Gastro-intestinale complicaties van HIV-ziekte

• Oral Lesions
• Esophageal Lesions
• Diarrhea
• Anorectal Disease

Ziekten van het maag-darmkanaal komen veel voor bij mensen die HIV-geïnfecteerd zijn. Soms is de aanwezigheid van een HIV-geassocieerde maag-darmaandoening de eerste aanwijzing dat een niet eerder gediagnosticeerde patiënt HIV-geïnfecteerd is. Deze aandoeningen kunnen leiden tot aanzienlijke morbiditeit, waaronder pijn, slikproblemen, diarree, en gewichtsverlies. Vroegtijdige diagnose en behandeling kan het leven van degenen die door deze aandoeningen worden getroffen aanzienlijk verbeteren. Hoewel het vaststellen van de specifieke etiologie van de symptomen van een patiënt een uitdaging kan zijn, kan met een methodische aanpak meestal een behandelbare aandoening worden vastgesteld. Dit artikel richt zich op enkele van de meest voorkomende afwijkingen van het maag-darmstelsel die correctionele zorgverleners waarschijnlijk zullen tegenkomen bij hun HIV-geïnfecteerde patiënten.

Orale laesies

De meest voorkomende HIV-geassocieerde orale aandoening is candidiasis, of spruw. Spruw wordt meestal aangetroffen bij mensen met gevorderde immunodeficiëntie, meestal bij patiënten met een CD4+ T-celaantal van minder dan 300 cellen/mm3. Orale candidiasis is geassocieerd met progressie naar AIDS, en de aanwezigheid van spruw bij iemand van wie niet bekend is dat hij HIV geïnfecteerd is zou een aanbeveling moeten zijn om HIV te testen. Spruw verschijnt meestal als een wit, kaasachtig exsudaat dat gemakkelijk kan worden weggeveegd. Spruw kan ook optreden als erytheem zonder exsudaat. De laesies komen het meest voor op het zachte gehemelte en de tong. Lichte spruw kan worden behandeld met topische nystatine of clotrimazol tabletten. In ernstigere gevallen is orale fluconazol zeer effectief. In gevallen van spruw veroorzaakt door azol-resistente Candida, kan een hogere dosis van het azol soms de resistentie overwinnen. Als behandeling met een azol geen succes heeft, is soms een korte kuur van amfotericine met slikken en spoelen of intraveneuze amfotericine nodig. Candida kan ook angulaire cheilitis, of kloofjes in de mondhoek, veroorzaken. Deze laesies komen ook voor bij bloedarmoede of vitaminetekort, maar zijn vaker te wijten aan Candida en reageren meestal onmiddellijk op orale azoltherapie of zelfs topische nizorale crème.

Oral hairy leukoplakia (OHL) presenteert zich meestal als filamenteuze of harige uitsteeksels op de laterale randen van de tong. De laesies zijn meestal slecht begrensd en kunnen een afgeplat uiterlijk hebben. In tegenstelling tot spruw kan de laesie van OHL niet worden weggepoetst. De laesies, waarvan men denkt dat ze door het Epstein-Barr virus worden veroorzaakt, zijn asymptomatisch en meestal alleen van cosmetisch belang. OHL reageert soms op acyclovir of valacyclovir, hoewel de beste behandeling waarschijnlijk door HAART geïnduceerde immuunreconstitutie is. Net als bij spruw is OHL in hoge mate voorspellend voor HIV-infectie.

