Rozproszone typy bez cech towarzyszących
Epidermolytic PPK (Vorner PPK)
Synonimy dla epidermolitycznego PPK (EPPK) obejmują rozproszoną chorobę Vornera i PPK cum degeneratione granulosa. W niektórych grupach etnicznych ta postać jest najczęstszym typem dziedzicznej PPK. Na przykład w Irlandii Północnej częstość jej występowania szacuje się na co najmniej 4,4 przypadków na 100 000 mieszkańców. Dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Początek choroby występuje w pierwszych miesiącach życia, ale choroba jest zwykle dobrze rozwinięta w wieku 3-4 lat.
Cechy kliniczne są bardzo podobne do rozlanej nieepidermolitycznej PPK (NEPPK). Dobrze odgraniczona, gruba, żółta hiperkeratoza jest obecna na dłoniach i podeszwach. Na obwodzie rogowacenia często obecne jest rumieniowe pasmo. Powierzchnia jest często nierówna i brodawkowata. Częste są bolesne szczeliny i nadpotliwość. Wreszcie, jest on zwykle nieprzejściowy, z ostrym odgraniczeniem zmian na nadgarstkach.
Histologicznie, keratynocyty wykazują epidermolizę, hiperkeratozę, akantozę i brodawkowatość. Widoczna jest wakuolizacja okołojądrowa i duże ziarnistości keratohalinowe. Rozpad komórkowy w warstwie kolczystej i ziarnistej występuje rzadko i może prowadzić do tworzenia się pęcherzy. Do potwierdzenia zmian może być wymagane pobranie kilku próbek biopsyjnych, ponieważ mogą być one subtelne i niejednolite.
Zaburzenie to jest najczęściej związane z mutacjami w keratynie 9, chociaż keratyna 1 została uwzględniona w niewielkiej liczbie zgłoszonych przypadków. Mutacje w keratynie 9 zazwyczaj powodują fenotypy ograniczone do dłoni i podeszew. W przeciwieństwie do tego, keratyna 1 ulega wszechobecnej ekspresji, dlatego mutacje te mogą dotyczyć całej powierzchni ciała.
Terapie miejscowe, które okazały się przydatne w przypadku EPPK, obejmują kwas salicylowy, środki keratolityczne (tj. kwas mlekowy i mocznik) oraz 50% glikol propylenowy w wodzie pod plastikową okluzją kilka nocy w tygodniu. Przydatne może być również mechaniczne usuwanie zmian za pomocą ostrza. Doustna terapia retinoidami ma zmienne działanie i może nie przynosić korzyści pacjentom z niektórymi profilami genotypowymi, takimi jak mutacje K1. Wreszcie, edycja genów za pomocą CRISPR/Cas9, jak również terapia oparta na interferencji RNA, wykazała korzyści w mysich modelach tej choroby i może stanowić potężną strategię terapeutyczną w przyszłości.
Nonepidermolityczna PPK (Unna-Thost PPK i PPK typu Bothnian
Synonimy obejmują rozlaną chorobę Unna-Thost i PPK diffusa circumscripta. Rozlana NEPPK jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Choroba może ujawnić się w pierwszych miesiącach życia, ale zazwyczaj jest dobrze rozwinięta w wieku 3-4 lat. Jest to kolejny częsty typ dziedzicznej PPK. PPK typu Bothnian występuje z częstością 0,3-0,55% w północnej Szwecji (w pobliżu Zatoki Botnickiej).
Klinicznie, woskowa, gruba, dobrze odgraniczona hiperkeratoza jest obecna na dłoniach i podeszwach. Na obrzeżach rogowacenia często obecne jest czerwone pasmo. Zwykle nie jest to zmiana inwazyjna, z ostrym odgraniczeniem zmian na nadgarstkach. Nietypowe zmiany rogowacenia mogą pojawiać się na grzbietach dłoni, stóp, kolan i łokci. Grzbiet palców może być zajęty przez twardzinopodobne zgrubienie dystalnej części palca. Może być widoczna hiperkeratoza kostna knykci. Paznokcie mogą być pogrubiałe. PPK typu obojnactwa można odróżnić po gąbczasto-białym wyglądzie dotkniętych obszarów pod wpływem wody.
EPPK i NEPPK wykazują znaczne nakładanie się kliniczne i mogą być nie do odróżnienia bez oceny histologicznej; jednak niektóre cechy kliniczne mogą pomóc w rozróżnieniu tych dwóch jednostek. NEPPK może mieć bardziej woskowaty, równomierny wygląd, w porównaniu z EPPK. Nadpotliwość i keratoliza wżerowa mogą być obecne w NEPPK. Wreszcie, wtórne zakażenia dermatofitami są częstsze w NEPPK.
