Abstract
Badanie miało na celu ocenę częstości występowania powikłań mikronaczyniowych i związanych z nimi czynników ryzyka u nowo zdiagnozowanych chorych na cukrzycę typu 2. Badanie przekrojowe przeprowadzono w publicznym szpitalu klinicznym. Wszyscy zrekrutowani pacjenci zostali poddani szczegółowym badaniom pod kątem obecności powikłań mikronaczyniowych, takich jak neuropatia, retinopatia i nefropatia. Częstość występowania jakichkolwiek powikłań wynosiła 18,04%. Częstość występowania neuropatii, retinopatii i nefropatii wyniosła odpowiednio 8,2%, 9,5% i 2,8%. Triglicerydy (OR, 1,01; ) i podeszły wiek (OR, 1,06; ) były istotnie związane z występowaniem jakichkolwiek powikłań. Trójglicerydy były istotnie związane z neuropatią (OR, 1,01; ) i retinopatią (OR, 1,01; ). Bycie mężczyzną stwarzało wysokie ryzyko wystąpienia nefropatii (OR, 0.06; ). Wyniki te sugerują potrzebę regularnych badań przesiewowych w kierunku powikłań mikronaczyniowych.
1. Wprowadzenie
Cukrzyca typu 2 (T2DM) stała się globalnym obciążeniem; u około 382 milionów ludzi rozpoznaje się cukrzycę (DM) z roczną chorobowością wynoszącą 8,2% . Indie są drugim co do wielkości krajem pod względem obciążenia DM z 65,1 mln zdiagnozowanych przypadków .
T2DM charakteryzuje się bezobjawową fazą pomiędzy rzeczywistym początkiem hiperglikemii cukrzycowej a rozpoznaniem klinicznym. Początek T2DM jest zwykle subtelny, a do rozpoznania może upłynąć wiele lat. Szacuje się, że ta faza bezobjawowa trwa co najmniej 4-7 lat, w związku z czym 30-50% pacjentów może pozostać niezdiagnozowanych. Staje się to jeszcze bardziej palące z powodu ograniczonych zasobów zdrowotnych i nieadekwatnych alokacji budżetowych na zdrowie. T2DM może zostać wykryta dopiero w momencie rozpoznania jej powikłań. Powikłania mikronaczyniowe T2DM są powszechne, a dowody wskazują, że wczesne wykrycie i identyfikacja czynników ryzyka retinopatii, nefropatii i neuropatii może opóźnić lub zapobiec postępowi odpowiednio ślepoty, schyłkowej niewydolności nerek i owrzodzeń stopy cukrzycowej. Długotrwała, nieleczona hiperglikemia jest odpowiedzialna za stosunkowo dużą częstość występowania powikłań mikronaczyniowych u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą (NDDM). Obecność powikłań mikronaczyniowych w momencie rozpoznania T2DM wykazuje tendencję wzrostową w Indiach.
Jest oczywiste, że dowody dotyczące częstości występowania powikłań związanych z T2DM są niezbędne do dostosowania polityki i praktyk w zarządzaniu opieką diabetologiczną. Badania przesiewowe w kierunku powikłań mikronaczyniowych u pacjentów z NDDM będą miały ważne implikacje dla zrozumienia potrzeby energicznych badań przesiewowych, skutecznej prewencji i zarządzania T2DM, jak również zmniejszenia wydatków na opiekę zdrowotną.
Prezentowane badanie ma na celu ocenę częstości występowania i czynników ryzyka powikłań mikronaczyniowych u pacjentów z NDDM w publicznym szpitalu III stopnia w Indiach.
2. Materiały i metody
2.1. Study Design and Setting
A prospective, cross-sectional, single centre, interview based study was conducted between July 2011 and June 2013 in the endocrinology outpatient department of a public tertiary care hospital located in Chandigarh, India. Badanie zostało rozpoczęte po uzyskaniu zgody Institute Ethical Committee (IEC, PGIMER, Chandigarh, India).
