare, viscerale e tracheale; e nelle piastrine.15 Il sildenafil è un potente inibitore della PDE5, con una selettività favorevole (>1000 volte) per la PDE5 umana rispetto alla PDE2 umana (isoenzima che si trova prevalentemente nella corteccia surrenale),15 alla PDE3 (che si trova prevalentemente nella muscolatura liscia, nelle piastrine e nel tessuto cardiaco),15 e alla PDE5 umana, e tessuto cardiaco),15 e PDE4 (che si trova prevalentemente nel cervello e nei linfociti polmonari)15 e una selettività moderata (>80 volte) rispetto al PDE1 (un isozima che idrolizza il cGMP che si trova prevalentemente nel cervello, nei reni e nel muscolo liscio).15 Il sildenafil è solo ≈10 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6 (un enzima che si trova nei fotorecettori della retina umana); si presume che questa minore selettività sia alla base delle anomalie relative alla visione dei colori osservate con dosi più elevate o livelli plasmatici di sildenafil (Pfizer, dati non pubblicati). La selettività ≈4000 volte maggiore per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché gli inibitori della PDE3 (l’isoenzima coinvolto nella regolazione della contrattilità cardiaca), come il milrinone, il vesnarinone e l’enoximone, che sono stati usati in pazienti con insufficienza cardiaca, sono generalmente associati ad una maggiore incidenza di aritmie cardiache e altri gravi effetti collaterali.17

B. Farmacocinetica e metabolismo

Il Sildenafil viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale, con una biodisponibilità assoluta del ≈40%. Le concentrazioni plasmatiche raggiungono il picco entro 30-120 minuti (mediana: 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. Il sildenafil è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (via principale) e 2C9 (via minore) isoenzimi microsomiali epatici, che lo convertono in un metabolita N-desmetil attivo che ha dimostrato di possedere il 50% della potenza del farmaco padre per inibire la PDE5. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono ≈40% di quelle viste per il sildenafil, così che il metabolita rappresenta ≈20% degli effetti farmacologici del sildenafil. Il sildenafil e il suo metabolita attivo sono entrambi altamente legati alle proteine plasmatiche (≈96%), e la loro emivita terminale è di ≈4 ore ciascuno. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario del sildenafil è di 105 L, il che indica la distribuzione nei tessuti. Il sildenafil viene escreto come metaboliti prevalentemente nelle feci (≈80% della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (≈13% della dose orale somministrata). Meno dello 0,001% della dose somministrata appare nello sperma; è molto improbabile che questa dose abbia effetti nei partner dei pazienti che assumono sildenafil. I livelli plasmatici di sildenafil sono aumentati nei pazienti di età >65 anni (aumento del 40%) e nei pazienti con insufficienza epatica (es. cirrosi; aumento dell’80%), grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/min; 100% di aumento), e l’uso concomitante di potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (es. antibiotici macrolidi come eritromicina e claritromicina; cimetidina; e agenti antifungini come ketoconazolo e itraconazolo).18 Gli inibitori delle proteasi come indinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir non sono stati formalmente studiati ma, essendo potenti inibitori 3A4, si prevede che abbiano effetti simili sul metabolismo del sildenafil (Pfizer, dati non pubblicati).

C. Farmacodinamica

I punti finali farmacodinamici che sono stati studiati con il sildenafil riflettono la distribuzione della PDE5 nei diversi tessuti, cioè nei corpi cavernosi umani (tumescenza del pene), nel muscolo liscio vascolare (vasodilatazione) e nelle piastrine (funzione antiaggregante).

1. Effetti sulla tumescenza del pene

L’efficacia del sildenafil nel consentire ai pazienti con disfunzione erettile dovuta ad un ampio spettro di cause, incluse quelle vasculogeniche (diabete), neuroreflessogeniche (lesioni del midollo spinale) e psicogene (non organiche), di raggiungere e mantenere un’erezione sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente è stata dimostrata in tutti i 21 studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, multicentrici (Pfizer, dati non pubblicati).

2. Effetti cardiovascolari

a. Effetti sulla contrattilità cardiaca

A differenza degli inibitori della PDE3 specifici per il cAMP (milrinone, vesnarinone ed enoximone) che aumentano la mortalità a lungo termine nei pazienti con insufficienza cardiaca,1719 il sildenafil è altamente selettivo (>4000 volte) per la PDE5 umana rispetto alla PDE3 umana e non è stato trovato per elevare il cAMP (Pfizer, dati non pubblicati). Si pensa che gli effetti cardiotossici degli inibitori della PDE3 siano legati all’aumento del cAMP intracellulare nel miocardio.151920 Inoltre, la PDE5 non è presente nei miociti cardiaci, e il sildenafil ha dimostrato di non avere effetti inotropi diretti sul muscolo trabecolato del cane (Pfizer, dati non pubblicati). Tuttavia, il sildenafil non è stato studiato a fondo nei pazienti con insufficienza cardiaca.

