Leki przeciwnadciśnieniowe w skojarzeniu: Recommendations for Use

Niestety stopień poprawy śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych jest mniejszy niż można by się spodziewać na podstawie danych epidemiologicznych. Jednym z postulowanych, ale jeszcze nie udowodnionych wyjaśnień jest to, że wyższe dawki diuretyków stosowane w dużych próbach powodują względną hipokaliemię, a także zwiększony poziom lipidów w surowicy, insulinooporność i poziom kwasu moczowego. Te niekorzystne efekty metaboliczne przeciwdziałają pozytywnym korzyściom sercowo-naczyniowym wynikającym z obniżenia ciśnienia krwi. Takie efekty nie występują, gdy diuretyki są podawane w małych dawkach, takich jak 6,25 lub 12,5 mg hydrochlorotiazydu na dobę.11

Ponieważ diuretyki osłabiają działanie wielu innych leków przeciwnadciśnieniowych polegające na zatrzymywaniu sodu i wody, są one najczęściej stosowanymi lekami w skojarzonych lekach przeciwnadciśnieniowych. JNC VI stwierdza wyraźnie: „Jeśli diuretyk nie zostanie wybrany jako pierwszy lek, jest zwykle wskazany jako środek drugiego rzutu, ponieważ jego dodanie wzmocni działanie innych środków.”1(p2429)

DIURETYKI DOPASOWUJĄCE I TIAZYDOWE

Rozbieżność między zaleceniami JNC VI dotyczącymi stosowania diuretyków tiazydowych w pierwszej linii a rzeczywistym stosowaniem tych środków w praktyce klinicznej można przypisać obawom lekarzy dotyczącym rozwoju hipokaliemii i hipomagnezemii, a także marketingowi nowszych środków przez firmy farmaceutyczne. Terapia skojarzona diuretykiem oszczędzającym potas i diuretykiem tiazydowym ma na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia niekorzystnych efektów metabolicznych. Terapia skojarzona nie eliminuje potrzeby seryjnego monitorowania stężenia elektrolitów w surowicy, ale zmniejsza częstość występowania hipokaliemii wywołanej przez tiazydy bez zwiększonego ryzyka hiperkaliemii.12

Połączenia diuretyków oszczędzających potas i tiazydowych w stałych dawkach są stosowane od ponad 20 lat. Obecne połączenia obejmują spironolakton-hydrochlorotiazyd (Aldactazide), triamteren-hydrochlorotiazyd (Dyazide, Maxzide) i amiloryd-hydrochlorotiazyd (Moduretic). Nie wydaje się, aby te leki łączone różniły się istotnie pod względem skuteczności lub działań niepożądanych.13 Nie wykazano, aby opisana poprawa biodostępności leku Maxzide w stosunku do leku Dyazide skutkowała lepszą kontrolą ciśnienia tętniczego.14

Wszystkie połączenia diuretyków tiazydowych i rozdzielających potas wydają się obniżać ciśnienie tętnicze w takim samym stopniu jak same diuretyki tiazydowe.15-18 W jednym dużym badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu pacjentów leczonych triamterenem-hydrochlorotiazydem,12 częstość występowania hipokaliemii wynosiła około pół do jednej trzeciej częstości spodziewanej w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem. Ponadto połączenie amiloryd-hydrochlorotiazyd powodowało znacznie mniejsze zmiany stężenia potasu w surowicy niż hydrochlorotiazyd podawany samodzielnie w dawkach od 25 do 100 mg na dobę.15 Kliniczna przydatność tych wyników może być wątpliwa, ponieważ w badaniach stosowano dawki hydrochlorotiazydu znacznie większe niż obecnie zalecane.

Niskie dawki hydrochlorotiazydu (12,5 do 25 mg na dobę) zalecane w JNC VI zapewniają znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zminimalizowaniu zaburzeń elektrolitowych.19 Pozostaje niejasne, czy dodanie środka oszczędzającego potas przynosi dodatkowe korzyści w porównaniu z małą dawką samego hydrochlorotiazydu.