Afteuze ulcera komen vaak voor en zijn vaak ernstig bij mensen die HIV-geïnfecteerd zijn. Ulcera worden traditioneel geclassificeerd als minor (<10mm) of major (>10mm) in grootte, en kunnen enkelvoudig of meervoudig zijn. De laesies zijn typisch pijnlijke, goed afgebakende ulceraties die zowel ondiep als diep kunnen zijn. Ulcera kunnen worden aangetroffen op het buccale of labiale slijmvlies, de tong, het zachte gehemelte of de farynx. Niet zelden heeft de patiënt een gevoelige aangrenzende submandibulaire knoop. Aften zijn van onbekende etiologie. Sommige artsen bevelen behandeling aan met topische suspensies van tetracycline met of zonder nystatine of hydrocortison, terwijl anderen topische Kenalog® in Orabase aanbevelen, een pasta die aan de natte oppervlakken van de mond kleeft en een beschermende film over het mondzweer vormt. Kleine aften genezen meestal zonder littekenvorming in <10 dagen, ongeacht de therapie. Misschien is de beste aanpak pijnstillers zoals ibuprofen en, voorafgaand aan de maaltijd, topische viskeuze lidocaïne. Vermijding van zuur voedsel zoals tomaten en citrusvruchten is ook nuttig zolang de laesies aanwezig zijn. Grote aften kunnen pijnlijker zijn en het duurt langer voor ze genezen. Aften kunnen zich ook voordoen in een herpetiform patroon, met meerdere kleine ulceratieve laesies. Bij orale laesies die niet binnen twee weken genezen of die gepaard gaan met systemische verschijnselen zoals koorts moet een biopsie worden verricht om andere etiologie zoals een diepe schimmelinfectie of maligniteit uit te sluiten. Enkele ondiepe pijnloze ulceraties kunnen het gevolg zijn van syfilis (condyloma lata), en moeten worden gescreend met een snelle plasma reagine (RPR) test.

Wratten kunnen worden gevonden op de lippen of in de mondholte en zijn meestal pijnloos. Veroorzaakt door het humaan papillomavirus, kunnen de laesies zowel plat als bloemkoolvormig zijn en zijn vaak meervoudig in aantal. De laesies kunnen worden verwijderd met een scalpel, door middel van elektrochirurgie, laserablatie of vloeibare stikstof. Als de laesie plat is en zich op de tong bevindt, overweeg dan andere mogelijke oorzaken, zoals syfilis.

Kaposi’s sarcoom (KS) kan overal in het maagdarmkanaal worden aangetroffen. Wanneer KS in de mondholte wordt aangetroffen, is het meestal rood, blauw of paars van kleur en kan het zowel maculair als nodulair zijn. De laesies worden meestal aangetroffen op het harde gehemelte, maar kunnen ook worden gezien op de gingiva of oropharynyx. De diagnose wordt gesteld door histologisch onderzoek van weefsel dat door middel van een biopsie is verkregen. De meest effectieve behandeling is immuunreconstitutie door HAART, maar bij degenen bij wie dit niet mogelijk is zijn intralesionale chemotherapeutische middelen zoals vinblastine gebruikt.

Esophageal Lesions

Disease waarbij de slokdarm betrokken is, komt vaak voor bij gevorderde HIV-infectie, en is meestal te wijten aan Candida. Patiënten met candida slokdarmontsteking hebben meestal ook orpharyngeale betrokkenheid en presenteren zich met dysfagie en odynofagie. Bij patiënten met een typische presentatie, behandelen de meeste artsen empirisch om Candida af te dekken en behouden verdere evaluatie voor degenen die niet reageren. Oraal fluconazol (200 mg op dag één gevolgd door 100 mg dagelijks gedurende twee weken) is meestal zeer effectief, hoewel resistentie tegen azolen bij aanvang van de behandeling aanwezig kan zijn of zich tijdens de behandeling kan ontwikkelen. Intraveneus fluconazol of laaggedoseerde amfotericine B (0,3 mg/kg/dag) kan worden gebruikt bij patiënten die niet kunnen slikken. Voriconazol kan effectief zijn in sommige gevallen van fluconazol-resistente Candida. Caspofungine, een antimycoticum uit de echinocandin-klasse, heeft ook klinische activiteit laten zien in sommige gevallen van azol-resistente candida-infecties.