2.2. Rekrutacja uczestników
Kolejne karty pacjentów ambulatoryjnych zostały przesiane w celu rekrutacji kwalifikujących się uczestników. Do badania włączono osoby obu płci, u których świeżo rozpoznano T2DM (≤6 miesięcy trwania) zgodnie z wytycznymi American Diabetes Association (ADA) (stężenie glukozy w osoczu > 200 mg/dl lub stężenie cukru we krwi na czczo > 126 mg/dl lub HbA1c ≥ 6,5) i które wyraziły zgodę na udział w badaniu. Wszyscy badani z NDDM byli zobowiązani do poddania się szczegółowemu badaniu lekarskiemu w celu oceny powikłań mikronaczyniowych.
2.3. Zmienne i źródła danych
Pomiary antropometryczne obejmujące wagę, wzrost (przy użyciu stadiometru), wskaźnik masy ciała (BMI; kg/m2) i obwód talii (przy użyciu nieelastycznej i elastycznej taśmy w punkcie środkowym między dolnym brzegiem najmniej wyczuwalnego żebra a szczytem grzebienia biodrowego z dokładnością do 0,1 cm) przeprowadzono w czasie rekrutacji. Informacje na temat cech socjoekonomicznych i stylu życia (palenie tytoniu i spożywanie alkoholu) uzyskano w trakcie rekrutacji poprzez wywiad z pacjentem. Do oceny statusu socjoekonomicznego użyto zmodyfikowanej skali Kuppuswamy’ego, która obejmuje wykształcenie, zawód i miesięczny dochód rodziny badanego. Kliniczne wartości skurczowego (SBP) i rozkurczowego (DBP) ciśnienia tętniczego, stężenia lipidów w surowicy krwi, glukozy i hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz parametry czynności wątroby i nerek uzyskano z dostępnej dokumentacji klinicznej (z ostatnich 3 miesięcy).
Ciśnienie krwi mierzono w pozycji siedzącej na prawym ramieniu z dokładnością do 2 mmHg za pomocą sfigmomanometru rtęciowego (aparat Diamond Deluxe BP, BP Instruments, Pune, Indie), a uczestników uznano za osoby z nadciśnieniem tętniczym, jeśli przyjmowali leki przeciwnadciśnieniowe (co udokumentowano w dokumentacji klinicznej) lub SBP ≥ 140 mmHg lub DBP ≥ 90 mmHg. HbA1c mierzono za pomocą urządzenia Variant (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Cholesterol w surowicy (metoda oksydazy-peroksydazy-amidopiryny esterazy cholesterolowej), triglicerydy w surowicy (metoda oksydazy-peroksydazy-amidopiryny fosforanu glicerolu) oraz cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości (metoda bezpośrednia z użyciem enzymów poddanych działaniu glikolu polietylenowego) mierzono za pomocą urządzenia Beckman Coulter AU 2700/480 Autoanalyser (Beckman AU (Olympus), Irlandia).
2.4. Powikłania mikronaczyniowe
Ocena neuropatii została wykonana przy użyciu 10 gm Von Frey monofilament (VMF), odczucia pinprick, odruchy kostkowe i próg percepcji wibracji (VPT). 10 gm VMF umieszczano prostopadle do skóry i wywierano nacisk aż do momentu zgięcia włókna, przy czym czas kontaktu wynosił 2 sekundy. Niemożność zrozumienia odczuć w jakimkolwiek miejscu uznawano za nieprawidłowe. Dodatkowo sprawdzano obecność lub brak odruchu skokowego za pomocą młotka udarowego. Następnie dokonywano kwantyfikacji neuropatii za pomocą biothesiometru (Dhansai Laboratories, Mumbai, Indie); mierzono ją w pięciu różnych miejscach stóp (dystalna powierzchnia podeszwowa i śródstopie) obu kończyn. Napięcie było powoli zwiększane w tempie 1 miliwolta na sekundę (mV/s) do momentu, gdy badany wskazał, że poczuł pierwsze wrażenie wibracji. Obliczano średnią wartość z pięciu pomiarów dla obu nóg i uwzględniano ją w analizie. Neuropatię uznawano za łagodną, jeśli odczyt VPT mieścił się w przedziale 20-24 mV, umiarkowaną (25-39 mV) i ciężką (>39 mV). Początkowo, każdy pacjent z cukrzycą został potwierdzony przez lekarza jako chory na DPN, jeśli rozpoznano u niego jedno lub więcej zaburzeń w 10 gramowym VMF, czucie szczypania i odruchy skokowe. Następnie pacjenci przechodzili testy VPT, aby sklasyfikować ich zgodnie z poziomem ciężkości DPN.