b. Effetti sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca

Il sildenafil produce una modesta riduzione transitoria della pressione sistolica (da 8 a 10 mm Hg) e diastolica (da 5 a 6 mm Hg), con effetti di picco evidenti a 1 ora dopo la dose (che coincide con il picco delle concentrazioni plasmatiche) e con il ritorno ai valori di base entro 4 ore dalla dose (Pfizer, dati non pubblicati). Non sono stati osservati effetti significativi sulla frequenza cardiaca. Gli effetti ipotensivi del sildenafil non sono né dipendenti dall’età (riduzioni simili della pressione sanguigna nei pazienti di età <65 anni rispetto a quelli >65 anni) né correlati alla dose (nell’intervallo da 25 a 100 mg) e raramente danno luogo a segnalazioni di effetti ortostatici. Dosi fino a 800 mg sono state ben tollerate in alcuni volontari sani.13

c. Effetti sull’emodinamica centrale e sulla vascolarizzazione periferica

Nei volontari normali, non sono stati evidenziati cambiamenti significativi dell’indice cardiaco fino a 12 ore dopo la dose di sildenafil orale (da 100 a 200 mg) o endovenoso (da 20 a 80 mg) (Pfizer, dati non pubblicati). Diminuzioni significative dell’indice di resistenza vascolare sistemica sono state riportate alla fine dell’infusione endovenosa di sildenafil (da 20 a 80 mg), quando le concentrazioni plasmatiche erano più elevate (Pfizer, dati non pubblicati). Il sildenafil ha effetti sia arteriodilatatori che venodilatatori sulla vascolarizzazione periferica (Pfizer, dati non pubblicati). In 8 pazienti con angina stabile, il sildenafil per via endovenosa ha ridotto la pressione arteriosa sistemica e polmonare e la gittata cardiaca rispettivamente dell’8%, 25% e 7%, coerentemente con i suoi effetti vasodilatatori misti arteriosi (ipotensione sistemica e polmonare) e venosi (calo del volume di colpo secondario alla diminuzione del precarico).14

In conclusione, coerentemente con gli effetti previsti derivanti da un aumento dei livelli di cGMP nella muscolatura liscia vascolare, il sildenafil possiede proprietà vasodilatatorie, che si traducono in riduzioni lievi e generalmente clinicamente insignificanti della pressione sanguigna quando viene assunto da solo.

d. Effetti sulle piastrine

Il sildenafil non ha effetti diretti sulla funzione delle piastrine, ma potenzia modestamente l’effetto inibitorio del nitroprussiato di sodio, donatore di NO, sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP ex vivo, coerentemente con la necessità di una spinta di NO perché il sildenafil produca i suoi effetti farmacologici (Pfizer, dati non pubblicati). Non sono stati osservati effetti sul sanguinamento o sui tempi di protrombina in soggetti sani che ricevevano sildenafil da solo o in concomitanza con aspirina o warfarin. Inoltre, nessun episodio avverso di sanguinamento è stato riportato con l’uso del sildenafil (Pfizer, dati non pubblicati). Tuttavia, poiché gli effetti del sildenafil non sono stati valutati in pazienti con disturbi emorragici o in pazienti che assumono agenti antipiastrinici nonaspirinici (es. ticlopidina, clopidogrel o dipiridamolo), è necessario prestare attenzione quando il farmaco viene somministrato in questi contesti clinici.

3. Effetti sulla funzione visiva

Anomalie visive transitorie (per lo più visione colorata, aumentata percezione della luce e visione offuscata) sono state riportate in pazienti che assumono sildenafil, specialmente ad alte dosi orali (>100 mg) (Pfizer, dati non pubblicati). Questi effetti visivi sembrano essere legati alla debole azione inibitoria del sildenafil sulla PDE6, che regola le vie di trasduzione del segnale nei fotorecettori retinici. Il sildenafil è 10 volte selettivo per la PDE5 rispetto alla PDE6 (Pfizer, dati non pubblicati). Nei pazienti con disturbi ereditari della PDE6 retinica, come la retinite pigmentosa, il sildenafil deve essere somministrato con estrema cautela (Pfizer, dati non pubblicati).

4. Effetti avversi

Gli effetti avversi del sildenafil riflettono la sua attività farmacologica di inibizione della PDE5 in vari tessuti e possono essere ampiamente classificati in 4 principali reazioni avverse:

1. Effetti vasodilatatori con conseguente mal di testa (16%), vampate di calore (10%) e rinite (4%) (quest’ultima presumibilmente come risultato dell’iperemia della mucosa nasale dove è presente la PDE5). Capogiri (2%), ipotensione (<2%) e ipotensione posturale (<2%) sono stati riportati raramente e si verificano ad un tasso simile nei pazienti trattati con sildenafil e placebo (Pfizer, dati non pubblicati).

2. Effetti gastrointestinali con conseguente dispepsia e sensazione di bruciore da reflusso dovuta al rilassamento dello sfintere esofageo inferiore (7%) (Pfizer, dati non pubblicati).

