REVIEW ARTICLE
Cystic fibrosis in adults: aspekty diagnostyczne i terapeutyczne*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
IAdjunct Professor in the Department of Internal Medicine at the Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazylia
IIAdjunct Professor in the Department of Pediatrics and Child Care at the Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazil
Correspondence to
ABSTRACT
Once considered a childhood disease, cystic fibrosis is now also a disease of adults. Zwiększona długowieczność spowodowała starzenie się populacji chorych na mukowiscydozę. Wynikające z tego problemy medyczne związane z wiekiem wśród dorosłych chorych na mukowiscydozę zwiększyły potrzeby w zakresie opieki medycznej. Potrzeby te są zaspokajane przez rosnącą liczbę pulmonologów niepediatrycznych i innych specjalistów niepediatrycznych. Celem tego przeglądu było podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat diagnostyki i leczenia mukowiscydozy u dorosłych. W większości przypadków rozpoznanie jest sugerowane przez objawy przewlekłej choroby zatokowo-płucnej i zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki. Potwierdzeniem rozpoznania jest dodatni wynik testu potowego. U dorosłych pacjentów może jednak występować niewydolność trzustki i nietypowe cechy kliniczne, czasami w połączeniu z prawidłowymi lub granicznymi wynikami testu potowego. W takich przypadkach identyfikacja mutacji mukowiscydozy i pomiar różnicy potencjałów nosowych mogą mieć znaczenie diagnostyczne. Standardowe podejście terapeutyczne do choroby płuc obejmuje stosowanie antybiotyków, oczyszczanie dróg oddechowych, ćwiczenia, mukolityki, leki rozszerzające oskrzela, tlenoterapię, środki przeciwzapalne i wsparcie żywieniowe. Odpowiednie zastosowanie tych terapii powoduje, że większość chorych na mukowiscydozę przeżywa do wieku dorosłego z akceptowalną jakością życia.
Keywords: Cystic fibrosis; Diagnosis; Therapeutics; Mucoviscidosis.
Wprowadzenie
Cystic fibrosis (CF) jest chorobą genetyczną o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym. Jest ona spowodowana mutacjami w genie zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 7.(1) Gen ten jest odpowiedzialny za kodowanie 1480 aminokwasowego białka znanego jako białko CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator).(2,3) Białko CFTR stanowi kanał chlorkowy w błonie apikalnej komórek nabłonka egzokrynnego, regulując i uczestnicząc w transporcie elektrolitów przez błony komórkowe.(4) Kliniczna ekspresja choroby jest dość zróżnicowana. Ogólnie rzecz biorąc, mukowiscydoza objawia się jako wieloukładowe upośledzenie, charakteryzujące się postępującą utratą funkcji płuc, zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki, chorobami wątroby, zaburzeniami motoryki jelit, niepłodnością męską (azoospermia obstrukcyjna) i wysokim stężeniem elektrolitów w pocie.(5,6)
Jeszcze niespełna 70 lat temu choroba, opisana przez Andersena w 1938 roku jako „mukowiscydoza trzustki”(7), była prawie zawsze śmiertelna w ciągu pierwszego roku życia. Z biegiem lat postęp wiedzy na temat fizjopatologii i leczenia mukowiscydozy przyczynił się do zwiększenia przeżywalności tych pacjentów. W Stanach Zjednoczonych średnia przeżywalność wynosi obecnie 36,5 roku, a 43% wszystkich chorych na mukowiscydozę jest w wieku powyżej 18 lat.(8)
Wzrost długowieczności chorych na mukowiscydozę spowodował zwiększenie odsetka problemów medycznych związanych z wiekiem i powikłań związanych z postępem choroby, modyfikując potrzeby w zakresie pomocy medycznej. W szczególności wymagało to zaangażowania w leczenie tych chorych różnych specjalistów spoza pediatrii. Ponieważ płucne manifestacje choroby mają charakter postępujący i stanowią główny czynnik decydujący o rokowaniu, pulmonolodzy niepediatryczni odgrywają ważną rolę w wielodyscyplinarnym leczeniu pacjentów z mukowiscydozą.(8)
Celem tego artykułu był przegląd głównych aspektów diagnostycznych i terapeutycznych mukowiscydozy u dorosłych.