Diagnoza retinopatii została potwierdzona z dokumentacji klinicznej (jeśli już udokumentowana) lub wysłana do obszernego badania okulistycznego, które obejmowało fundoskopię lub fotografię siatkówki i pomiar ostrości wzroku, wykonane przez okulistę. Zostały one zaklasyfikowane odpowiednio do retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (PDR) lub retinopatii cukrzycowej nieproliferacyjnej (NPDR) .
Diagnoza nefropatii została potwierdzona przez oszacowanie 24-godzinnego wydalania białka z moczem ponad 500 mg / dzień .
2.5. Analiza statystyczna
Dane zostały przedstawione jako średnia i odchylenie standardowe (SD) lub mediana z zakresem międzykwartylowym oraz liczby z procentami. Dane analizowano przy użyciu testu niezależnego studenta lub testu i testów Manna-Whitneya. Za czynniki ryzyka uznano takie zmienne, jak wiek, płeć, BMI, palenie tytoniu, status alkoholowy i parametry biochemiczne. Wielowariantową regresję logistyczną przeprowadzono w celu oszacowania ilorazu szans (OR) dla oceny czynników ryzyka związanych z obecnością powikłań mikronaczyniowych z 95% przedziałem ufności (CI). Wartość dwuwartościowa mniejsza niż 0,05 była uznawana za istotną. Podano również procentowy udział poszczególnych leków przeciwcukrzycowych. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu programu SPSS wersja 14 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
3. Wyniki
3.1. Charakterystyka pacjentów
Do badania włączono łącznie 449 osób z NDDM. Wśród nich było 206 (46%) mężczyzn i 243 (54%) kobiet o średniej wieku 50,4 ± 10,3 lat i medianie czasu trwania cukrzycy 2,4 (0,96-4,8) miesięcy. Łącznie u 81 (18,04%) pacjentów stwierdzono co najmniej jedno powikłanie mikronaczyniowe, natomiast u żadnego z nich nie stwierdzono w wywiadzie powikłań makronaczyniowych. Tabela 1 przedstawia charakterystykę kliniczną i biochemiczną w zależności od obecności powikłań mikronaczyniowych. Osoby z powikłaniami mikronaczyniowymi były starsze () i miały istotnie () wyższe wartości HbA1c. Wyższe poziomy triglicerydów () były również obserwowane u osób z powikłaniami mikronaczyniowymi.
Styl przepisywania leków przeciwcukrzycowych i leków stosowanych w innych chorobach współistniejących przedstawiono w tabeli 3. W grupie pacjentów z NDDM najczęściej przepisywanymi lekami przeciwcukrzycowymi były biguanidy (74%), zarówno w monoterapii 39% (175), jak i w politerapii 35% (158), następnie sulfonylomoczniki 39% (176), insulina 37% (167) i tiazolidinediony 6% (29).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| OHA: doustne środki hipoglikemizujące. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ogółem, 80% (359) pacjentów miało przepisany jeden lub więcej doustnych leków hipoglikemizujących (OHA), podczas gdy 37% (167) miało przepisaną insulinę samą lub w połączeniu z OHA. Wśród nich 11% (47) pacjentów otrzymywało tylko insulinę, a 27% (120) insulinę w połączeniu z OHA. Ponadto 44% (196) pacjentów otrzymywało OHA w monoterapii, 33% (147) – w terapii podwójnej, a 4% (16) – w poli-OHA. Biguanidy podawano w połączeniu z sulfonylomocznikiem u 133 (30%) pacjentów, następnie biguanidy i tiazolidinediony u 8 (2%), a sulfonylomocznik i tiazolidinediony u 5 (1%) pacjentów z NDDM. 176 (39%) pacjentów otrzymywało leki przeciwnadciśnieniowe, 29 (6%) leki przeciwpłytkowe, a 47 (10%) osób leki obniżające stężenie lipidów.