In gevallen van slokdarmontsteking die niet reageren op antimycoterapie, is endoscopie met biopsie nodig om andere etiologie uit te sluiten, zoals herpes simplex virus, (HSV) cytomegalovirus, (CMV), maligniteit, of aften ulceraties. Patiënten met CMV-slokdarmontsteking hebben vaak systemische symptomen zoals koorts, misselijkheid, emesis, diarree, buikpijn en gewichtsverlies. Biopsie onthult CMV geïnfecteerde cellen met intranucleaire inclusielichamen. CMV-oesofagitis kan intraveneus worden behandeld met ganciclovir (5 mg/kg q 12 uur gedurende 14 dagen) of foscarnet (60 mg/kg q 8 uur gedurende 14 dagen). Ganciclovir kan leiden tot myelo-suppressie, terwijl foscarnet nierinsufficiëntie, elektrolytstoornissen en penisulceraties kan veroorzaken.

Esofageale HSV kan zich presenteren met odynophgia, dysphagia, retrosternale pijn, misselijkheid en emesis. Onbehandelde patiënten kunnen tracheo-oesofageale fistels, necrose, strictuur of bloedingen ontwikkelen. Biopsie toont cytoplasmatische inclusielichamen, een matglazen uiterlijk van de kernen, en multinucleaire reuscellen. HSV reageert op intraveneuze acyclovir.

Grote aphthae waarbij de slokdarm betrokken is, kunnen aanhouden en aanzienlijk invaliderend zijn. In sommige gevallen is systemische steroïden of orale thalidomide nuttig om de genezing te versnellen.

Diarree

Wereldwijd is diarree de meest voorkomende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit onder HIV-geïnfecteerden. Diarree kan veroorzaakt worden door bacteriële, virale of parasitaire infecties, of door een medicijn. In veel gevallen kan een zorgvuldig onderzoek een behandelbare etiologie van de diarree van de patiënt aan het licht brengen. Er zijn weinig gegevens die specifiek betrekking hebben op de etiologie van diarree bij gedetineerden. Men zou verwachten dat de frequentie van sommige ziekteverwekkers verschillend zou zijn bij recent gedetineerden in vergelijking met degenen die al langere tijd in een instelling verblijven. Evenzo kunnen de oorzaken van diarree bij in het buitenland geboren gedetineerden en bij degenen die buiten de Verenigde Staten hebben gereisd, verschillen van degenen die het land nooit hebben verlaten.

De evaluatie van een patiënt met diarree begint met een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek. Patiënten kunnen het woord diarree gebruiken om van alles te beschrijven, van een rectale afscheiding, tot incidentele losse ontlasting, tot frequente stoelgang met grote volumes. Bovendien komt acute, zelfbeperkte diarree vaak voor bij verder gezonde volwassenen. Jarenlange diarree met weinig of geen gewichtsverlies is eerder te wijten aan een prikkelbare darm, ontstekingsdarm of lactose-intolerantie dan aan een infectieuze etiologie. Bij patiënten met gevorderde immunodeficiëntie, koorts en anemie moet rekening worden gehouden met opportunistische infecties, zoals die welke worden veroorzaakt door Mycobacterium avium complex (MAC) en CMV. Medicatie of dieetveranderingen zijn vaak een over het hoofd geziene oorzaak van veranderingen in de darmfrequentie of -consistentie. In gevangenissen kan de gereguleerde toegang tot toiletten en toiletpapier ertoe leiden dat mensen die diarree krijgen door medicatie, zich slecht aan de voorgeschreven behandelingen houden. Geneesmiddelen die vaak een verandering in de motiliteit van de darmen veroorzaken zijn laxeermiddelen, maagzuurremmers, hartmedicatie, sommige psychiatrische medicijnen en antiretrovirale middelen zoals ddI, ritonavir en nelfinavir. Antibiotica kunnen de darmflora veranderen en tot losse ontlasting leiden.