3. Anomalie visive con conseguente visione di colore blu-verde, aumento della percezione della luce e visione offuscata (3%), specialmente a dosi più alte (Pfizer, dati non pubblicati).

4. Effetti muscoloscheletrici con conseguente mialgie, specialmente con dosi giornaliere multiple. Tuttavia, non sono stati osservati cambiamenti correlati al trattamento nella creatinchinasi sierica o nell’elettromiogramma (Pfizer, dati non pubblicati). Non c’è una spiegazione farmacologica ovvia per questo effetto.

IV. Interazioni farmaco-farmaco e stati di malattia concomitanti

A. Interazione con i nitrati

Le azioni vasodilatatrici dei nitrati sono profondamente amplificate con l’uso concomitante del sildenafil, con conseguente grave compromissione emodinamica ed eventi potenzialmente fatali (Pfizer, dati non pubblicati). Questa interazione si applica probabilmente a tutti i nitrati e ai donatori di NO, indipendentemente dal loro sito d’azione emodinamico predominante (vedi Appendice A per un elenco dei nitrati comunemente usati). Sildenafil può anche potenziare gli effetti ipotensivi di una forma inalata di nitrato, come nitrato di amile o nitrito, noto anche come “popper”, e quindi è controindicato. Il popper agisce dilatando i vasi sanguigni, e l’uso ricreativo concomitante di popper e sildenafil potrebbe provocare un improvviso e marcato abbassamento della pressione sanguigna, che può essere potenzialmente grave o addirittura fatale. Questa interazione può essere ancora più pronunciata nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori delle proteasi (ad esempio, indinavir, ritonavir, nelfinavir o saquinavir).

Le fonti alimentari di nitriti, nitrati e l-arginina (il substrato da cui viene sintetizzato NO) non contribuiscono ai livelli circolanti di NO nell’uomo e quindi è improbabile che interagiscano con il sildenafil. L’agente anestetico protossido di azoto non subisce alcuna biotrasformazione rilevabile e viene eliminato immutato dall’organismo, principalmente attraverso i polmoni, di solito entro pochi minuti dalla sua somministrazione. Poiché non forma NO nel corpo umano e non attiva la guanilato ciclasi, non vi è alcuna controindicazione al suo uso dopo la somministrazione di sildenafil.

Non è noto quanto tempo debba trascorrere dal momento in cui un paziente assume sildenafil prima che un farmaco contenente nitrato possa essere somministrato senza che si produca il marcato effetto ipotensivo. Sulla base del profilo farmacocinetico del sildenafil, si può presumere che la co-somministrazione di un nitrato entro le prime 24 ore possa produrre una risposta ipotensiva esagerata ed è quindi controindicata, a meno che i benefici siano determinati in modo da superare di gran lunga i rischi. Dopo 24 ore, la somministrazione di un nitrato può essere considerata, ma ancora una volta, la risposta ai dosaggi iniziali deve essere monitorata attentamente. Nei pazienti in cui l’emivita del sildenafil può essere prolungata (vedi sotto), può essere necessario un periodo di tempo più lungo dalla somministrazione del sildenafil alla somministrazione del nitrato. La forma preferita di terapia con nitrati in questo contesto sarebbe l’infusione endovenosa di nitroglicerina a breve durata d’azione sotto stretto monitoraggio emodinamico.

Similmente, tutti i pazienti che assumono sildenafil o nitrati devono essere avvertiti delle controindicazioni e delle potenziali conseguenze dell’assunzione di sildenafil nelle 24 ore successive all’assunzione di un preparato a base di nitrati, inclusa la nitroglicerina sublinguale. Anche se la nitroglicerina sublinguale ha un’azione molto breve, la sua necessità nelle 24 ore precedenti suggerisce che potrebbe essere nuovamente necessaria dopo un rapporto sessuale con sildenafil. Inoltre, la presenza anche di tracce di nitrati può avere effetti sconosciuti in combinazione con il sildenafil. La somministrazione di sildenafil a un paziente che ha assunto un nitrato nelle 24 ore precedenti è controindicata.

L’appendice A è un elenco di preparati di nitrato disponibili negli Stati Uniti. Altre preparazioni possono essere disponibili in altri paesi. Un’attenta anamnesi dei farmaci assunti da un paziente che ha assunto sildenafil è essenziale prima di iniziare il trattamento del paziente per presunta ischemia miocardica o infarto.

B. Interazione con agenti antipiastrinici

Uno studio clinico che combina il sildenafil con l’aspirina non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica tra i 2 farmaci e nessun effetto aggiuntivo del sildenafil sul tempo di sanguinamento. Si ritiene che il dipiridamolo eserciti effetti antipiastrinici attraverso almeno 2 meccanismi. La sua azione non specifica della PDE aumenta il cAMP piastrinico e aumenta l’adenosina plasmatica bloccando la sua ricaptazione da parte degli eritrociti.21 La ticlopidina e il clopidogrel producono un’attività aggregante piastrinica inibendo l’attivazione piastrinica mediata dall’ADP.22 Non sono stati condotti studi di interazione specifica tra il sildenafil e il dipiridamolo, la ticlopidina o il clopidogrel.