Wyniki histologiczne obejmują ortokeratotyczną hiperkeratozę związaną z hipergranulozą lub hipogranulozą i umiarkowaną akantozą. Zmiany są niespecyficzne i wspólne dla wielu odmian keratodermii. Brak epidermolizy różnicuje ją z EPPK.
Unna-Thost PPK i PPK typu Bothnian są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący, ale różnią się związanymi z nimi mutacjami. Cechy biologii molekularnej Unna-Thost PPK obejmują powiązanie z locus keratyny typu II na paśmie 12q11-13, co odpowiada mutacji genu keratyny 1. PPK typu Bothnian-Type charakteryzuje się monoalleliczną mutacją typu missense w genie akwaporyny 5. Akwaporyna 5 ulega ekspresji w ekrynowych gruczołach potowych.
Możliwości leczenia miejscowego NEPPK są podobne jak w przypadku EPPK. Obejmują one kwas salicylowy, środki keratolityczne (tj. kwas mlekowy i mocznik) oraz 50% glikol propylenowy w wodzie pod plastikową okluzją. Przydatne może być również mechaniczne usuwanie zmian za pomocą ostrza. Doustna terapia retinoidami przynosi zmienne efekty. Leczenie lekami przeciwgrzybiczymi jest korzystne w przypadku współistnienia zakażenia dermatofitami z NEPPK.
Mal de Meleda
Synonimem jest keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Początek choroby występuje we wczesnym niemowlęctwie, ale schorzenie jest rzadkie. Częstość występowania wynosi 1 przypadek na 100 000 populacji. Początkowo opisywano ją u mieszkańców adriatyckiej wyspy Meleda (obecnie Mljet).
Cechy kliniczne mal de Meleda obejmują rozproszone, grube rogowacenie z wyraźnymi rumieniowymi granicami. Zmiany mają charakter przejściowy i rozprzestrzeniają się na grzbiet dłoni i stóp. Wokół palców występują pasma zaciskające, które mogą prowadzić do samoistnej amputacji. Na kolanach i łokciach mogą występować dobrze odgraniczone blaszki łuszczycopodobne lub płaty lichenoidalne. Pacjenci mogą mieć silną nadpotliwość, której może towarzyszyć nieprzyjemny zapach. Często występują wtórne zakażenia bakteryjne i grzybicze. Rumień okołoustny; rumień okołoustny i hiperkeratoza; zmiany paznokci (np. koilonychia, hiperkeratoza podpaznokciowa); oraz lingua plicata, syndaktylia, owłosienie na dłoniach i podeszwach, wysoko wysklepione podniebienie i leworęczność to inne cechy kliniczne.
Wyniki histologiczne obejmują ortokeratozę, normogranulozę i wyraźną stratum lucidum bez epidermolizy. Występuje wyraźny okołonaczyniowy naciek limfohistiocytarny.
Cechy biologii molekularnej obejmują mutacje w genie kodującym SLURP-1 znajdującym się w paśmie 8q24.3. Białka z rodziny SLURP biorą udział w transdukcji sygnału transmembranowego, aktywacji komórek i adhezji komórkowej.
Leczenie polega na stosowaniu doustnych retinoidów i miejscowych środków keratolitycznych.
PPK typu Nagashima
Choroba ta jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Początek choroby występuje między narodzinami a 3 rokiem życia, a nasilenie choroby jest stabilne w czasie. Do tej pory, około 30 zgłoszonych przypadków wystąpiło w Japonii i Chinach.
Klinicznie, choroba została początkowo opisana jako łagodniejsza forma mal de Meleda. Niektórzy klasyfikują to rogowacenie jako odrębną jednostkę, z częstym zajęciem innych miejsc, w tym łokci i kolan. Nadpotliwość i zakażenie grzybicą stóp są cechami towarzyszącymi. W opisach przypadków opisywano zwiększoną częstość występowania czerniaka złośliwego w zmianach hiperkeratotycznych u japońskich pacjentów z PPK typu Nagashima. Może to wynikać z braku naskórkowych komórek Langerhansa, widocznych w badaniu histopatologicznym skóry hiperkeratotycznej.
Opcje leczenia obejmują emolienty i środki keratolityczne.
Sekwencjonowanie całego eksomu zidentyfikowało molekularną podstawę PPK typu Nagashima jako defekt w genie SERPINB7. Nadrodzina białek serpiny jest zróżnicowana i przyczynia się do zapalenia, immunologii i przerzutów.