Bij personen die zich presenteren met symptomen die langer dan een week duren en gepaard gaan met gewichtsverlies, koorts, dehydratie, of bloederige ontlasting, is diagnostisch onderzoek geïndiceerd. Over de intensiteit van het onderzoek wordt gediscussieerd, maar de meesten zijn het erover eens dat een stapsgewijze aanpak meestal aangewezen is bij patiënten die niet ernstig ziek zijn. In het algemeen is het bij HIV-geïnfecteerde patiënten het beste om te beginnen met de beoordeling van ontlastingmonsters op de aanwezigheid van eicellen, parasieten, Clostridium difficile toxine, Salmonella, Shigella, Campylobacter, E. coli 0157 H7, Cryptosporidium, en Microsporidia. Om het rendement te verhogen, wordt aanbevolen om drie afzonderlijk verzamelde monsters op te sturen voor analyse van eicellen en parasieten. Als de patiënt koortsig is, moeten bloedkweken voor bacteriën worden afgenomen. Bij patiënten met gevorderde immunodeficiëntie (CD4 <75/mm3) zijn bloedkweken voor mycobacteriën ook geïndiceerd. Als onderzoek van de ontlasting en bloedkweken geen etiologie aan het licht brengen, moet een flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie met biopsie worden verricht. Biopsiemonsters moeten worden gekweekt voor Salmonella, Shigella, Campylobacter, mycobacteriën, CMV, en HSV. De histologische evaluatie zou kleuring voor mycobacteriën, schimmels, protozoans, en virale insluitingen moeten omvatten.

Bacteriële Oorzaken van Diarree

In niet-geïncarneerde HIV-geïnfecteerde personen in de V.S., zijn de meest voorkomende bacteriële oorzaken van diarree Salmonella, C. difficile, MAC, Shigella, en Campylobacter. De algemene incidentie van bacteriële colitis is in dit land verminderd door het wijdverbreide gebruik van trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/FMX) voor Pneumocystis-profylaxe.

Koorts wordt vaker gezien bij Salmonella-infectie dan bij andere bacteriële oorzaken van diarree. Bloed in de ontlasting wijst eerder op Shigella of Campylobacter dan op Salmonella. Bij HIV-geïnfecteerden leidt Salmonella vaker tot bacteriëmie en een terugval na behandeling. Voorspellers van herval zijn septikemie en lage CD4 lymfocytentellingen. Salmonella kan worden behandeld met TMP/FMX, een chinolon, of azithromycine. Bij mensen met CD4-tellingen lager dan 50 cellen/mm3 die een hervallen infectie met Salmonella hebben doorgemaakt, moet voortdurende onderhoudstherapie met ciprofloxacine worden overwogen. Als bacteriële colitis wordt vermoed, moeten geneesmiddelen die de motiliteit van de darm verminderen, zoals difenoxylaat, loperamide, paregorica en tinctuur van opiaten, worden vermeden omdat zij in verband zijn gebracht met de ontwikkeling van toxisch megacolon of met verlenging van de infectie. Clustering van gevallen van bacteriële diarree veroorzaakt door Salmonella, Shigella, of E. coli 0157H7 kan wijzen op een door voedsel overgedragen uitbraak of overdracht van persoon op persoon en moet leiden tot een onderzoek.

Infectie met C. difficile kan leiden tot diarree bij patiënten met AIDS. Zowel het krijgen van antibiotica als een ziekenhuisopname zijn geassocieerd met een verhoogd risico op C. difficile-infectie. De diagnose kan worden gesteld door het aantonen van C. difficile-toxine in de ontlasting. De eerstelijnsbehandeling is orale toediening van metronidazol in een dosis van 500 mg via de mond, 3X/dag gedurende 10-14 dagen. Vanwege de zorg voor het bevorderen van de ontwikkeling van resistente organismen, moet orale vancomycine worden gereserveerd voor alleen die patiënten die niet reageren op metronidazol.

