New Insights in Understanding Chronic, Central Pain

W ciągu ostatnich kilku lat nastąpił znaczący przełom w rozumieniu przez społeczność medyczną przewlekłego bólu ośrodkowego niezwiązanego z chorobą nowotworową. Oprócz przeglądu zaktualizowanej terminologii i klasyfikacji bólu ośrodkowego, niniejszy artykuł analizuje ostatnie badania, które wyjaśniły mechanizmy zaangażowane w ból ośrodkowy, początkowo z wykorzystaniem fibromialgii jako choroby prototypowej. Rola bólu ośrodkowego w wielu innych przewlekłych stanach bólowych, jak również w chorobach układowych, reumatycznych, jest również badana na podstawie ilustracji przypadków.

Uaktualniona terminologia i klasyfikacja

Ból przewlekły jest tradycyjnie definiowany jako trwający dłużej niż 3 miesiące lub trwający dłużej niż można się spodziewać po normalnym wyleczeniu. Dotyka on setek milionów ludzi, szacunkowo jedną trzecią światowej populacji w każdym pojedynczym czasie. Do około 2000 roku, „ból przewlekły” był przypisywany do trwającego obwodowego bodźca szkodliwego, zwykle klasyfikowanego jako zapalny, neurogenny lub strukturalny. „Ból centralny” był terminem używanym do opisania idiopatycznego, przewlekłego bólu po urazie mózgu.

Badania Clifforda Woolfa i współpracowników wykazały, że ból przewlekły może być wyjaśniony przez zaburzenia przetwarzania bólu w centralnym układzie nerwowym, stąd termin „centralny” lub „scentralizowany” ból.1 Obecnie ból centralny charakteryzuje się hiperalgezją, zwiększoną odpowiedzią na bodziec bodźcowy i allodynią, bolesną odpowiedzią na bodziec uważany za niebólowy. Ta kategoryzacja została poszerzona, aby objąć każdy przewlekły ból nie odpowiadający obwodowym, nocyceptywnym szlakom i jest uważana za jedną z czterech kategorii bólu przewlekłego, do których zalicza się również ból zapalny, strukturalny i neurogenny (patrz Rycina 1).

Jednakże staje się coraz bardziej jasne, że podział bólu przewlekłego na te cztery kategorie może być mylący, ponieważ ból centralny jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do bólu zapalnego, strukturalnego i neurogennego. Kategorie bólu są płynne i mogą zmieniać się w czasie u pojedynczej osoby, jak opisano w podanych tu przykładach pacjentów.

W próbie opracowania opartej na dowodach naukowych taksonomii dla zaburzeń bólu przewlekłego, Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) w 2014 roku ponownie zdefiniował stany bólu przewlekłego zgodnie z proponowanymi przez nich mechanizmami biopsychologicznymi: obwodowy, mięśniowo-szkieletowy, orofacjalny, trzewny i niesklasyfikowany (patrz Tabela I).2 Wstępna organizacja tych kategorii bólu przewlekłego znana jako taksonomia bólu ACTTION-American Pain Society (AAPT) zapewniła ramy dla różnych specjalistów od bólu, aby dojść do konsensusu w zakresie klasyfikacji bólu przewlekłego.

„Ból centralny”, zwany również „wrażliwością centralną” lub „bólem scentralizowanym”, jest zatem terminem obecnie używanym do objęcia wszelkich stanów, w których ból jest generowany z centralnego, a nie obwodowego układu nerwowego. Ten rodzaj bólu może być głównym źródłem bólu, jak w klasycznych zaburzeniach bólu centralnego, zespół fibromialgii, zespół jelita drażliwego, przewlekłe bóle głowy typu napięciowego, zespół stawu skroniowo-żuchwowego i przewlekłe zespoły bólowe miednicy/pęcherza moczowego.