BLOKERY BETA I DIURETYKI

Blokery beta powodują zatrzymanie sodu i wody. Diuretyki mogą powodować łagodne zmniejszenie objętości, które prowadzi do zwiększenia wydzielania reniny przez nerki. Uzasadnienie łączenia beta-blokerów z lekami moczopędnymi jest dwojakie: beta-blokery tłumią wzrost stężenia reniny w osoczu, który jest indukowany przez leki moczopędne, a leki moczopędne zmniejszają retencję sodu i wody, która jest powodowana przez beta-blokery.6,20

Połączenie beta-blokera i leku moczopędnego daje dodatkowe efekty w porównaniu z monoterapią z zastosowaniem jednego z tych leków. W niedawno przeprowadzonym badaniu21 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność terapii przeciwnadciśnieniowej z zastosowaniem kardioselektywnego beta-blokera bisoprololu samodzielnie oraz w połączeniu z małymi dawkami hydrochlorotiazydu. Dawki bisoprololu wynosiły 2,5, 5 i 10 mg na dobę. Dawki hydrochlorotiazydu wynosiły 6,25 i 25 mg na dobę. W badaniu wykazano, że monoterapia którymkolwiek ze środków była skuteczniejsza niż placebo, ale gdy stosowano terapię skojarzoną, korzystne efekty były większe niż w przypadku stosowania któregokolwiek ze środków oddzielnie (ryc. 1).21

W tym samym badaniu,21 terapia skojarzona była związana z małą częstością występowania działań niepożądanych. Działania niepożądane dla skojarzonego hydrochlorotiazydu w dawce 6,5 mg na dobę i bisoprololu we wszystkich dawkach obejmowały zmęczenie (9 procent odbiorców), zawroty głowy (6 procent), senność (3 procent), impotencję (2 procent) i biegunkę (4 procent). Stosowany w połączeniu z bisoprololem hydrochlorotiazyd (6,25 mg) nie powodował hipokaliemii ani żadnego niekorzystnego wpływu na profil lipidowy. Działania niepożądane zwiększały się wraz ze stosowaniem większych dawek bisoprololu lub hydrochlorotiazydu. Częstość występowania hipokaliemii i hiperurykemii była większa w przypadku hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg na dobę niż w przypadku hydrochlorotiazydu w dawce 6,25 mg na dobę. Przy większych dawkach bisoprololu istotnie zwiększała się częstość i nasilenie astenii, biegunki, dyspepsji i senności.

INHIBITORY ACE I DIURETYKI

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) należą do najlepiej tolerowanych leków przeciwnadciśnieniowych i były szeroko stosowane jako leki początkowe w leczeniu nadciśnienia tętniczego. JNC VI1 zaleca inhibitory ACE jako leki drugiego rzutu u większości pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i jako leki pierwszego rzutu tylko u wybranych pacjentów, w tym u pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory oraz u pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią lub białkomoczem.

Oś renina-angiotensyna-aldosteron jest ważna w utrzymaniu systemowego ciśnienia krwi. Powodując niedobór objętości i sodu, diuretyki tiazydowe stymulują wytwarzanie reniny i angiotensyny. Prowadzi to do względnego wzrostu ciśnienia krwi i zatrzymania sodu, co przeciwdziała niektórym innym przeciwnadciśnieniowym działaniom diuretyków tiazydowych. Inhibitory ACE zaburzają przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II i w ten sposób zmniejszają stężenie angiotensyny II. Te efekty prowadzą do zmniejszenia retencji sodu i wzmocnienia działania przeciwnadciśnieniowego.

Synergizm między inhibitorami ACE i lekami moczopędnymi jest szczególnie widoczny u pacjentów rasy czarnej, populacji, w której wykazano, że monoterapia inhibitorami ACE jest mniej skuteczna niż u pacjentów rasy białej. W jednym z małych badań22 z udziałem czarnych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (N= 38) porównano monoterapię enalaprylem w dawce 20 mg dziennie z terapią skojarzoną składającą się z enalaprylu w dawce 20 mg oraz hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg dziennie. Terapia skojarzona znacząco zmniejszyła skurczowe, rozkurczowe i 24-godzinne ambulatoryjne pomiary ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią. Terapia skojarzona kontrolowała ciśnienie krwi do poziomu mniejszego niż 140/90 mm Hg u 74 procent pacjentów.