C. Interazione con altri inibitori delle PDE

Le PDE sono considerate i principali mediatori del cross talk tra diverse vie di segnalazione dei secondi messaggeri,15 ad esempio, il cGMP è noto per inibire la PDE3, che idrolizza il cAMP, con conseguente aumento dei livelli di cAMP.1520 Questo aumento dei livelli di cAMP può potenzialmente aumentare gli effetti mediati da cAMP in vari tessuti in cui la PDE3 è localizzata, cioè la corrente di Ca2+ (ICa) e l’inotropia nei miociti cardiaci,23 il rilassamento della muscolatura liscia vascolare,24 e l’inibizione delle piastrine.25 Il rischio di precipitare un evento cardiotossico, ipotensivo o emorragico secondario alla combinazione del sildenafil con inibitori specifici della PDE3 (come milrinone, vesnarinone o enoximone) o con inibitori non specifici della PDE (come teofillina, dipiridamolo, papaverina e pentossifillina) è attualmente sconosciuto, ma tali effetti sono improbabili.17

D. Interazioni farmaco-farmaco che influenzano la clearance metabolica del sildenafil

Il sildenafil è un inibitore della via metabolica del citocromo P450 2C9. E’ possibile che la somministrazione di sildenafil possa provocare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati attraverso questa via. Sebbene la tolbutamide e il warfarin siano metabolizzati dalla via P450 2C9, non ci sono prove che la somministrazione concomitante di sildenafil influenzi la clearance metabolica di questi due farmaci.

Il sildenafil è prevalentemente metabolizzato sia dalla via P450 2C9 che dalla via P450 3A4 (un sistema a bassa affinità ma ad alta capacità). Pertanto, potenti inibitori della via P450 3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del sildenafil e quindi il suo effetto farmacologico. Cimetidina ed eritromicina sono farmaci comunemente prescritti che inibiscono la via P450 3A4. Come indicato nell’etichetta del prodotto approvato, la somministrazione contemporanea di uno di questi agenti aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche del sildenafil; una dose iniziale più bassa (25 mg) dovrebbe essere considerata nella co-somministrazione del sildenafil a pazienti che ricevono uno di questi agenti.

Molti farmaci sono metabolizzati dalla via P450 3A4 ma non sono inibitori della via. La co-somministrazione di 1 di questi farmaci può portare ad un’inibizione competitiva del metabolismo del sildenafil, sebbene il sistema 3A4 sia un sistema enzimatico ad alta capacità. Gli effetti di questi agenti sull’emivita, gli effetti fisiologici e gli effetti collaterali del sildenafil non sono noti; i medici devono essere consapevoli della potenziale interazione di tali agenti. L’Appendice B include un elenco parziale dei farmaci comunemente prescritti metabolizzati attraverso la via P450 3A4.

E. Somministrazione concomitante di farmaci antipertensivi

La somministrazione del sildenafil è stata associata a riduzioni della pressione sanguigna (rispetto al placebo) fino a 8/5 mm Hg (valori sistolici/diastolici). In uno studio di interazione tra sildenafil e amlodipina, la riduzione aggiuntiva della pressione sanguigna nella popolazione di pazienti che ricevevano sia sildenafil che amlodipina non era significativamente diversa dalla popolazione che riceveva sildenafil e un placebo (Pfizer, dati non pubblicati). Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione farmaco-farmaco con i seguenti farmaci, negli studi clinici non è stato osservato alcun aumento degli eventi avversi legati alla pressione sanguigna o un miglioramento sistematico degli effetti di abbassamento della pressione sanguigna dei tiazidici, diuretici con ciclo e risparmiatori di potassio, ACE inibitori, calcioantagonisti o antagonisti del recettore α- o β-adrenergico. Tuttavia, il potenziale di una reazione ipotensiva nei pazienti che assumono farmaci antipertensivi e sildenafil deve essere considerato e il paziente deve essere avvisato di questa possibilità. Anche se non supportato dai dati degli studi clinici, ci può essere una preoccupazione teorica in un paziente che riceve più farmaci che includono la terapia antipertensiva e un inibitore della via metabolica (citocromo P450 3A4) del sildenafil.