Ból centralny jest również uważany za dysfunkcyjny, co dla niektórych klinicystów oznacza psychogenny. Fenotyp kliniczny obejmuje uogólniony ból, zmęczenie, zaburzenia snu i nastroju. Ból centralny może być również związany z depresją, katastrofizacją i innymi stanami psychologicznymi, ale nie jest uważany za chorobę psychiatryczną.

Fibromialgia: A Prototype for Central Pain Patient Example

48-letnia kobieta skarży się na uogólniony ból mięśniowo-szkieletowy (MSK) występujący codziennie od ponad 5 lat. Ból nie jest związany z żadnym obrzękiem stawów lub stanem zapalnym i opisuje, że „czuje się jakbym zawsze miała grypę”. Cierpi również na uporczywe zmęczenie i nie sypia dobrze, często budząc się z bólem. Rano nigdy nie czuje się odświeżona. W przeszłości chorowała na długotrwałe napięciowe bóle głowy i depresję krótko po urodzeniu pierwszego dziecka 15 lat temu. Obecnie nie zgłasza zaburzeń nastroju, choć przyznaje, że czuje się coraz bardziej sfrustrowana z powodu braku dobrego samopoczucia.

W badaniu przedmiotowym nie stwierdza się wyraźnego obrzęku stawów ani zapalenia, nie ma też oznak deformacji stawów. Ogólna ocena neurologiczna jest bez zastrzeżeń. Jest dość wrażliwa na umiarkowany nacisk w okolicach tkanek miękkich, w tym na szyi, ramionach, zewnętrznej części bioder i ścianie klatki piersiowej. Nie stwierdzono innych nieprawidłowości fizycznych. Badania laboratoryjne obejmowały prawidłową pełną morfologię krwi, prawidłowy profil chemiczny, prawidłowe badania czynności tarczycy i prawidłowy wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR).

Ta pacjentka spełnia kryteria fibromialgii.3 Od ponad pięciu lat odczuwa rozległy ból MSK związany ze zmęczeniem i zaburzeniami snu. Nie ma dowodów na zapalenie stawów lub leżące u podłoża układowe zapalenie stawów lub układową chorobę tkanki łącznej. Podstawowe badania laboratoryjne, w tym OB, są bez zmian.

Przegląd &Dyskusja

Fibromialgia jest najczęstszą postacią niewyjaśnionego rozległego bólu MSK, występującą u 2 do 6% światowej populacji. Przewlekły rozległy ból nie związany z konkretną chorobą strukturalną jest jeszcze bardziej powszechny i dotyczy od 5 do 15% populacji. Nie ma wyraźnej granicy oddzielającej przewlekły ból rozległy od fibromialgii.

W związku z tym fibromialgia oferuje wyraźny kliniczny prototyp bólu centralnego i jest stanem modelowym w badaniach próbujących wyjaśnić patofizjologiczne mechanizmy bólu scentralizowanego od dziesięcioleci.3,4 Chociaż nie ma pojedynczego, powtarzalnego polimorfizmu lub haplotypu związanego z fibromialgią, wiele badań wykazało skromne wpływy genetyczne.

Proporcja szans na rozwój fibromialgii jest 8-krotnie większa u krewnego osoby z fibromialgią niż u krewnego osoby z reumatoidalnym zapaleniem stawów.5 Polimorfizmy w genach związanych z wrażliwością na ból, w tym w katechol-O-metylotransferazie (COMT), genie transportera serotoniny (5-HTTLPR), genach receptorów adrenergicznych i genach mu-opioidowych, zostały odnotowane w fibromialgii, chociaż najsilniejsze dowody pochodzą z danych dotyczących powiązań genomowych.6 Stwierdzono, że interakcje genów receptora mu-opioidowego i genów serotoninergicznych modyfikują wrażliwość na ból u chorych na fibromialgię.7