4. Dyskusja
T2DM jest złożoną chorobą, związaną z długą przedkliniczną fazą bezobjawową, podczas której pacjenci są narażeni na długotrwałą utrzymującą się hiperglikemię, zanim zostaną zdiagnozowani klinicznie. To opóźnienie czasowe między wystąpieniem T2DM a rozpoznaniem klinicznym prowadzi do rozwoju przewlekłych powikłań mikro- i makronaczyniowych. W niniejszej pracy oceniono częstość występowania powikłań mikronaczyniowych u 449 pacjentów z NDDM i stwierdzono, że 18,04% z nich prezentowało co najmniej jedno powikłanie mikronaczyniowe. Harris i wsp. wykazali, że początek nowo rozpoznanej T2DM prawdopodobnie występuje nawet wcześniej niż 4-7 lat przed klinicznym rozpoznaniem choroby. Opierając się na wynikach naszego badania, wniosek ten może być wyższy w krajach rozwijających się, takich jak Indie.
Podobne badania przekrojowe zostały przeprowadzone w Indiach i wykazały częstość występowania od 13 do 30%. Raman i wsp. badali 248 nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM i wykazali częstość występowania 30,2% w populacji południowoindyjskiej. Badania Patel i wsp. oraz Dutta i wsp. wykazały częstość występowania na poziomie około 30%. Obecne badanie wykazało niską częstość występowania w porównaniu z wyżej wymienionymi badaniami. Jednak wyniki naszego badania są podobne do niedawno opublikowanego wieloośrodkowego badania obserwacyjnego z Indii przeprowadzonego przez Sosale i wsp., w którym odnotowano 13,15% neuropatii, 6,1% retinopatii i 1,06% nefropatii.
Ta zmienność w częstości występowania może wynikać z różnicy wieku w momencie rozpoznania T2DM, wielkości próby, istniejącego zaplecza diagnostycznego i/lub zmiennych kryteriów diagnostycznych stosowanych w badaniach.
Badanie przeprowadzone przez Raman i wsp. używało progu percepcji wibracji jako jedynej miary diagnostycznej do oceny neuropatii, co może zawyżać częstość występowania neuropatii. Mała liczebność próby w badaniach Azura i wsp. (), Raman i wsp. (), Dutta i wsp. () oraz Patel i wsp. () stwarza duże prawdopodobieństwo błędu systematycznego. Badanie wykazało również, że około 43% badanych cierpi z powodu umiarkowanej lub ciężkiej neuropatii, która wymaga natychmiastowej uwagi, ponieważ są oni narażeni na wysokie ryzyko infekcji stóp i amputacji. W obecnym badaniu zaobserwowano również wyższą częstość występowania retinopatii (9,5%), która jest wyższa niż częstość obserwowana w innych badaniach przeprowadzonych w Indiach, Sosale et al. i Raman et al. oraz w badaniu europejskim przeprowadzonym przez de Fine Olivarius et al. Retinopatia jest częstym powikłaniem cukrzycy i zwykle jest pierwszym zauważalnym schorzeniem naczyniowym charakterystycznym dla cukrzycy. Nieleczona hiperglikemia może być jedną z przyczyn wysokiej częstości występowania retinopatii u nowo zdiagnozowanych chorych na T2DM. Stwierdzono stosunkowo niską częstość występowania nefropatii (2,8%), podobnie jak w badaniach Khazai i wsp. (3%) i w przeciwieństwie do wyników Ramana i wsp., którzy wykazali wyższą częstość występowania (10,5%). Trudno jest określić przyczyny takiego zróżnicowania wskaźników chorobowości w różnych populacjach, ale podatność etniczna, wiek, metoda wykrywania powikłań cukrzycy, placówki opieki zdrowotnej i inne czynniki ryzyka mogły przyczynić się do tych różnic.
Wyższe średnie poziomy HbA1c były obserwowane w obecnym badaniu, ponieważ dane zostały zebrane w momencie rozpoznania T2DM, a pacjenci byli świeżo po rozpoczęciu terapii, która potrzebuje optymalnego czasu, aby wykazać swój wpływ na poziom HbA1c. Wyniki obecnego badania sugerują, że zaawansowany wiek, wyższe poziomy HbA1c i triglicerydów były czynnikami ryzyka dla obecności powikłań mikronaczyniowych.