Diagnostyka
W tabeli 1 przedstawiono kryteria diagnostyczne mukowiscydozy. Aby zdiagnozować mukowiscydozę, dana osoba musi prezentować przynajmniej jeden fenotyp (wykres 1), mieć historię rodzinną mukowiscydozy lub dodatni wynik badania noworodków w kierunku mukowiscydozy, jak również prezentować laboratoryjne dowody dysfunkcji CFTR w postaci dodatniego testu potowego lub dodatniej różnicy potencjałów nosowych (NPD) lub posiadać dwie mutacje genu CFTR, o których wiadomo, że powodują mukowiscydozę.(5,9)
Test potowy
Test potowy z ilościową jonoforezą z pilokarpiną jest złotym standardem dla potwierdzenia rozpoznania CF.(5,9,10) Metody zbierania potu to procedura Gibsona-Cooke’a i system zbierania potu Macroduct (Wescor, Logan, UT, USA). W obu przypadkach pot jest stymulowany przez jonoforezę z pilokarpiną, po czym jest zbierany za pomocą papierowego filtra lub gazy (Gibson-Cooke) albo w rurce z mikrootworami (Wescor). Próbka jest następnie analizowana w celu określenia stężenia chlorku sodu. Minimalna dopuszczalna objętość potu wynosi 75 mg w procedurze Gibsona-Cooke’a i 15 mL w przypadku systemu Macroduct.(5,9)
Inne metody, takie jak pomiar przewodności (nieselektywny pomiar jonów) i pomiar osmolarności, mogą być stosowane jako testy przesiewowe. W takim przypadku zmienione lub błędne wartości powinny być potwierdzone przy użyciu ilościowego badania potu.(5,9)
Badanie potu powinno być zawsze interpretowane w kontekście klinicznym. Chlorek zapewnia najlepszą dyskryminację diagnostyczną. Pomiar sodu jest przydatny jako kontrola jakości. Wysoce rozbieżne wartości wskazują na problemy w pobraniu lub analizie. Stężenie chlorków wyższe niż 60 mmol/l jest zgodne z rozpoznaniem mukowiscydozy. Wartości chlorków pomiędzy 40 a 60 mmol/l są uważane za graniczne.(5,9)
Każdy test potowy powinien być wykonany co najmniej dwa razy u każdego pacjenta, najlepiej w odstępie tygodni pomiędzy testami. Każdy dodatni test potu powinien być powtórzony lub potwierdzony analizą mutacji. Test potowy dający wartość graniczną powinien być powtórzony. Jeśli wynik pozostaje niejednoznaczny, należy przeprowadzić dodatkowe badania diagnostyczne.(5)
Analiza mutacji
Zidentyfikowanie mutacji znanych jako przyczyna CF w każdym z genów CFTR, w kontekście wywiadu klinicznego lub rodzinnego zgodnego z CF, potwierdza diagnozę. Jednakże znalezienie tylko jednej mutacji lub brak mutacji w genie CFTR nie wyklucza rozpoznania CF.(9) Opisano przypadki nieklasycznej CF, w których nie ma dowodów na istnienie mutacji w genach CFTR.(11-13) Dlatego też istnienie złożonych genotypów, czynników modyfikujących oraz mutacji osłabiających wymaga uwzględnienia wyników badań klinicznych w procesie stawiania diagnozy CF.(14)
Analiza mutacji wykazuje wysoką swoistość w potwierdzaniu rozpoznania CF.(9) Jednakże jej czułość w potwierdzaniu CF jest niska, ponieważ istnieje duża liczba mutacji (ponad 1000), o których wiadomo, że mogą powodować CF, a komercyjne panele dostępne do tej analizy badają jedynie mniejszość tych mutacji.(8) Niewiele ośrodków referencyjnych ma dostęp do paneli, które badają większą liczbę mutacji lub mogą wykonać sekwencjonowanie genetyczne w celu zdiagnozowania najbardziej atypowych przypadków.(10)
Różnica potencjałów nosowych
Nieprawidłowości w transporcie jonów w nabłonku oddechowym pacjentów z mukowiscydozą są związane ze zmienionym wzorcem NPD. W szczególności trzy cechy wyróżniają CF: a) podwyższona podstawowa NPD; b) większe zahamowanie NPD po perfuzji nosa amilorydem; oraz c) niewielka zmiana lub brak zmiany NPD po perfuzji nabłonka nosa roztworem izoproterenolu bez chlorku.(9)
Podwyższona NPD, której towarzyszy rodzinna historia CF lub profil kliniczny sugerujący chorobę, przemawiają za rozpoznaniem CF. Jednakże, brak wzrostu NPD nie wyklucza rozpoznania CF, ponieważ wynik fałszywie ujemny może wystąpić w obecności zapalnie zmienionego nabłonka. Zaleca się, aby NPD była oceniana co najmniej dwukrotnie – w różnych punktach czasowych.(9) Technika ta jest jednak dostępna tylko w wysoko wyspecjalizowanych ośrodkach i wymaga rygorystycznej standaryzacji.(8)
Badania uzupełniające
W początkowej ocenie diagnostycznej stosuje się inne badania uzupełniające. W sposób wtórny przyczyniają się one do postawienia diagnozy, oceny stopnia zaawansowania choroby i planowania konkretnych metod terapeutycznych. Obejmują one ocenę czynności trzustki, czynności płuc, mikrobiologię plwociny, zatok obocznych nosa i męskiego układu moczowo-płciowego (badanie przesiewowe w kierunku azoospermii obstrukcyjnej).(10)
Dorosły pacjent
Chociaż rozpoznanie mukowiscydozy stawia się zwykle w dzieciństwie (w pierwszym roku życia w 70% przypadków), częstość diagnozowania w życiu dorosłym wzrosła.(8)
Na ogół pacjenci diagnozowani w życiu dorosłym prezentują nieklasyczne postacie mukowiscydozy. Chociaż u takich pacjentów występuje przewlekła choroba układu oddechowego, jest ona mniej nasilona niż u pacjentów z CF o wczesnym początku, a częstość zakażenia Pseudomonas aeruginosa jest mniejsza, podobnie jak częstość niewydolności trzustki, u pacjentów z CF o późnym początku niż u pacjentów zdiagnozowanych w dzieciństwie. Innym czynnikiem, który przyczynia się do trudności diagnostycznych, jest fakt, że znaczna liczba tych chorych prezentuje prawidłowe lub graniczne wyniki testów potowych.(15-17)
Jedna z grup autorów opisała 28 przypadków pacjentów mieszkających w Salvador w Brazylii, u których w dorosłym życiu rozpoznano mukowiscydozę.(18) Średni wiek chorych wynosił 31,1 roku, 53,7% było rasy czarnej lub mulackiej, a u 43% w posiewie plwociny stwierdzono obecność P. aeruginosa. Autorzy podkreślili znaczenie badania CF u dorosłych pacjentów z nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, zapaleniem zatok i bronchiektazą. Inna grupa autorów opisała 54 pacjentów, u których w dorosłym życiu rozpoznano mukowiscydozę w Campinas w Brazylii.(19) W badaniu tym średnia wieku wynosiła 41,8 roku, a natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1) 52%. Ponadto 85% pacjentów prezentowało przewlekły produktywny kaszel, 6% prezentowało biegunkę tłuszczową lub tłuszcz w stolcu, a 48% prezentowało P. aeruginosa w posiewie plwociny.