Nie jest znana przyczyna fibromialgii, chociaż różne fizyczne i emocjonalne czynniki stresogenne mogą być czynnikami przyspieszającymi. Zaburzenia nastroju i snu oraz przewlekłe zmęczenie są obecne u zdecydowanej większości chorych. Ta triada objawów powinna być traktowana jako część fenotypu bólu ośrodkowego. Niektóre cechy osobowości, szczególnie katastrofizowanie, są ważnymi czynnikami ryzyka w fibromialgii i pokrewnych zaburzeniach bólu ośrodkowego, jak pokazano w tabeli II.4-7 Różne fizyczne i emocjonalne stresory zostały zauważone jako czynniki poprzedzające fibromialgię, podnosząc możliwość zmienionej funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.1,3,4 Urazy fizyczne, takie jak powtarzające się obciążenie, otyłość oraz przewlekłe choroby zapalne i immunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, predysponują do fibromialgii i bólu ośrodkowego.

U chorych na fibromialgię stwierdzono zwiększoną wrażliwość na ciepło i ucisk mechaniczny, jak również przedłużoną czasową sumację bólu.8 Funkcjonalne, strukturalne i chemiczne badania neuroobrazowe dostarczyły najsilniejszych dowodów na istnienie bólu ośrodkowego w fibromialgii (patrz Tabela III). Regionalna zmienność przepływu krwi, zmiany w poziomie glutaminy w wyspie i strukturalna utrata istoty szarej, na przykład, zostały odnotowane u pacjentów z fibromialgią w porównaniu z kontrolami bez bólu.9-11 Ponadto, zmniejszona dostępność receptorów mu opioidowych została stwierdzona u osób z fibromialgią.12 Strukturalne i czynnościowe zmiany w chorobie, w tym zmniejszenie koherencji regionalnej, zmniejszenie grubości kory i zmniejszenie objętości mózgu, nakładają się na siebie i korelują z nasileniem i czasem trwania przewlekłego bólu.13

Postępy neuroobrazowania, badające stopień, w jakim regiony mózgu są połączone ze sobą (łączność funkcjonalna), okazały się szczególnie przydatne w identyfikacji centralnych mechanizmów bólowych w fibromialgii. Łączność funkcjonalna w stanie spoczynku bada wewnętrzną transmisję neuronalną między regionami mózgu. U pacjentów z fibromialgią wykazano zwiększoną łączność w częściach mózgu ważnych w przekazywaniu bólu, takich jak tylna półkula, oraz z regionami neuronalnymi niezwiązanymi z bólem, takimi jak sieć trybu domyślnego.14,15

Dla pacjentów z fibromialgią zaproponowano sygnaturę neurologiczną opartą na funkcjonalnym MRI, składającą się ze zwiększonych odpowiedzi w integracji sensorycznej w insuli i przyśrodkowych regionach przedczołowych oraz zmniejszonych odpowiedzi w bocznej korze czołowej (patrz Rycina 2).16

Pacjenci z fibromialgią z najwyższym poziomem glutaminianu w tylnej półkuli byli tymi, którzy najprawdopodobniej odpowiedzieli na pregabalinę, a ich późniejsza poprawa bólu korelowała ze znaczącą normalizacją funkcjonalnego MRI i ustaleń dotyczących połączeń.17 Pacjenci z fibromialgią leczeni milnacipranem również wykazali zwiększoną odpowiedź hamowania bólu na MRI.18

IBS i przewlekły ból miednicy/pęcherza Przykład pacjenta

35-letnia kobieta ma historię drażliwości przewodu pokarmowego, w tym naprzemienne zaparcia i biegunki, ze wzdęciami, bólem brzucha i nietolerancją pokarmową, od kiedy była nastolatką. W wieku 29 lat zaczęła zauważać nawracającą drażliwość pęcherza moczowego i przerywany ból miednicy. Urolog zdiagnozował u niej śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego i zastosował leczenie polegające na wprowadzaniu do pęcherza różnych substancji, bez znaczącej poprawy. Rok później zaczęła skarżyć się na nasilający się ból miednicy, który nasilał się podczas stosunku. Ogólne badanie miednicy było bez zmian. W ciągu ostatniego roku była wyczerpana i nie sypiała dobrze. Zgłasza, że nigdy nie czuje się odświeżona po przebudzeniu rano. Skarży się również na bóle szyi i ramion połączone z częstymi bólami głowy i uogólnioną bolesnością mięśni. Czuje się smutna, ale nie zdiagnozowano u niej depresji. Jej badanie przedmiotowe nie wykazuje istotnych nieprawidłowości.