F. Stati patologici concomitanti

1. Disfunzione renale

I pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) hanno una clearance ridotta del sildenafil. I livelli plasmatici della droga madre e dei suoi metaboliti nei pazienti con grave insufficienza renale sono circa il doppio di quelli trovati nei soggetti sani. Pertanto, la durata dell’effetto del sildenafil in questi pazienti sarà prolungata e può anche essere rafforzata a qualsiasi dosaggio del farmaco. Si deve prestare particolare attenzione nella somministrazione di farmaci concomitanti che possono abbassare la pressione sanguigna in pazienti che ricevono sildenafil la cui funzione renale è gravemente compromessa. Sono stati valutati gli effetti di gradi meno gravi di disfunzione renale sul metabolismo del sildenafil. Non sono stati osservati effetti significativi sul metabolismo del sildenafil nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 mL/min) o moderata (clearance della creatinina da 30 a 49 mL/min).24 Da notare che la concentrazione plasmatica di creatinina del paziente anziano con una massa corporea inferiore può non riflettere accuratamente la clearance della creatinina del paziente, e quindi l’inizio della terapia a 25 mg piuttosto che 50 mg può essere appropriato negli anziani.

2. Disfunzione epatica

I pazienti con disfunzione epatica hanno una clearance ridotta del sildenafil rispetto ai soggetti normali. Le concentrazioni plasmatiche del sildenafil e dei suoi metaboliti possono essere significativamente aumentate nei pazienti con disfunzioni epatiche. In tali condizioni, la durata dell’attività del sildenafil può essere prolungata e la portata dei suoi effetti può essere migliorata. Come nei pazienti con disfunzione renale, l’inizio della terapia a 25 mg piuttosto che 50 mg può essere appropriato nei pazienti con disfunzione epatica.

V. Effetti cardiovascolari dei rapporti sessuali in pazienti con malattia coronarica

C’è il potenziale per un’alta incidenza di malattia coronarica palese e nascosta nei pazienti con disfunzione erettile sulla base dei profili epidemiologici di entrambi i gruppi di pazienti. Pertanto, quando prescrivono il sildenafil, i medici dovrebbero considerare le potenziali implicazioni della malattia coronarica nei pazienti sedentari che intendono riprendere l’attività sessuale. Poiché i nitrati sono controindicati per la gestione delle sindromi ischemiche coronariche nei pazienti che assumono sildenafil, l’esame della capacità del paziente di tollerare lo stress cardiovascolare che comporta il rapporto sessuale, in particolare i pazienti con malattia coronarica o ad aumentato rischio di malattia coronarica, può aiutare il medico curante nella gestione del paziente.

Il consumo cardiaco e metabolico durante il rapporto sessuale varia a seconda del tipo di attività sessuale. In un ambiente di laboratorio, gli uomini sani con le loro partner femminili abituali hanno raggiunto una frequenza cardiaca media di picco di 110 bpm con il coito donna-sopra e una frequenza cardiaca media di picco di 127 bpm con il coito uomo-sopra.26 Quando l’assorbimento di ossigeno è stato misurato in questi uomini, è stato raggiunto un dispendio metabolico medio durante la stimolazione e l’orgasmo di 2,5 equivalenti metabolici (METS) per il coito donna-sopra e 3,3 METS per il coito uomo-sopra. C’era una significativa variazione individuale di risposte cardiovascolari tra i pazienti che andavano da 2,0 a 5,4 METS per il coito uomo-sopra. Pertanto, per equiparare semplicemente un livello di spesa cardiaca o metabolica durante il rapporto sessuale a un’attività come “salire 1 o 2 rampe di scale” può sottostimare il livello di risposta cardiovascolare nei singoli pazienti.

In pazienti con malattia coronarica nota i cui farmaci antianginosi sono stati interrotti a scopo di studio,27 Drory et al hanno confrontato i risultati del monitoraggio elettrocardiografico nell’attività sessuale con un test da sforzo quasi massimale sul tappeto mobile (ETT). La maggior parte dei pazienti aveva precedenti infarti miocardici ed era in classe funzionale I o II della New York Heart Association. I criteri ECG per l’ischemia durante il rapporto sono stati trovati in un terzo dei pazienti; due terzi del tempo, questo era ischemia silenziosa piuttosto che sintomatica. Tutti i pazienti con ischemia durante il coito hanno anche dimostrato un’ischemia all’ETT. Drory et al hanno anche notato una variazione significativa nella risposta della frequenza cardiaca al coito, con una frequenza cardiaca media di 118 bpm ma con alcuni pazienti che raggiungevano una frequenza cardiaca di 185 bpm all’orgasmo. Altri piccoli studi con monitoraggio ECG durante il rapporto sessuale in pazienti con malattia coronarica hanno concluso che l’attività sessuale può provocare un aumento dell’attività ectopica ventricolare che non è necessariamente elicitata da altri stimoli.28 Jackson29 ha trovato che in 19 pazienti con malattia cardiaca ischemica che hanno sviluppato angina durante il rapporto sessuale, questi sintomi sono stati aboliti con β-blocco. La frequenza cardiaca massima media durante il rapporto sessuale con e senza l’uso di β-bloccanti era di 82 e 122 bpm, rispettivamente. Questo suggerirebbe che questi pazienti possono avere un’emodinamica diversa durante l’assunzione di farmaci antianginosi che possono offrire loro una certa protezione o abbassare il rischio di ischemia. Va sottolineato che la morte coitale è rara, comprendendo solo lo 0,6% dei casi di morte improvvisa.30 Muller et al31 hanno trovato con metodologia retrospettiva case-crossover che, sebbene l’attività sessuale possa scatenare l’insorgenza dell’infarto miocardico, il rischio relativo nelle 2 ore dopo l’attività sessuale è molto basso (2,5; 95% CI, 1,7 a 3,7). Inoltre, l’attività sessuale era un probabile contributore all’insorgenza dell’infarto miocardico solo lo 0,9% delle volte. Inoltre, hanno trovato che il rischio relativo di infarto miocardico non è aumentato nei pazienti con una storia precedente di malattia cardiaca e che l’esercizio regolare sembra prevenire l’innesco. Bisogna avvertire che questi dati rassicuranti non devono essere estrapolati ai pazienti che assumono sildenafil, se questi si comportano con un maggior dispendio cardiaco e metabolico durante il coito. I cambiamenti emodinamici associati all’attività sessuale possono essere molto maggiori con un partner non familiare che con uno familiare, in ambienti non familiari e dopo un’eccessiva alimentazione e consumo di alcol. La persona più a rischio è di solito di mezza età e con relazioni extraconiugali.