Pomimo tych różnic, kryteria diagnostyczne CF dla dzieci są takie same jak te stosowane u dorosłych.(9) Oprócz powtórzenia testu potowego, ogólnie rzecz biorąc, diagnoza wymaga przeprowadzenia bardziej wszechstronnej analizy mutacji. Chociaż określenie NPD może być przydatne, trudność w standaryzacji testu jest czynnikiem ograniczającym w praktyce klinicznej.(15) Przy braku objawów ze strony przewodu pokarmowego diagnostyka różnicowa powinna obejmować dyskinezę rzęsek, niedobór immunoglobuliny G i zespół Younga.(5)
Leczenie
Ponieważ mukowiscydoza jest chorobą złożoną, leczenie musi być holistyczne. Wykorzystanie modelu podejścia wielodyscyplinarnego w leczeniu tej choroby opiera się na obserwacji, że tworzenie ośrodków kompleksowej opieki nad chorymi na mukowiscydozę wiąże się ze stopniowo poprawiającym się rokowaniem pacjentów.(8,20) Dlatego zalecenia dla ośrodków dla dorosłych są zgodne z udanym modelem wielodyscyplinarnym stosowanym w ośrodkach pediatrycznych.(8)
Mimo ogromnego postępu wiedzy na temat mukowiscydozy, leczenie choroby nadal koncentruje się na ustępowaniu objawów i korygowaniu dysfunkcji narządów.(21,22)
Chociaż mukowiscydoza jest chorobą wielosystemową, główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności jest upośledzenie czynności płuc.(23) Chociaż przebieg komponenty płucnej choroby jest niezmiennie postępującym pogorszeniem, odpowiednie podejście terapeutyczne może spowolnić jej progresję.(23,24)
Standardowy schemat leczenia objawów płucnych obejmuje następujące elementy: a) antybiotykoterapię; b) ćwiczenia i higienę oskrzeli; c) środki mukolityczne; d) leki rozszerzające oskrzela; e) środki przeciwzapalne; f) wsparcie żywieniowe; oraz g) suplementację tlenem.(8,23-25)
Antybiotykoterapia
Antybiotyki są podstawą leczenia komponenty płucnej mukowiscydozy. Pacjenci z mukowiscydozą powinni być rutynowo oceniani, najlepiej co cztery miesiące, a badania powinny obejmować mikrobiologię i antybiogram plwociny.(8)
Antybiotyki mogą być stosowane w czterech określonych sytuacjach klinicznych w mukowiscydozie: a) w leczeniu zaostrzeń infekcyjnych; b) w eradykacji lub długotrwałym leczeniu zakażenia Staphylococcus aureus; c) we wczesnej eradykacji zakażenia P. aeruginosa; oraz d) w leczeniu supresyjnym przewlekłego zakażenia P. aeruginosa.(26)
Pacjenci z mukowiscydozą mogą prezentować okresowe pogorszenie objawów płucnych z powodu zakażeń układu oddechowego, narażenia na zanieczyszczenia powietrza lub nadreaktywności oskrzeli.(27) W zależności od ciężkości profilu klinicznego, w przerywanym leczeniu zaostrzeń stosuje się antybiotyki doustne lub dożylne.(26) U pacjentów z cięższymi zaostrzeniami zaleca się leczenie antybiotykami dożylnymi przez 14-21 dni i zazwyczaj konieczna jest hospitalizacja.(25) Wybór antybiotyków opiera się na przeglądzie posiewów plwociny i na ostatnich wynikach antybiogramu.(21,24) Antybiotykoterapia jest ukierunkowana na patogeny szczególnie związane z mukowiscydozą, takie jak P. aeruginosa, S. aureus i Burkholderia cepacia.(23) Ponieważ P. aeruginosa jest najczęściej izolowanym patogenem u dorosłych chorych na mukowiscydozę,(8,28) w leczeniu łagodnych zaostrzeń stosuje się fluorochinolony, natomiast połączenie antybiotyku beta-laktamowego z aminoglikozydem jest wskazane w leczeniu ciężkich zaostrzeń.(8)
Generalnie, S. aureus jest pierwszą bakterią wyhodowaną w wydzielinie dróg oddechowych dzieci z mukowiscydozą, pozostając głównym patogenem u dorosłych.(29) Metody leczenia S. aureus obejmują, oprócz antybiotykoterapii w czasie zaostrzeń, krótki kurs antybiotyków w przypadku dodatniego wyniku posiewu plwociny oraz przedłużoną antybiotykoterapię od momentu rozpoznania choroby.(22,29) Wielu autorów zaleca wczesną eradykację tej bakterii, stosując kurs antybiotykowy przez dwa do czterech tygodni, nawet przy braku objawów.(22) Chociaż skuteczną eradykację uzyskuje się w 75% przypadków, nawrót zakażenia następuje po odstawieniu antybiotyków.(30) Wykazano, że ciągła antybiotykoterapia flukloksacyliną, rozpoczęta od momentu postawienia diagnozy, skutkuje mniejszą liczbą posiewów S. aureus-dodatnich, mniejszym kaszlem i mniejszą liczbą hospitalizacji.(31) Jednakże, ciągłe leczenie przeciw gronkowcom może zwiększyć częstość występowania infekcji P. aeruginosa.(32) Obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby określić zastosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii w przypadku zakażenia S. aureus.(33)
Nabycie i utrzymywanie się P. aeruginosa w dolnych drogach oddechowych pacjentów z mukowiscydozą wiąże się z wyższymi wskaźnikami zachorowalności i śmiertelności.(34) Początkowo izolowane szczepy mają wygląd nieśluzowaty i są wrażliwe na wiele antybiotyków.(35) Te szczepy świeżo zakażone można wyeliminować za pomocą agresywnego leczenia antybiotykami. Jednak z czasem pojawiają się szczepy P. aeruginosa o fenotypie śluzowatym, które są związane z szybszym pogarszaniem się czynności płuc i większym ryzykiem zgonu. Przewlekłe zakażenie P. aeruginosa o fenotypie śluzowatym jest zazwyczaj niemożliwe do zwalczenia, a celem antybiotykoterapii staje się wówczas supresja patogenu.