Objawy pacjentki są zgodne z zespołem jelita drażliwego (IBS), jak również z przewlekłym bólem miednicy/pęcherza. Opisuje ona również objawy zgodne z fibromialgią i przewlekłymi mięśniowymi bólami głowy. Jak zauważono powyżej, jej objawy przewlekłego bólu, zmęczenia, zaburzeń snu i nastroju pasują do obrazu klinicznego centralnego zaburzenia bólowego.

Review & Discussion

Indeed, IBS, chronic pelvic/bladder pain, chronic headaches, temporomandibular joint syndrome, and chronic fatigue syndrome share phenotypic and pathophysiologic features with fibromyalgia and should be classified as chronic central pain disorders. Współczynnik szans dla współwystępowania fibromialgii, przewlekłych bólów głowy, IBS, zespołu stawów skroniowo-żuchwowych oraz przewlekłego bólu pęcherza moczowego i miednicy wahał się od 3 do 20 w badaniach bliźniaczych i w dużych badaniach populacyjnych.19

Tak jak u tego chorego, zdecydowana większość pacjentów z przewlekłym bólem miednicy lub pęcherza moczowego skarży się na ból w innych miejscach, a ich ocena rozległego bólu koreluje z depresją, zaburzeniami snu i gorszą jakością życia.20 Uogólniona allodynia została stwierdzona za pomocą różnych technik eksperymentalnych u pacjentów z IBS, migreną i bólami głowy typu napięciowego oraz przewlekłym bólem miednicy/pęcherza.21-23 U pacjentów z IBS i przewlekłym bólem miednicy wykazano również zmienione połączenia neuronalne i nieprawidłową odpowiedź na ból doświadczalny w obrębie półkuli mózgu i przedniej części cingulum.24,25 Strukturalne zmiany w mózgu stwierdzono u osób z IBS w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej.26 Obejmowały one mniejszą objętość mózgu w obustronnym górnym zakręcie czołowym, obustronnej półkuli mózgu, obustronnym jądrze migdałowatym i pniu mózgu.

MRI kobiet z przewlekłym zespołem bólowym miednicy/pęcherza wykazało liczne nieprawidłowości w istocie białej, które korelowały z nasileniem bólu, objawami ze strony układu moczowego i obniżoną jakością życia.27 Regionalne nieprawidłowości istoty białej odróżniały pacjentów z urologicznymi zespołami przewlekłego bólu miednicy od osób z IBS, a także od zdrowych osób z grupy kontrolnej.28

Przewlekły, rozległy ból reumatyczny Przykład pacjenta

58-letnia kobieta ma 25-letnią historię reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), które początkowo było leczone niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i metotreksatem. Jednak z powodu utrzymującego się bólu i obrzęku około 10 lat temu włączono jej etanercept. Po zastosowaniu tego leku uzyskano doskonałą odpowiedź kliniczną, a reumatolog poinformował ją, że nastąpiła remisja choroby. Metotreksat został odstawiony trzy lata temu, a obecnie przyjmuje etanercept z przerwami i nie wystąpiło u niej żadne zaostrzenie obrzęku stawów ani stanu zapalnego.