Badania wykazały, że kombinacje inhibitorów ACE i leków moczopędnych osiągają kontrolę ciśnienia krwi u około 80 procent pacjentów.20,23-25 Typowe wyniki uzyskano w jednym z większych podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań.23

W tym badaniu,23 505 pacjentów z rozkurczowym ciśnieniem krwi od 100 do 114 mm Hg otrzymywało placebo, lisinopril (10 mg na dobę), hydrochlorotiazyd (12,5 lub 25 mg na dobę) lub połączenie lisinoprilu (10 mg na dobę) i hydrochlorotiazydu (12,5 lub 25 mg na dobę). Wszystkie terapie lekowe były skuteczniejsze w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż placebo, ale największe efekty dawały skojarzone terapie przeciwnadciśnieniowe (ryc. 2).23

Nie zaobserwowano istotnych różnic w obniżaniu ciśnienia tętniczego w przypadku dwóch dawek hydrochlorotiazydu, niezależnie od tego, czy lek był stosowany samodzielnie, czy w połączeniu.23 Niekorzystne efekty metaboliczne obserwowano tylko w przypadku schematów zawierających hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg na dobę. Stężenie potasu w surowicy było znacząco niższe tylko w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg na dobę. Pomiary glukozy w surowicy zwiększały się przy dawce 25 mg stosowanej jako monoterapia lub w połączeniu z lisinoprylem.

W badaniu23 stwierdzono, że połączenie składające się z lisinoprylu w dawce 10 mg na dobę i hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg na dobę było dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zapalenie gardła (14 procent biorców), nasilony kaszel (6 procent), zawroty głowy (2 procent), ból głowy (12 procent) i osłabienie (4 procent). Kaszel był jedynym działaniem niepożądanym, które występowało częściej w tej grupie niż w grupie placebo.

Na podstawie tego dużego badania,23 kombinacje leków przeciwnadciśnieniowych zawierające inhibitor ACE i mniejszą dawkę hydrochlorotiazydu są bardziej pożądane. Należy mieć świadomość, że dawki inhibitora ACE w połączeniach leków przeciwnadciśnieniowych nie osiągają docelowych dawek inhibitorów ACE zalecanych w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, co może być ograniczeniem u tych pacjentów.26

ANTAGONISTY ANGIOTENSYNY-II I DIURETYKI

W przypadku pacjentów, u których połączenia inhibitorów ACE z lekami moczopędnymi są wskazane, ale nie są tolerowane z powodu kaszlu, dostępne są połączenia antagonistów receptora angiotensyny-II z lekami moczopędnymi. Antagoniści receptora angiotensyny II działają poprzez blokowanie specyficznego podtypu I angiotensyny II, tym samym selektywnie hamując wazoaktywne właściwości angiotensyny II.

W jednym z badań27 oceniano skuteczność losartanu w dawce 50 mg na dobę, hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg na dobę oraz leczenia skojarzonego losartanem w dawce 50 mg na dobę i hydrochlorotiazydem w dawce 6,25 lub 12,5 mg na dobę. Leczenie porównywano ze sobą i z placebo (ryc. 3).27 Największy efekt przeciwnadciśnieniowy wystąpił w przypadku połączenia 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. To leczenie zmniejszyło rozkurczowe ciśnienie krwi do mniej niż 90 mm Hg (lub zmniejszenie o 10 mm Hg lub więcej) u 78 procent pacjentów. Połączenie losartanu z mniejszą dawką hydrochlorotiazydu (6,25 mg) nie wykazało korzyści w porównaniu z monoterapią losartanem. Żadnych istotnych różnic w zakresie zdarzeń niepożądanych nie przypisywano połączeniu losartanu (50 mg) i hydrochlorotiazydu (12,5 mg) w porównaniu z placebo.