(36) Dlatego też, gdy P. aeruginosa jest bakterią wstępnie zidentyfikowaną, zaleca się wczesne i agresywne leczenie w celu zwalczenia patogenu i zapobieżenia przewlekłemu zakażeniu. Jednakże, w postępowaniu w przypadku wczesnej eradykacji P. aeruginosa pozostaje niepewność co do najlepszego schematu terapeutycznego i czasu jego trwania. Praktyczną alternatywą dla tego podejścia jest podawanie kombinacji doustnej ciprofloksacyny i wziewnej kolistyny przez okres od trzech do sześciu tygodni. U pacjentów z nawrotami lub u tych, u których początkowo rozpoznano szczepy śluzowe, zaleca się bardziej wydłużony (trzymiesięczny) kurs.(37) Wykazano również, że stosowanie wziewnej tobramycyny przez 28 dni pozwala osiągnąć znaczny odsetek eradykacji.(38) Wykazano również, że połączenie antybiotyków dożylnych i wziewnych jest skuteczne w eradykacji takich bakterii, chociaż strategia ta ma wady ekonomiczne i logistyczne.(37)
Stosowanie wziewnych antybiotyków było stosowane jako forma leczenia supresyjnego przewlekłego zakażenia P. aeruginosa, z dowodami na poprawę przebiegu klinicznego i wyników czynnościowych.(39) W początkowych badaniach stosowano aminoglikozydy, zwłaszcza tobramycynę, w dawkach 60-80 mg (nebulizacja, dwa do trzech razy dziennie). Kolistyna jest szeroko stosowana w Europie w dawkach 500 000-1 000 000 j.m. (nebulizowana, dwa razy dziennie). Najszerzej badaną w badaniach klinicznych formą leczenia jest preparat wziewnej tobramycyny bez fenolu, podawany w dawce 300 mg dwa razy dziennie przez 28 dni z przerwą 28 dni. Pomimo tych postępów nadal brakuje dowodów na to, który lek jest najlepszy do przewlekłej supresji.(26)
Dowody na przewlekłe stosowanie doustnych antybiotyków u dorosłych chorych na mukowiscydozę są dość niejednoznaczne, dlatego strategia ta nie jest zalecana.(8) Wykazano jednak, że leczenie doustnymi makrolidami poprawia czynność płuc i zmniejsza częstość zaostrzeń u pacjentów z P. aeruginosa. Głównymi wykazanymi działaniami niepożądanymi są nudności i biegunka. Obserwowano również hepatotoksyczność i ototoksyczność. Makrolidy wydają się wywierać swoje działanie poprzez oddziaływanie na bakterię patogenną (wpływ na tworzenie biofilmu P. aeruginosa) oraz na gospodarza (działanie immunomodulacyjne). Korzyści z długotrwałego stosowania azytromycyny wydają się obejmować również pacjentów bez zakażenia P. aeruginosa. Istnieje duża heterogenność w odpowiedzi na azytromycynę. Badane dawki azytromycyny to 250-500 mg/dobę oraz 250 mg (waga < 40 kg) lub 500 mg trzy razy w tygodniu.(40)
Ćwiczenia i higiena oskrzeli
Mechaniczne środki zwiększające klirens śluzowo-rzęskowy są jednym z podstawowych filarów leczenia CF.(24) Istnieje wiele technik terapii oddechowej stosowanych do higieny oskrzeli.(23) Konwencjonalne techniki obejmują drenaż posturalny i wstrząsanie klatki piersiowej w różnych pozycjach anatomicznych, aby ułatwić usuwanie wydzieliny z wykorzystaniem siły grawitacji. Pomimo dowodów na korzyści płynące z tych technik, mogą one prowadzić do niedotlenienia (szczególnie u pacjentów z ciężkimi chorobami) lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Ponadto, techniki te są czasochłonne i nie mogą być wykonywane bez pomocy, co sprawia, że pacjenci są zależni od opiekunów i słabo się do nich stosują. W miarę wchodzenia pacjenta w dorosłość, priorytetem staje się autonomia. Ostatnio opracowano techniki terapii oddechowej, które pozwalają na higienę oskrzeli bez pomocy. Należą do nich: drenaż autogenny; zmodyfikowany drenaż autogenny; aktywny cykl oddechowy; wymuszony wydech; dodatnie ciśnienie wydechowe przy użyciu maski; stosowanie doustnych urządzeń oscylacyjnych; uciski klatki piersiowej o wysokiej częstotliwości i wewnątrzpłucna wentylacja udarowa. Pacjent powinien być prowadzony w wyborze technik/kombinacji technik i powinien być poinstruowany o prawidłowym wykonywaniu manewrów. Częstotliwość i czas trwania leczenia powinny być zindywidualizowane. Pacjenci z minimalnymi objawami ze strony układu oddechowego mogą wymagać tylko jednej sesji terapii oddechowej dziennie, natomiast pacjenci z cięższą chorobą płuc lub z dużą ilością wydzieliny mogą wymagać trzech lub więcej sesji dziennie.(24)
Aktywność fizyczna zwiększa klirens dróg oddechowych i stanowi ważny adiuwant dla środków higieny oskrzeli. Ćwiczenia zmniejszają spadek czynności płuc, poprawiają wydolność układu sercowo-naczyniowego, zwiększają wydolność funkcjonalną i poprawiają jakość życia. Dlatego ćwiczenia fizyczne są zalecane u dorosłych pacjentów z mukowiscydozą.(8) Pacjenci z cięższą postacią choroby płuc powinni być poddani ocenie w celu ustalenia, czy istnieje potrzeba suplementacji tlenem podczas aktywności fizycznej.(41) Schematy rehabilitacji płucnej przynoszą korzyści u pacjentów z mukowiscydozą.(8)
Środki mukolityczne
Nieprawidłowa lepkość plwociny w mukowiscydozie jest spowodowana indukowanym przez neutrofile uwalnianiem pozakomórkowego DNA. Stosowanie podawanej wziewnie rekombinowanej ludzkiej DNazy zmniejsza lepkość plwociny w mukowiscydozie poprzez degradację pozakomórkowego DNA do małych fragmentów. Wykazano, że u pacjentów w wieku powyżej 5 lat, u którychFEV1 wynosi ponad 40% wartości przewidywanej, DNaza przynosi korzyści, zmniejszając częstość zaostrzeń choroby płuc o 22% i poprawiając FEV1 o 5,8%. U pacjentów z cięższą chorobą płuc (FEV1 < 40% przewidywanej) obserwowano korzyści w zakresie czynności płuc, ale nie obserwowano zmniejszenia liczby zaostrzeń. Zalecana dawka DNazy wynosi 2,5 mg (nebulizowana, raz na dobę). Główne działania niepożądane to chrypka, zmiana głosu i zapalenie gardła. W większości przypadków objawy te ustępują samoistnie.(24)