Jednakże w ciągu ostatnich 18 miesięcy zgłasza uogólnioną bolesność mięśni i stawów oraz bóle, a także uporczywe zmęczenie i zaburzenia snu. Opisuje te objawy jako podobne do tych, które wystąpiły u niej po raz pierwszy w RZS, ale nie zauważyła żadnych nawracających obrzęków stawów. Badanie fizykalne wykazuje zniekształcenie stawów palców, ale bez obrzęku lub zaczerwienienia stawów i z minimalną tkliwością stawów. Pacjentka jest bardzo tkliwa w wielu miejscach tkanek miękkich na szyi, po zewnętrznej stronie łokci, po zewnętrznej stronie bioder i na ścianie klatki piersiowej. Badania laboratoryjne obejmują prawidłową pełną morfologię krwi (CBC), prawidłowe OB, prawidłowy test na obecność białka C-reaktywnego (CRP) z dodatnim czynnikiem reumatoidalnym, bez zmian w stosunku do wcześniejszych ocen.

Pacjentka z historią RZS była w remisji klinicznej od czasu dodania leku biologicznego do jej pierwotnego leczenia metotreksatem. Od półtora roku pacjentka odczuwa rozległy ból i zmęczenie, a także zaburzenia snu. Badanie przedmiotowe ujawnia liczne obszary tkliwości, wszystkie zgodne z fibromialgią. Brak obrzęku stawów, jak również prawidłowe OB i CRP wskazują, że RZS pozostaje w remisji.

Przegląd &Dyskusja

Fibromialgia lub przewlekły, rozległy ból występuje częściej u osób z RZS, jak również w każdej z układowych chorób tkanki łącznej, w porównaniu z populacją ogólną.29 Częstość występowania fibromialgii wahała się od 15 do 40% u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.29 Dowody na sensytyzację ośrodkową były jeszcze bardziej widoczne w każdej z chorób reumatycznych, w tym w chorobie zwyrodnieniowej stawów.

Występowanie bólu ośrodkowego odpowiada za podwyższoną punktację w skalach oceny choroby reumatycznej, która nie koreluje z parametrami stanu zapalnego.30 W jednym z badań obecność współistniejącej fibromialgii odwrotnie korelowała z CRP i ultrasonograficznymi dowodami zapalenia stawów, ale pozytywnie korelowała z ocenami nasilenia bólu i zmęczenia.30 Współistniejąca fibromialgia doprowadziła do niewłaściwej terapii lekami biologicznymi w RZS i innych układowych chorobach reumatycznych.31

Pacjenci z RZS mają tendencję do wykazywania uogólnionej allodynii, a także zmian strukturalnych i czynnościowych zgodnych z ośrodkową wrażliwością na ból.32 Zmiany strukturalne obejmują mniejszą objętość wewnątrzczaszkową i regionalne różnice w istocie szarej. W niedawno opublikowanym raporcie 54 pacjentów z RZS poddano badaniu obrazowemu mózgu, zwracając szczególną uwagę na połączenia między różnymi regionami neuronowymi.33 Badacze stwierdzili korelację nasilenia objawów fibromialgii z funkcjonalnym połączeniem sieci trybu domyślnego z wyspą, co jest charakterystycznym odkryciem w badaniach obrazowych pacjentów z fibromialgią (patrz Rycina 3).

Przykład pacjenta z przewlekłym bólem dolnego odcinka kręgosłupa

45-letni mężczyzna zgłasza się z 5-letnią historią przewlekłego bólu dolnego odcinka kręgosłupa, który się nasilał. Mężczyzna był zatrudniony w wymagającej fizycznie pracy i od dwóch lat nie jest w stanie pracować. Opisuje również napięciowe bóle głowy. Staje się coraz bardziej przygnębiony i sfrustrowany. Poprzednie badania obrazowe wykazały umiarkowane zwężenie przestrzeni dyskowych i zmiany zwyrodnieniowe w kręgosłupie lędźwiowym. Był leczony krótkodziałającymi opioidami z minimalną poprawą.

W badaniu fizykalnym chodzi powoli z antalgicznym chodem. Nie ma dowodów na obrzęk stawów lub zapalenie, ale jest tkliwy w wielu miejscach na całym odcinku szyjnym i lędźwiowym kręgosłupa. Nie stwierdza się ogniskowych nieprawidłowości neurologicznych.