L’ETT può misurare il potenziale stress cardiaco dell’attività sessuale. Se un paziente può raggiungere 5 o 6 METS sull’ETT senza dimostrare aritmie o ischemia elettrocardiografica, molto probabilmente non è ad alto rischio di sviluppare un’ischemia miocardica come risultato della sua normale attività sessuale.

VI. Raccomandazioni per il Sildenafil e il paziente cardiaco

A. Prescrizione di Sildenafil a pazienti a rischio clinico

1. Il Sildenafil è assolutamente controindicato nei pazienti in terapia con nitrati a lunga durata d’azione o che utilizzano nitrati a breve durata d’azione a causa del rischio di sviluppare ipotensione potenzialmente pericolosa per la vita.

2. Se un paziente ha una malattia coronarica stabile, non sta assumendo un nitrato a lunga durata d’azione, ha l’uso di nitrati a breve durata d’azione come unica controindicazione al sildenafil, e non sembra aver bisogno del nitrato su base costante, il medico e il paziente dovrebbero valutare attentamente i rischi e i benefici del trattamento con sildenafil. Se il paziente ha bisogno di nitrati per una lieve o moderata limitazione dell’esercizio fisico, il sildenafil probabilmente non dovrebbe essere usato.

3. Tutti i pazienti che assumono nitrati organici, anche se non hanno chiesto il Viagra, dovrebbero essere informati sull’interazione ipotensiva nitrato-sildenafil. C’è un potenziale sostanziale per i pazienti di ottenere il Viagra da un altro medico, un amico, o attraverso il “mercato nero”, aggirando i fornitori di assistenza sanitaria che potrebbero offrire un’adeguata cautela. Poiché il sildenafil potenzia anche l’effetto ipotensivo di una forma inalata di nitrato, come il nitrato di amile o popper, l’uso ricreativo concomitante di popper e sildenafil potrebbe provocare una risposta ipotensiva improvvisa e marcata che potrebbe essere grave o fatale. Questa interazione può essere più pronunciata nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della proteasi (es. indinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir).

4. Similmente, i pazienti devono essere avvertiti della controindicazione di assumere sildenafil nelle 24 ore dopo l’assunzione di un preparato a base di nitrato, compresa la nitroglicerina sublinguale. La somministrazione di sildenafil a un paziente che ha assunto un nitrato in qualsiasi forma nelle 24 ore precedenti è controindicata.

5. Anche se mancano dati certi, i test sul tapis roulant pre-Viagra per valutare la presenza di ischemia indotta da stress in pazienti con malattia coronarica palese e nascosta possono guidare il paziente e il medico rispetto al rischio di ischemia cardiaca durante il rapporto sessuale. Se il paziente può raggiungere ≥5 a 6 METS su un ETT senza dimostrare l’ischemia, il rischio di ischemia durante il coito con un partner familiare, in ambienti familiari, senza lo stress aggiunto di un pasto pesante o l’ingestione di alcol, è probabilmente basso. Desideriamo sottolineare che lo stress fisico ed emotivo del rapporto sessuale può essere eccessivo in alcune persone, in particolare in quelle che non eseguono questa attività da tempo e che non sono in buone condizioni. Questi stessi stress possono produrre un’ischemia acuta o precipitare un infarto miocardico. Questi pazienti devono essere avvisati di usare il buon senso e di moderare il loro sforzo fisico e le loro aspettative emotive quando iniziano la loro esperienza con l’assunzione di Viagra.

6. Se i pazienti stanno assumendo una combinazione di farmaci antipertensivi, devono essere avvisati della possibilità di ipotensione indotta dal sildenafil. Poiché sia la vasodilatazione venosa che quella arteriosa si verificano con il sildenafil, il monitoraggio iniziale della pressione sanguigna con l’istituzione dell’uso del Viagra dovrebbe identificare i pazienti con una risposta ipotensiva indesiderata della pressione sanguigna. Questa è un’area di particolare preoccupazione per il paziente con insufficienza cardiaca congestizia che ha un volume sanguigno borderline basso e uno stato di bassa pressione sanguigna, nonché per il paziente che sta seguendo un complicato, multi-farmaco, regime di terapia antipertensiva.