Nebulizacja hipertonicznego roztworu soli zwiększa transport rzęskowy, poprawia właściwości reologiczne plwociny i nawilża powierzchnię dróg oddechowych. Nebulizacja 3-7% roztworem soli poprawia klirens śluzowo-rzęskowy i czynność płuc w krótkim czasie.(42) W jednym z ostatnich badań klinicznych analizowano nebulizację 4 mL 7% hipertonicznego roztworu soli, podawaną przez 48 tygodni.(43) Autorzy wykazali istotną poprawę czynności płuc, 56% redukcję częstości zaostrzeń, brak pogorszenia infekcji bakteryjnej i stanu zapalnego. Dlatego u chorych na mukowiscydozę nebulizacja hipertonicznego roztworu soli fizjologicznej, poprzedzona inhalacją leku rozszerzającego oskrzela, jest bezpiecznym, niedrogim sposobem leczenia, zapewniającym korzyści terapeutyczne, które wydają się być niezależne od stosowania DNazy.(43)
Aczkolwiek nebulizowana N-acetylocysteina była stosowana w celu zmniejszenia lepkości plwociny u chorych na mukowiscydozę, istnieje niewiele dowodów na poparcie jej stosowania. Ponadto, N-acetylocysteina może być substancją drażniącą drogi oddechowe i powodować skurcz oskrzeli. Nie ma również podstaw do stosowania doustnej N-acetylocysteiny.(23,24)
Leki rozszerzające oskrzela
Nadreaktywność oskrzeli jest dość powszechna u chorych na mukowiscydozę, występuje u około połowy populacji chorych na mukowiscydozę. Dlatego w standardowym leczeniu CF stosuje się wziewne leki rozszerzające oskrzela.(24) 2Najczęściej stosowanymi lekami są krótko działający 2agoniści. Zazwyczaj są one stosowane przed rozpoczęciem terapii oddechowej w celu ułatwienia oczyszczania dróg oddechowych.(8) U większości pacjentów obserwuje się poprawę czynnościową po podaniu krótkodziałającego 2agonisty. Chociaż dane dotyczące stosowania bromku ipratropium jako leku rozszerzającego oskrzela u chorych na mukowiscydozę są ograniczone i kontrowersyjne, większość badań wskazuje na umiarkowane korzyści czynnościowe. Dlatego u wszystkich chorych na mukowiscydozę należy ocenić nadreaktywność oskrzeli i wykonać test z terapeutycznym lekiem rozszerzającym oskrzela.(23)
Leki przeciwzapalne
Poszukiwanie strategii przeciwzapalnej, która zatrzymałaby progresję procesu patofizjologicznego w mukowiscydozie, było celem licznych badań. Mimo tych wysiłków nie udało się dotychczas zidentyfikować skutecznego i bezpiecznego leku.(44)
Mimo że doustne kortykosteroidy w dawce 1-2 mg/kg mc. na zmianę wydają się opóźniać postęp choroby płuc, korzyści te są niwelowane przez istotne działania niepożądane, zwłaszcza rozwój zaćmy i upośledzenie wzrostu. Jak dotąd nie ma wystarczających dowodów na stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych w leczeniu zaostrzeń CF. Kortykosteroidy systemowe były jednak stosowane jako środek terapeutyczny u pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami, zwłaszcza w przypadku nadreaktywności oskrzeli.(23)
Wdychane kortykosteroidy były również badane w CF w celu zmniejszenia procesu zapalnego i zmniejszenia uszkodzenia płuc. Obecne dowody są jednak niewystarczające do ustalenia, czy ich stosowanie przynosi korzyści.(45)
Wysokie dawki ibuprofenu (20-30 mg/kg/dobę) badano u chorych na mukowiscydozę i stwierdzono, że obniżają one tempo spadku FEV1, zmniejszają liczbę hospitalizacji i poprawiają stan odżywienia. Jednak przy takich dawkach ibuprofen dwukrotnie zwiększał częstość występowania niewydolności nerek i krwotoków z przewodu pokarmowego, co ogranicza jego stosowanie. Istnieje również konieczność monitorowania stężenia podawanego leku w surowicy. W jednym z artykułów przeglądowych wykazano brak dowodów na zalecanie stosowania ibuprofenu w praktyce klinicznej.(46)
Inne leki przeciwzapalne były znacznie mniej szeroko badane w CF. Chociaż montelukast zmniejsza eozynofilowe zapalenie w CF, dowody kliniczne na ten temat są niejednoznaczne.(44)
Wsparcie żywieniowe
Stan odżywienia odgrywa ważną rolę w przebiegu klinicznym CF. Upośledzenie stanu odżywienia prowadzi do zmian w funkcji płuc i wpływa na przeżywalność pacjentów. Interwencja żywieniowa powinna rozpocząć się wcześnie, zapobiegając pogorszeniu czynności płuc i wpływając korzystnie na przeżycie. Każdy pacjent z mukowiscydozą powinien być regularnie oceniany w celu monitorowania stanu odżywienia i zapewnienia odpowiedniego spożycia kalorii.(20) Zalecenia obejmują dietę wysokotłuszczową, w której 35% do 40% kalorii pochodzi z tłuszczu.(8) Pacjenci z mukowiscydozą mogą potrzebować 120% do 150% szacowanego minimalnego dziennego zapotrzebowania. Przybliżone oszacowanie zapotrzebowania na energię można wykonać za pomocą następującego równania: całkowity wydatek energetyczny = podstawowa przemiana materii × 1,1 (współczynnik słabego wchłaniania) × 1,5 do 1,7 (współczynnik aktywności) + 200 do 400 kcal/dobę.(47)