Progresywna PPK (choroba Greither)
Synonimem jest transgrediens et progrediens PPK. Choroba ta jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Początek choroby występuje we wczesnym niemowlęctwie, ale może wystąpić w późniejszym dzieciństwie.
Klinicznie, choroba Greithera jest PPK przejściowym z rozszerzeniem blaszek na grzbiet dłoni i stóp. Charakterystyczne jest zajęcie ścięgna Achillesa. Łuszczące się blaszki mogą występować na łokciach, kolanach i w okolicach zgięciowych. Często występuje nadpotliwość i wewnątrzrodzinna zmienność fenotypowa. Opisywano tworzenie się rzekomej guza z amputacją palców.
Cechy histologiczne obejmują epidermolizę warstwy ziarnistokomórkowej. Mogą być widoczne korneocyty wypełnione lipidami.
Cechy biologii molekularnej obejmują mutacje w genie kodującym keratynę 1.
Leczenie obejmuje emolienty, miejscowe retinoidy, keratolityki i miejscowe steroidy.
Różnorodne typy z cechami towarzyszącymi
Mutylacyjne PPK (zespół Vohwinkela lub Camisa)
Synonimy obejmują PPK mutilans, keratodermę loricrynową i keratodermę hereditaria mutilans. Okaleczające PPK jest dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Początek występuje w okresie niemowlęcym.
Klinicznie, stan ten objawia się u niemowląt jako przypominające plaster miodu rogowacenie dłoni i podeszew. W dzieciństwie staje się ono przejściowe. Później na palcach pojawiają się zwężające się, włókniste pasma, które mogą prowadzić do postępującego uduszenia i autoamputacji. Na knykciach palców rąk i stóp mogą pojawić się rogowacenia w kształcie rozgwiazdy, co jest charakterystyczną cechą tego schorzenia. Łysienie, utrata słuchu, paraplegia spastyczna, miopatia, dermatoza ichtiotyczna i nieprawidłowości paznokci są objawami towarzyszącymi. Opisywano przypadki epithelioma cuniculatum.
Wyniki badań histologicznych obejmują hiperkeratozę, akantozę i pogrubienie warstwy komórek ziarnistych z zachowanymi jądrami w warstwie rogowej naskórka.
Badania molekularno-biologiczne potwierdziły, że najczęstsza mutacja występująca w zespole Vohwinkela dotyczy genu GJB2, który koduje białko szczeliny międzykomórkowej connexin 26. Ten podtyp wiąże się z utratą słuchu. Z kolei mutacja w genie dla lorykryny, zaangażowanej w różnicowanie naskórka, jest związana z rogowaceniem okaleczającym i ichtiozą, ale nie z głuchotą.
Leczenie obejmuje doustne retinoidy. Rekonstrukcyjna chirurgia plastyczna może być konieczna w leczeniu autoamputacji cyfrowej.
Zobacz także zespół Vohwinkela.
Zespół Barta-Pumphreya
Synonimem jest PPK z opuszkami palców, leukonychią i głuchotą. Zespół ten jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Początek występuje w okresie niemowlęcym.
Klinicznie, wszystkie noworodki są niedosłyszące od urodzenia i rozwijają rozproszoną PPK w dzieciństwie. Pojawia się również leukonychia i hiperkeratozy nad stawami rąk.
Badania molekularno-biologiczne opisują nową mutację w genie GJB2 kodującym connexin 26, co wyjaśnia kliniczne nakładanie się z zespołem Vohwinkela.
Rozproszona NEPPK i głuchota odbiorcza
To schorzenie jest dziedziczone w sposób autosomalny dominujący.
Cechy kliniczne obejmują rozlaną hiperkeratozę dłoni w połowie dzieciństwa poprzedzoną powoli postępującym, wysokoczęstotliwościowym ubytkiem słuchu we wczesnym dzieciństwie.
Cechy biologii molekularnej obejmują mutację koneksyny 26. Mutacja ta występuje w innej domenie niż ta występująca w zespole Vohwinkela. Wykazano również, że przyczyną tego fenotypu jest mitochondrialna mutacja punktowa, co sprawia, że jest to jedyny typ keratodermii związany z mutacją w mitochondrialnym DNA (serynowy tRNA).
PPK ze sklerodaktylią (zespół Huriez)
PPK ze sklerodaktylią jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Początek występuje w okresie niemowlęcym.