Różne badania donoszą również, że powikłania mikronaczyniowe zwiększają się wraz z wiekiem. Podobne badania przekrojowe przeprowadzone przez Kumar i wsp. wykazały związek między triglicerydami a obecnością powikłań mikronaczyniowych. Starzenie się i poziom trójglicerydów zostały zidentyfikowane jako niezależne czynniki ryzyka neuropatii. Randomizowane badanie kliniczne Wiggin i wsp. oraz kilka badań przekrojowych również wykazało podobną zależność pomiędzy stężeniem triglicerydów a neuropatią, jak wykazano w wynikach naszego badania. Związek między triglicerydami a neuropatią został po raz pierwszy skorelowany w 1971 roku; po tym czasie bardzo niewiele badań wykazało pozytywny związek między triglicerydami a neuropatią. Dokładny mechanizm leżący u podstaw progresji neuropatii w związku z podwyższonym poziomem trójglicerydów nie został jeszcze wyjaśniony, ale może to być spowodowane dysregulacją metabolizmu lipidów w neuronach czuciowych i ruchowych. Zgodnie z naszymi ustaleniami, retinopatia i nefropatia były silnie skorelowane ze sobą, podobnie jak w poprzednich badaniach. To odkrycie może być pomocne w przyjęciu klinicznego znaczenia retinopatii jako silnego predyktora nefropatii. Triglicerydy zostały wykazane jako czynniki ryzyka w obecnym badaniu, co wzmacnia dowody z istniejących badań .
W tym badaniu stwierdziliśmy, że płeć męska i podwyższony poziom triglicerydów były czynnikami ryzyka dla rozwoju któregokolwiek z powikłań mikronaczyniowych. Badanie przeprowadzone w grupie osób z T2DM przez Alrawahi i wsp. w Omanie również wykazało pozytywny związek z płcią męską. Renoprotekcyjne działanie estrogenów może być odpowiedzialne za mniejszą częstość występowania nefropatii u kobiet. W dotychczasowym piśmiennictwie wykazano jednak, że renoprotekcyjne działanie estrogenów zmniejsza się z powodu zaburzeń regulacji hormonów płciowych u kobiet z T2DM. Z drugiej strony wcześniejsze badania wykazały wyższe stężenie triglicerydów u osób z nefropatią cukrzycową. W związku z tym postuluje się również, że uszkodzenie nerek wywołane przez lipidy może wystąpić poprzez stymulację TGF-β (transformujący czynnik wzrostu-beta), indukując w ten sposób produkcję reaktywnych form tlenu powodujących uszkodzenie kłębuszków nerkowych i glikokaliksu kłębuszkowego .
Ograniczenia. To jest szpitalne badanie oparte o trzeciorzędową opiekę, więc częstość występowania mikronaczyniowych komplikacji może być przeszacowana i może nie pasować do badań opartych o społeczność. Niewątpliwą zaletą jest to, że diagnostyka w tym badaniu była prowadzona przez doświadczonych endokrynologów, neurologów i okulistów, więc szansa na błąd diagnostyczny jest minimalna.
5. Conclusions and Future Implications
The present study reconfirmms that a substantial proportion of patients which had clinically significant morbidity is present at diagnosis and for years before diagnosis of diabetes and its complications. Nasze badanie wykazało wyższą częstość występowania retinopatii, a następnie neuropatii i nefropatii; oprócz kontroli glikemii istnieje potrzeba ścisłej kontroli lipidów u pacjentów z T2DM, ponieważ triglicerydy okazały się znaczącym czynnikiem ryzyka powikłań mikronaczyniowych. Podkreśla to pilną potrzebę agresywnych badań przesiewowych w celu wczesnego wykrywania powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych, a także zapobiegania lub opóźniania progresji powikłań. Poza badaniami przesiewowymi należy rozpocząć edukację pacjentów w zakresie powikłań związanych z cukrzycą, aby zachęcić ich do wcześniejszej konsultacji lekarskiej.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.
.