Komercyjne suplementy doustne mogą być stosowane w wybranych przypadkach.(8) Pacjenci ci mogą być monitorowani poprzez określenie 3-dniowego spożycia lub za pomocą 24-godzinnej ankiety przypominającej wraz z oceną antropometryczną (wskaźnik masy ciała, obwód ramienia, obwód mięśni śródręcza, grubość fałdu skórnego mięśnia trójgłowego ramienia, procentowa utrata masy ciała), analizą składu ciała (bioimpedancja elektryczna) oraz określeniem siły mięśni obwodowych (siła uścisku dłoni). Celem jest utrzymanie wskaźnika masy ciała na poziomie 20-25 kg/m2, przy czym wskaźnik masy ciała poniżej 19 kg/m2 wskazuje na znaczne niedożywienie i konieczność agresywnej interwencji żywieniowej. Leczenie zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki i cukrzycy związanej z mukowiscydozą to również ważne elementy podejścia żywieniowego.(47)
Suplementacja tlenem
Płucna komponenta mukowiscydozy ma charakter postępujący, a w najbardziej zaawansowanych fazach towarzyszy jej hipoksemia i nadciśnienie płucne.(23) Leczenie hipoksemii ma kluczowe znaczenie dla spowolnienia progresji nadciśnienia płucnego. Jednak dane dotyczące tlenoterapii w mukowiscydozie są ograniczone.(8) Dlatego też kryteria stosowane w ciągłej tlenoterapii w mukowiscydozie zostały zaczerpnięte z badań nad przewlekłą obturacyjną chorobą płuc: ciśnienie tlenu w tętnicach poniżej 55 mm Hg, podczas czuwania i na powietrzu w pomieszczeniu; ciśnienie tlenu w tętnicach poniżej 59 mm Hg, w obecności obrzęku kończyn dolnych; policytemia; elektrokardiograficzne/echokardiograficzne dowody na poszerzenie prawej komory serca; lub nadciśnienie płucne. U niektórych chorych na mukowiscydozę hipoksemia występuje tylko podczas wysiłku fizycznego lub podczas snu. Tlenoterapia podczas wysiłku jest wskazana, jeśli saturacja tlenem spada poniżej 90%. Tlenoterapia nocna jest wskazana, jeśli wysycenie tlenem jest niższe niż 90% przez 10% lub więcej całkowitego czasu snu.(8) W niektórych szczególnych sytuacjach konieczne może być stosowanie ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych podczas snu. Nieinwazyjna wentylacja mechaniczna może być tymczasowym środkiem wspomagającym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową oczekujących na przeszczep płuc.(24)
Postępowanie w przypadku objawów pozapłucnych
Pacjenci z mukowiscydozą, u których występuje fenotyp zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki, powinni otrzymywać suplementację enzymów trzustkowych w posiłkach i przekąskach. Początkowe dawki enzymów dla dorosłych wynoszą około 500 U lipazy/kg/posiłek i 250 U lipazy/kg/przekąskę. Dawki należy dostosować w zależności od potrzeb klinicznych do maksymalnej dawki 2500 U lipazy/kg/posiłek i 1250 U lipazy/kg/przekąskę. Pacjenci z niewydolnością trzustki są predysponowani do złego wchłaniania rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D, E i K. Suplementacja tych witamin jest rutynowo zalecana.(8)
Od 20 do 25% pacjentów z mukowiscydozą rozwija się choroba wątroby. Jednak tylko u 6% do 8% z nich dochodzi do rozwoju marskości wątroby. Badania czynności wątroby wykazują niską czułość i swoistość diagnostyczną. Ultrasonograficzny system punktacji mógłby ułatwić rozpoznanie przewlekłej choroby wątroby u dorosłych. Istnieją dowody na korzyści wynikające ze stosowania kwasu ursodezoksycholowego w chorobie wątroby związanej z mukowiscydozą. Odpowiednia dawka wynosi 20 mg/kg/dobę w dwóch dawkach. Przeszczep wątroby jest główną strategią terapeutyczną w leczeniu pacjentów z mukowiscydozą z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby.(8)
Częstość występowania cukrzycy i nietolerancji glukozy zwiększa się z wiekiem. Stan kliniczny i czynność płuc pogarszają się w latach poprzedzających rozpoznanie cukrzycy, co pogarsza przeżywalność. Regularne monitorowanie za pomocą doustnych testów tolerancji glukozy pozwala na wczesną interwencję insuliną.(48,49)
Częstość występowania osteoporozy waha się od 38% do 77% u dorosłych pacjentów z CF. Podstawą zapobiegania chorobie kości jest wzmożona czujność, zwłaszcza w okresie dojrzewania, połączona z ćwiczeniami fizycznymi i suplementacją wapnia oraz witamin D i K. W leczeniu utrwalonej choroby przydatne są doustne lub dożylne bisfosfoniany.(50)
Niepłodność występuje u 95% wszystkich mężczyzn z mukowiscydozą. Niepłodność męska wynika z nieprawidłowości w układzie rozrodczym, co skutkuje azoospermią obstrukcyjną.(51,52) Brak plemników potwierdza niepłodność. Plemniki można uzyskać za pomocą takich technik, jak mikrochirurgiczna aspiracja plemników z najądrza, przezskórna aspiracja plemników z najądrza, biopsja jądra. Tacy pacjenci mogą zapłodnić swoje partnerki poprzez wspomagane zapłodnienie polegające na wewnątrzcytoplazmatycznym wstrzyknięciu plemników do komórki jajowej. Jest to jednak proces kosztowny, dostępny tylko w dużych ośrodkach, a odsetek powodzeń wynosi jedynie 12 do 45% na cykl.(53)
Chociaż istnieją doniesienia o zmniejszonej płodności kobiet z mukowiscydozą, zostało to zakwestionowane. Wybór środka antykoncepcyjnego jest trudny i musi być zindywidualizowany. Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych może powodować zaostrzenie cukrzycy, a także upośledzenie wchłaniania i zaburzenia czynności wątroby. Natomiast stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania może wpływać na wchłanianie i skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Wyniki dla płodu i matki podczas ciąży u chorych na mukowiscydozę są ogólnie korzystne. Ciąża jest bardziej zagrożona u pacjentów z CF z zaawansowaną chorobą płuc (FEV1 < 50% przewidywanej wartości), cukrzycą lub niedożywieniem. Nie ustalono jednak punktów odcięcia dla klinicznych przeciwwskazań do poczęcia.(53)