B. Gestione delle sindromi ischemiche acute con pazienti che assumono Sildenafil

1. Il medico dovrebbe cercare di stabilire il momento dell’ultima dose di sildenafil. Attualmente mancano prove definitive, ma è possibile che una riduzione precipitosa della pressione sanguigna possa verificarsi nelle 24 ore iniziali dopo una dose di sildenafil. La somministrazione di nitrati in questo intervallo di tempo dovrebbe essere evitata. Nel caso in cui i nitrati vengano somministrati dopo la somministrazione del sildenafil, è essenziale avere la capacità di sostenere il paziente con la rianimazione dei fluidi e gli agonisti α-adrenergici, se necessario. Dopo 24 ore, la somministrazione di un nitrato può essere considerata, ma ancora una volta, deve essere usata un’adeguata cautela con un attento monitoraggio dei dosaggi iniziali. Nei pazienti in cui l’emivita del sildenafil può essere prolungata, come nelle disfunzioni renali ed epatiche o nei pazienti che assumono contemporaneamente un potente inibitore del CYP 3A4, può essere necessario un periodo di tempo più lungo dalla somministrazione del sildenafil al momento della somministrazione del nitrato. Nei pazienti con angina lieve ricorrente dopo l’uso del sildenafil, devono essere presi in considerazione altri agenti antianginosi non nitrati, come i β-bloccanti.

2. I pazienti che assumono sildenafil e che hanno un infarto miocardico acuto devono essere trattati nel modo usuale descritto nelle linee guida di pratica clinica ACC/AHA32 , compresa, se del caso, l’angioplastica primaria o i trombolitici. L’unica differenza è che i nitrati sono controindicati per questi pazienti. Se il paziente aveva già usato nitrati e sildenafil insieme, l’infarto miocardico acuto potrebbe essere stato causato dalla bassa pressione di perfusione diastolica della circolazione coronarica. Il supporto della pressione sanguigna può essere sufficiente a prevenire ulteriori danni miocardici se non è presente la rottura acuta della placca.

3. Nei pazienti con angina instabile, la terapia dovrebbe includere solo farmaci antianginosi non nitrati, ma dovrebbe altrimenti aderire ai principi stabiliti nella linea guida di pratica clinica disponibile presso l’Agenzia per la politica sanitaria e la ricerca.33 Ad oggi, non ci sono prove di interazioni significative tra il sildenafil e l’eparina, i bloccanti β-adrenergici, i calcioantagonisti, i narcotici o l’aspirina. Questi agenti possono essere utilizzati in modo appropriato. Dopo 24 ore, i nitrati possono essere somministrati se viene fornito un attento monitoraggio e sono disponibili strutture adeguate per il supporto di fluidi e vasopressori.

C. Trattamento del paziente ipoteso con effetto combinato Sildenafil-Nitrato inavvertito

Nei pazienti che hanno ricevuto inavvertitamente nitrati durante l’assunzione di sildenafil e che manifestano una grave risposta ipotensiva, la terapia con nitrati e nitroprussiato (cioè, donatore di NO) deve essere immediatamente interrotta. A seconda delle circostanze cliniche, una qualsiasi delle seguenti terapie dovrebbe essere considerata da sola o in combinazione:

1. Porre il paziente in posizione di Trendelenburg.

2. Fornire una rianimazione aggressiva di fluidi.

3. Fornire un uso giudizioso di un agonista α-adrenergico endovenoso come la fenilefrina (Neo-Sinefrina).

4. Fornire un agonista α- e β-adrenergico (norepinefrina) per il supporto della pressione sanguigna, con la consapevolezza che questo potrebbe esacerbare o portare ad una sindrome ischemica acuta.

5. Fornire una contropulsazione con palloncino intra-aortico.

D. Limitazioni e questioni irrisolte

I documenti di consenso degli esperti, come notato nel preambolo, sono spesso scritti in circostanze in cui la base di prove e l’esperienza con la tecnologia o la pratica sono limitate. Questo è chiaramente il caso del Viagra. La base di prove aveva limitazioni significative, e molte questioni importanti rimangono irrisolte. Di particolare importanza per l’attuale rapporto è il fatto che gli studi clinici preapprovazione del Viagra hanno escluso alcuni gruppi ad alto rischio di pazienti con malattia cardiaca significativa (cioè, pazienti con insufficienza cardiaca, pazienti con infarto miocardico o ictus entro 6 mesi, o pazienti con ipertensione non controllata) o pazienti con pressione sanguigna di <90/50 o >170 mm Hg. Occorre fare più ricerca per valutare i rischi specifici dell’uso del Viagra tra questi pazienti cardiovascolari.