Cechy kliniczne obejmują czerwoną, zanikową skórę na grzbietach dłoni i stóp po urodzeniu. Rozlana, łagodna keratoderma jest bardziej widoczna na dłoniach niż na podeszwach. Inne cechy kliniczne to sklerodaktylia i nieprawidłowości paznokci (hipoplazja, szczelinowatość, grzbiet, koilonychia). PPK ze sklerodaktylią wiąże się również z wyraźną atrofią i agresywnym rakiem kolczystokomórkowym w obszarach zanikowej skóry.
Wyniki histologiczne obejmują akantozę, uwypuklenie warstwy ziarnistej i ortokeratozę; komórki Langerhansa są prawie całkowicie nieobecne w dotkniętej chorobą skórze. W mikroskopii elektronowej połączenia skórno-naskórkowe i desmosomy są prawidłowe, jednak w warstwie naskórka widoczne są gęste wiązki włókien tonofilamentu. W warstwie ziarnistej widoczne są duże, grube, zbite keratohialiny.
Wyniki badań molekularno-biologicznych obejmują mutację w genie zlokalizowanym na 4q23.
W związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów. Inne metody leczenia obejmują emolienty, leki keratolityczne oraz retinoidy stosowane miejscowo i doustnie.
Hidrotyczna dysplazja ektodermalna (zespół Cloustona)
Zespół ten jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco.
Cechy kliniczne obejmują rozproszoną brodawkowatą PPK (szczególnie w miejscach nacisku na dłonie i podeszwy), dystroficzne paznokcie i hipotrychozę. Pogrubiała, hiperpigmentowana skóra może również pojawić się na małych i dużych stawach, w tym na knykciach, łokciach i kolanach. Pogrubiałe, silnie dystroficzne paznokcie rozwijają się, ale mogą być normalne po urodzeniu. Powszechna rzadkość włosów dotyczy skóry głowy, brwi, rzęs, okolic pachowych i genitalnych. Głuchota odbiorcza, polidaktylia, syndaktylia, palce koślawe, opóźnienie umysłowe, karłowatość, światłowstręt i zez są cechami towarzyszącymi.
Zespół Cloustona jest umiejscowiony na 13q11. Jedna z postaci jest spowodowana mutacją w genie kodującym connexin 30. Badania ultrastrukturalne włosów tych pacjentów wykazują dezorganizację włókien włosów z utratą kory kutikularnej. Dowody zgłoszone w 2016 roku sugerują, że u pacjentów może występować niedobór odporności, ze zmniejszoną aktywnością fagocytarną granulocytów i monocytów.
Mutylacyjne PPK z periorificial keratotic plaques (zespół Olmsted)
Typ ten może być autosomalny dominujący, autosomalny recesywny lub X-linked recesywny w zależności od dotkniętych genów. Początek występuje w pierwszym roku życia.
Klinicznie, zespół Olmsteda zaczyna się ogniskowo w okresie niemowlęcym, a następnie staje się rozproszony. Późniejsze objawy obejmują deformacje zgięciowe i zwężenie palców, czasami prowadzące do samoistnej amputacji. Występują postępujące, dobrze odgraniczone blaszki hiperkeratotyczne w okolicy ust, okolic odbytu i krocza, a także onychodystrofia. Towarzyszyć temu może łysienie, głuchota, dystrofia paznokci i ubytki w uzębieniu. W obszarach rogowacenia rozwija się rak kolczystokomórkowy i czerniak złośliwy.
Wyniki histologiczne obejmują hiperkeratozę bez parakeratozy i łagodną akantozę. Dodatnie barwienie immunologiczne Ki-67 keratynocytów nadbazalnych sugeruje, że hiperproliferacja naskórka jest cechą tej choroby.
Autosomalne formy dominujące i recesywne zostały powiązane z mutacją gain-of-function w genie transient receptor potential vanilloid-3 (TRPV3). Formy recesywne sprzężone z chromosomem X były związane z mutacjami w genie czynnika transkrypcyjnego proteazy związanego z błoną komórkową, miejsce 2.
Leczenie obejmuje doustne i miejscowe retinoidy. Wycięcie pełnej grubości skóry i przeszczep skóry również skutkują poprawą stanu klinicznego. Opracowanie antagonisty TRPV3 stworzyłoby możliwość terapii celowanej.
PPK z zapaleniem przyzębia (zespół Papillona-Lefèvre’a)
Ta choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Częstość występowania PPK z zapaleniem przyzębia wynosi 4 przypadki na milion. Wariant, zespół Haim-Munka, charakteryzuje się, oprócz PPK i zapalenia przyzębia, arachnodaktylią, akroosteolizą i onychogryfozą.