Ten pacjent ma przewlekły ból w dolnej części pleców, ale nie ma istotnych wyników neuropatii ani ogniskowych nieprawidłowości w badaniach obrazowych. Jest prawdopodobne, że jego ból ma charakter głównie ośrodkowy, a nie obwodowy. Zamiast stosować podejście interwencyjne, takie jak wstrzyknięcia lub zabieg chirurgiczny, należałoby rozpocząć wielodyscyplinarny program leczenia bólu przewlekłego.

Przegląd techniczny &Dyskusja

Jedna trzecia osób z przewlekłym bólem w dolnej części pleców zgłasza również objawy odpowiadające fibromialgii,34 a ponad 40% pacjentów w klinice kręgosłupa trzeciej kategorii spełniało kryteria fibromialgii.35. Obecność fibromialgii jest skorelowana z młodszym wiekiem, większym odsetkiem osób bezrobotnych/otrzymujących odszkodowanie oraz większym bólem, zaburzeniami nastroju i gorszą jakością życia. Obecność przewlekłego, rozległego bólu korelowała również z częstszym stosowaniem opioidów i gorszym wynikiem wymiany stawów.36

Uogólniona hiperalgezja, podobna do tej odnotowanej w opisywanym przypadku fibromialgii, była obecna u pacjentów z przewlekłym bólem dolnego odcinka kręgosłupa.37 Pacjenci z bólem dolnego odcinka kręgosłupa i fibromialgią mieli podobnie nasilony ból po ucisku, w porównaniu z grupą kontrolną, i podobną aktywację neuronalną w regionach mózgu związanych z bólem w badaniu MRI.37 U pacjentów z przewlekłym bólem w dolnej części pleców stwierdzono strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości neuroobrazowania podobne do tych opisywanych w fibromialgii; obejmowały one zanik objętości istoty szarej.37 Zmiany w zakresie połączeń mózgowych korelowały z klinicznym przejściem od podostrego do przewlekłego bólu w dolnej części pleców.38 Podobnie jak w fibromialgii, u osób z przewlekłym bólem dolnego odcinka kręgosłupa występowały zmiany połączeń funkcjonalnych w obrębie wyspy, przyśrodkowej kory czołowej i sieci trybu domyślnego.39

Wnioski

Wyłania się coraz więcej badań wskazujących na biologiczny profil wspólny dla wszystkich schorzeń związanych z bólem ośrodkowym. Obejmuje on zwiększoną odpowiedź bólową na szkodliwe bodźce oraz chemiczne, strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości w neuroobrazowaniu. Chociaż biologiczny marker nie jest jeszcze praktyczny, badacze zaproponowali neurologiczną sygnaturę dla centralnych stanów bólowych, takich jak fibromialgia. Jest prawdopodobne, że przyszłe badania wyjaśnią mechanizmy ośrodkowego układu nerwowego i zapewnią lepsze podejście terapeutyczne do zarządzania przewlekłym bólem ośrodkowym.

Przedstawione tu przypadki ilustrują spektrum bólu ośrodkowego, z fibromialgią będącą prototypem. Przewlekłe zespoły miednicy/pęcherza i jelita drażliwego, często uważane za mające dysfunkcję narządów obwodowych, są obecnie również uważane za napędzane przez centralną wrażliwość bólową. Ból ośrodkowy może komplikować wszelkie układowe choroby reumatyczne i niekorzystnie wpływać na rokowanie. Regionalne zaburzenia bólowe, takie jak przewlekły ból w dolnej części pleców, są często przede wszystkim związane z bólem ośrodkowym. Dlatego też klinicyści muszą brać pod uwagę centralne mechanizmy bólowe podczas oceny pacjentów z szerokim wachlarzem przewlekłych schorzeń bólowych, od fibromialgii i IBS do chorób reumatycznych i strukturalnych. Ponadto należy pamiętać, że wpływ bólu ośrodkowego na strukturalne, zapalne lub neurogenne zaburzenia bólowe nie jest statyczny i może się znacząco zmieniać w czasie.

Wyświetl źródła

.