Gli autori di questo documento di consenso di esperti hanno identificato una serie di altre questioni irrisolte che potrebbero influenzare la gestione clinica delle conseguenze cardiovascolari dell’uso del sildenafil, tra cui le seguenti:

1. Interazione con agenti antiaggreganti nonaspirinici (es. ticlopidina, clopidogrel e dipiridamolo).

2. Interazione con altri inibitori della PDE, compresi gli inibitori specifici della PDE (es. milrinone, vesnarinone ed enoximone) e gli inibitori non specifici della PDE (es. teofillina, dipiridamolo, papaverina e pentossifillina).

3. Effetti sul sistema nervoso centrale del sildenafil (la PDE5 è presente nel cervello).

4. Effetti ipotensivi con il solo sildenafil in pazienti ad alto rischio cardiaco (insufficienza cardiaca grave).

5. Effetti muscoloscheletrici (mialgie con dolori al petto che potrebbero essere confusi con l’angina).

Con l’accumularsi di ulteriori prove, l’ACC considererà un aggiornamento di questo documento di consenso degli esperti.

Appendice AA

Lista dei nitrati organici rappresentativi

Nitroglicerina

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglicerina Nitroglicerina T/R Nitroglyn Nitrol pomata Nitrolingual spray Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans sistema Nitro transdermico Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbide Mononitrato

Imdur ISMO Isosorbide mononitrato Monoket

Isosorbide Nitrato

Dilatato-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Isosorbide dinitrato Isosorbide dinitrato LA Sorbitrate Sorbitrate SA

Pentaeritritolo Tetranitrato

Peritrato Peritrato SA

Eritritritolo Tetranitrato

Cardilato

Isosorbide Dinitrate/Phenobarbital

Isordil w/PB

Sostanze illecite contenenti nitrati organici

Nitrato di amile o nitrito (È noto che il nitrato di amile o nitrito viene talvolta abusato. In situazioni di abuso, il nitrato di amile o nitrito può essere conosciuto con vari nomi, tra cui “poppers”.”

Appendice AB

Farmaci che sono metabolizzati da o che inibiscono il citocromo P450 3A4

Antibiotici/Antimicotici

Biaxin (claritromicina) Clotrimazolo Eritromicina Diflucan Sporanox Ketoconazolo Miconazolo Noroxin Troleandomycin

Cardiovascolare

Amiodarone Norvast Digitoxin Diltiazem Disopyramide Plendil (felodipina) DynaCirc (isradipina) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipina Chinidina Verapamil

HMG

Lipitor (atorvastatina) Baycol (cerivastatina) Mevacor (lovastatina) Zocor (simvastatina)

Sistema nervoso centrale

Alprazolam Carbamazepina Prozac (fluoxetina) Luvox (fluvoxamina) Imipramina Serzone (nefazodone) Fenobarbital Fenitoina Zoloft Triazolam

Altro

Acetaminofene Hismanal (astemizolo) Tagamet (cimetidina) Propulsid (cisapride) Ciclosporina Desametasone Etinil estradiolo Naringenina (succo di pompelmo) Prilosec (omeprazolo) Rifampicina Tacrolimus Seldane (terfenadina) Teofillina Rezulin (troglitazone) Viagra (sildenafil) Inibitori delle proteasi: Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

Biaxin è un marchio registrato di Abbott Laboratories. Diflucan, Norvast e Zoloft sono marchi registrati della Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal e Propulsid sono marchi registrati della Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor e Zocor sono marchi registrati di Merck & Co, Inc. Plendil e Prilosec sono marchi registrati di Astra Merck Inc. DynaCirc è un marchio registrato di Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor è un marchio registrato di Roche Pharmaceuticals. Lipitor e Rezulin sono marchi registrati di Parke-Davis. Baycol è un marchio registrato della Bayer Corporation. Prozac è un marchio registrato di Eli Lilly and Company. Luvox è un marchio registrato della Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone è un marchio registrato della Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet è un marchio registrato della SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane è un marchio registrato di Hoechst Marion Roussel. Viagra è un marchio registrato di Pfizer Inc.

Staff, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, Executive Vice President David P. Bodycombe, ScD, Senior Researcher, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Researcher, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

Il documento di consenso degli esperti ACC/AHA “Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease” è stato approvato dal Board of Trustees dell’American College of Cardiology nel settembre 1998 e dall’American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee nel settembre 1998. Una singola ristampa è disponibile chiamando il numero 800-242-8721 (solo USA) o scrivendo all’American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Chiedere la ristampa n. 71-0156. Per acquistare ulteriori ristampe: fino a 999 copie, chiamare 800-611-6083 (solo USA) o fax 413-665-2671; 1000 o più copie, chiamare 214-706-1466, fax 214-691-6342, o

1Gli autori designati con un asterisco hanno indicato un potenziale conflitto di interessi rispetto all’argomento di questo documento. Si sono astenuti dalle discussioni o dalla preparazione del testo da cui questo potenziale conflitto sarebbe applicabile.