Klinicznie można zaobserwować rozproszoną, przejściową PPK, typowo rozwijającą się w ciągu pierwszych 3 lat życia. Mogą być widoczne punkcikowate uwypuklenia, szczególnie wzdłuż fałdów dłoniowo-powierzchniowych. Jeśli nie jest leczona, paradontoza prowadzi do ciężkiego zapalenia dziąseł i utraty zębów do 5 roku życia. Nie wykazano istotnej korelacji między stopniem zaawansowania infekcji przyzębia a nasileniem zmian skórnych, co przemawia za koncepcją, że te główne składowe zespołu nie są ze sobą powiązane. Pacjenci wykazują zwiększoną podatność na infekcje skórne i ogólnoustrojowe z powodu dysfunkcji neutrofilów. Łuszczące się, łuszczycowe zmiany skórne często obserwuje się na kolanach, łokciach i stawach międzypaliczkowych. Wreszcie, u pacjentów może występować nadpotliwość o złym zapachu. Doniesienia z 2008 roku wskazują na wysoką częstość występowania czerniaka złośliwego u japońskich pacjentów z zespołem Papillona-Lefèvre’a.
Wyniki badań histologicznych obejmują hiperkeratozę z nieregularną parakeratozą i umiarkowanym naciekiem okołonaczyniowym. Mikroskop elektronowy obejmuje wakuole lipidopodobne w korneocytach i granulocytach, redukcję tonofilamentów i nieregularne ziarnistości keratohyalinowe.
Wyniki biologii molekularnej obejmują mutacje w genie CTSC. Gen ten koduje katepsynę C, a mutacje zostały zmapowane do 11q14-q21. Katepsyna C jest lizosomalną proteazą znaną z aktywacji enzymów, które są istotne dla mechanizmów obronnych organizmu. Doniesienia o wielu różnych mutacjach w genie CTSC pochodzą z rodzin spokrewnionych w Turcji.
Leczenie obejmuje doustne retinoidy w przypadku PPK. Elektywna ekstrakcja zębów może zapobiec nadmiernej resorpcji kości. Odpowiednia antybiotykoterapia może być wymagana w przypadku zapalenia przyzębia oraz nawracających zakażeń skórnych i ogólnoustrojowych. Wczesne leczenie acitretinem w dzieciństwie może pozwolić pacjentom na normalne uzębienie w wieku dorosłym. Wreszcie, w badaniu in vitro z 2018 roku, wprowadzenie rekombinowanej katepsyny C częściowo przywróciło niektóre funkcje immunologiczne downstream zmutowanych komórek i może stanowić atrakcyjną opcję terapeutyczną w przyszłości.
Rozległa NEPPK z wełnistymi włosami i kardiomiopatią arytmogenną (choroba Naxos)
Stan ten jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny.
Klinicznie, rozległa, nieprzemijająca keratoderma z rumieniowym obrzeżem pojawia się w pierwszym roku życia. Po urodzeniu obecne są wełniste (gęste, szorstkie i szczeciniaste) włosy na skórze głowy. Choroba serca, objawiająca się arytmią, niewydolnością serca lub nagłą śmiercią, staje się widoczna podczas i po późnym okresie dojrzewania. Inne objawy skórne obejmują akantozę nigrykańską, kserozę, hiperkeratozę mieszkową nad żuchwą i nadpotliwość.
Znaleziska histologiczne obejmują hiperkeratozę, hipergranulozę i akantozę.
Znaleziska biologii molekularnej obejmują mutację w genie plakoglobiny, mapującą się na 17q21, która jest odpowiedzialna za chorobę Naxos. Cardiomyopathy with alopecia and palmoplantar keratoderma (CAPK) jest podtypem choroby Naxos opisanym w rodzinie z łysieniem i arytmogenną kardiomiopatią prawej komory. CAPK została powiązana z mutacją w genie JUP kodującym plakoglobinę. Plakoglobina jest ważnym składnikiem kompleksów adhezyjnych komórka-komórka i komórka-matryca w wielu tkankach, w tym w skórze i połączeniach sercowych. Odgrywa ona również rolę w sygnalizacji w tworzeniu połączeń desmosomalnych. Mutacje w genie plakoglobiny mogą prowadzić do odłączania się miocytów serca, co skutkuje ich śmiercią. Mutacje plakoglobiny mogą również prowadzić do kruchości połączeń desmosomalnych w łodygach włosów, tłumacząc fenotyp kliniczny wełnistych włosów.
Normalizacja poziomu plakoglobiny przywróciła funkcję serca u myszy i może być realnym podejściem terapeutycznym do poprawy kardiologicznych i innych objawów tej choroby.