Przejście z zespołu dziecięcego do zespołu dorosłych
Proces przekazywania opieki zdrowotnej nad pacjentami z CF pomiędzy zespołami zajmującymi się różnymi przedziałami wiekowymi jest ważną strategią, którą należy rozwijać we wszystkich ośrodkach leczenia CF. Oprócz korzyści wynikających z podejścia, które jest bardziej ukierunkowane na specyficzne problemy kliniczne związane z wiekiem, program dla dorosłych powinien nadawać priorytet niezależności i autonomii jednostki. Chociaż sugeruje się, że przejście powinno nastąpić między 16. a 18. rokiem życia, należy zachować elastyczność, biorąc pod uwagę dojrzałość i stan kliniczny pacjenta.(54) Ogólnie rzecz biorąc, przejście wymaga stabilności klinicznej choroby. Pacjenci z ciężkimi zaostrzeniami lub terminalną postacią choroby, jak również ci, którzy znajdują się na liście oczekujących na przeszczep, nie są kandydatami do przejścia.(8)
Przeszczep płuc
Wiadomo, że przeszczep płuc wiąże się z większą przeżywalnością i lepszą jakością życia u pacjentów z zaawansowaną chorobą płuc. Ze względu na ropny charakter mukowiscydozy istnieje potrzeba wykonania obustronnej pneumonektomii w celu uniknięcia infekcji w przeszczepionym płucu. Najczęściej stosowaną techniką jest obustronne przeszczepienie płuc poprzez sekwencyjny obustronny zabieg chirurgiczny z użyciem dawcy ze zwłok. Alternatywą, szczególnie dla chorych, którzy nie mogą doczekać się dawcy ze zwłok, jest przeszczepienie płata od dawcy żywego, chociaż wymaga ono od biorcy niskiego wzrostu i proporcjonalności objętościowej w stosunku do przeszczepianych narządów.(55) Kryteria kwalifikacji chorych do przeszczepu są następujące: FEV1 < 30% od wartości przewidywanej; ciężka hipoksemia; hiperkapnia; postępujące uszkodzenie czynnościowe lub wydłużenie czasu trwania i częstości leczenia szpitalnego z powodu zaostrzeń; zagrażające życiu powikłania płucne, takie jak krwioplucie; oraz zwiększona oporność patogenów bakteryjnych na antybiotyki.(56) Ze względu na dłuższe przeżycie chorych na CF kwestionuje się stosowanie FEV1 < 30% wartości przewidywanej jako kryterium kandydatury do przeszczepu.(55) Jako bardziej wiarygodne kryterium zaproponowano tempo spadku czynności płuc. Zaproponowano nowy model odniesienia i przewidywania śmiertelności, oparty na punktacji wielu zmiennych klinicznych i funkcjonalnych. Odsetek 5-letniego przeżycia po przeszczepie wynosi 50%.(55)
Postępy i perspektywy
W niedawnym badaniu pacjentów z CF w wieku od 2 do 18 lat, bez kolonizacji P. aeruginosa, wykazano, że szczepienie dwuwartościową szczepionką wykonaną z P. aeruginosa flagellum było skuteczne w zmniejszaniu ryzyka zakażenia P. aeruginosa i dlatego może zwiększyć przeżywalność wśród takich pacjentów.(57)
Zasada terapii genowej polega na wprowadzeniu RNA lub DNA do komórek nabłonka dróg oddechowych w celu skompensowania defektu genetycznego. Trudności techniczne obejmują potrzebę ciągłego ponownego podawania z powodu rotacji komórek docelowych. Ponadto materiał genetyczny musi pokonać ogólnoustrojowe i lokalne mechanizmy obronne płuc. Zastosowanie wektorów wirusowych do podawania materiału genetycznego zapewnia większą skuteczność transdukcji. Nie znaleziono jednak sposobu na uniknięcie odpowiedzi immunologicznej, która pojawia się przy ponownym podaniu. Chociaż użycie wektorów niewirusowych wywołuje znacznie mniej intensywną odpowiedź immunologiczną, to jednak wykazuje mniejszą wydajność transdukcji. Ponadto, niska ekspresja CFTR i epizodyczny przebieg choroby płuc utrudniają wykorzystanie konwencjonalnych wyników jako miary skuteczności terapii genowej. Dlatego terapia genowa nie stała się jeszcze kliniczną rzeczywistością, mimo licznych prób klinicznych.(58,59)
Jedną z perspektywicznych metod leczenia jest terapia komórkami macierzystymi. Różne populacje komórek pochodzące ze szpiku kostnego dorosłych lub z krwi pępowinowej mogą lokować się w różnych narządach i nabywać fenotypowe i funkcjonalne cechy specyficznych komórek narządów dorosłych. Pozwoliłoby to na skorygowanie defektu genetycznego poprzez regenerację komórek nabłonka oddechowego.(60) Jednak wiedza na temat płucnych komórek macierzystych jest dość ograniczona, a badania w tym zakresie są nadal w fazie początkowej.(58,59)
Wnioski
Ponieważ mukowiscydoza stała się obecnie również chorobą dorosłych, jej leczenie wymaga zaangażowania pulmonologów i innych specjalistów spoza pediatrii. Standardowe leczenie komponenty płucnej choroby obejmuje antybiotykoterapię, higienę oskrzeli, ćwiczenia fizyczne, środki mukolityczne, leki rozszerzające oskrzela, tlenoterapię, leki przeciwzapalne i wsparcie żywieniowe. Odpowiednie stosowanie tych środków skutkuje większą przeżywalnością i lepszą jakością życia dorosłych pacjentów z mukowiscydozą.
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum in: Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Ion channels–basic science and clinical disease. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum in: N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. Defective acidification of the biosynthetic pathway in cystic fibrosis. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. What is a cystic fibrosis diagnosis? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Recenzja.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de avaliação de gravidade da fibrose cística: Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286-98.
7. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathologic study. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. Diagnostyka mukowiscydozy, choroby związanej z CFTR i badania przesiewowe. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variant cystic fibrosis phenotypes in the absence of CFTR mutations. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Phenotypic and genetic characterization of patients with features of „nonclassic” forms of cystic fibrosis. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, et al. Cystic-fibrosis-like disease unrelated to the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Pitfall in the use of genotype analysis as the sole diagnostic criterion for cystic fibrosis. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Clinical manifestations of cystic fibrosis among patients with diagnosis in adulthood. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Cystic fibrosis diagnosed in adult patients. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cística em adultos: aspectos clínicos e espirométricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Cystic fibrosis in adults. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Consensus Committee. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum in: N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet. 2003; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. Standardowe leczenie choroby płuc w przebiegu mukowiscydozy. W: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis in adults. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. s. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Basic therapies in cystic fibrosis. Czy standardowa terapia działa? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Current and novel antimicrobial approaches. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. What is a „pulmonary exacerbation” in cystic fibrosis? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Características dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus and MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Persistent infection with small colony variant strains of Staphylococcus aureus in patients with cystic fibrosis. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognosis in cystic fibrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the rate of P. aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Prophylactic antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa and other predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Longitudinal assessment of Pseudomonas aeruginosa in young children with cystic fibrosis. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: badania kliniczne. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Cystic fibrosis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Significant microbiological effect of inhaled tobramycin in young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Macrolides in cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submáxima de exercício em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Anti-Inflammatory Agents. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Nutrition. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis in adults. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 289-307.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes in Cystic Fibrosis. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Zapalenie stawów, zapalenie naczyń i choroby kości. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertility in males with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. A fertile male with cystic fibrosis: molecular genetic analysis. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Fertility and pregnancy: common concerns of the aging cystic fibrosis population. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Adult social issues. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis in adults. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. Advances in lung transplantation for patients who have cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Lung transplantation in cystic fibrosis: consensus conference statement. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M; for the Flagella Vaccine Trial Study Group. A double-blind randomized placebo-controlled phase III study of a Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Novel therapies for the treatment of cystic fibrosis: new developments in gene and stem cell therapy. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Terapia genowa i komórkami macierzystymi. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Correspondence to:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-mail: [email protected]
Przesłano: 29 lipca 2007
Przyjęto, po recenzji: 28 sierpnia 2007
.