Ziekte als gevolg van MAC is ongebruikelijk onder degenen met een CD4 lymfocytentelling van >100/mm3 en degenen die macrolide profylaxe nemen. Bij mensen met ernstige immunosuppressie kan gedissemineerde MAC diarree veroorzaken met koorts, zweten, anemie, neutropenie, gewichtsverlies en hepatosplenomegalie. Kweek van ontlasting of bloed op zuurvaste bacillen (AFB) kan de diagnose bevestigen. Hoewel het kweken van het organisme uit een weefselmonster de gouden standaard voor de diagnose is, kan een endoscopische biopsie met schuimende macrofagen en zuurvaste organismen ook als bewijs van infectie worden gebruikt. Kweken zijn nodig om MAC van tuberculose te onderscheiden. Behandeling met combinaties van geneesmiddelen, waaronder rifampine of rifabutine, ethambutol, ciprofloxacine, amikacine en claritromycine of azithromycine, is met enig succes toegepast. Uiteindelijk berust de enige effectieve langetermijnstrategie voor de bestrijding van de MAC-ziekte op immuunherstel met HAART.

Parasitaire oorzaken van diarree

Gemeenschappelijke parasitaire oorzaken van diarree zijn Cryptosporidium, Microsporidium en Entamoeba histolytica. Cryptosporidium parvum wordt wereldwijd aangetroffen in drinkwater dat besmet is met fecale cysten van grazende dieren. Water uit putten is minder vaak besmet. Hitte en chloor zijn niet effectief tegen Cryptosporidia. Ziekte als gevolg van Cryptosporidium kan bij HIV-geïnfecteerden maandenlang aanhouden en leiden tot uitdroging, afwijkingen in de elektrolytenhuishouding en vermagering. Behandeling van Cryptosporidium levert slechts een marginaal voordeel op. Het niet-absorbeerbare aminoglycoside paromomycine wordt het meest gebruikt voor behandeling in dit land.

Microsporidia-soorten zijn sporenvormende parasieten die een grote verscheidenheid aan klinische syndromen kunnen veroorzaken bij mensen die HIV-geïnfecteerd zijn. De microsporidiale organismen Enterocytozoon bieneusi en Encephalitozoon intestinalis kunnen diarree en wasting veroorzaken, en albendazol kan effectief zijn voor de behandeling.

In de meeste gevallen is E. histolytica een kolonisator en veroorzaakt geen symptomen; sommige stammen van E. histolytica kunnen echter leiden tot kramp, buikpijn, pijnlijke stoelgang, en bloederige ontlasting. De diagnose E. histolytica wordt gesteld door onderzoek van de ontlasting of door bloedserologie. Behandeling voor symptomatische ziekte (d.w.z. invasieve ziekte) is metronidazol 750 mg 3X/dag gedurende 10 dagen. Er bestaat onenigheid over het nut van behandeling van degenen die asymptomatisch zijn maar waarvan is aangetoond dat ze cysten doorgeven. Als het doel is de cysten uit het darmlumen te verwijderen, is de aanbevolen behandeling iodoquinol 650 mg 3X/dag gedurende drie weken.

Giardia lamblia is een enterische protozoön met een wereldwijde verspreiding die acute en chronische diarree veroorzaakt over de hele wereld. Giardiasis kan worden overgedragen via water en van persoon op persoon via de fecaal-orale route. De meeste mensen die Giardia-cysten binnenkrijgen, worden niet besmet. Van degenen die wel besmet raken, worden sommigen asymptomatische cystepassers, terwijl anderen diarree ontwikkelen. Symptomen zijn onder meer krampen, diarree, een opgeblazen gevoel, winderigheid en gewichtsverlies. De diagnose Giardia wordt gesteld door de aanwezigheid van cysten of trofozoieten in de ontlasting door middel van direct onderzoek of antigeentest. De behandeling bestaat meestal uit metronidazol in een dosis van 250 mg 3X/dag gedurende vijf dagen.

Virale oorzaken van diarree

Diarree ten gevolge van rotavirus of andere virale agentia komt relatief vaak voor, maar is meestal zelfbegrenzend. In de meeste gevallen zijn deze ziekten van korte duur en vereisen ze geen specifieke diagnostische of therapeutische interventie anders dan orale vloeistoffen en vrij verkrijgbare antimotiliteitsmiddelen.

In mensen met gevorderde immunosuppressie (meestal CD4-tellingen van <50/mm3) kan CMV leiden tot colitis, maar sinds de introductie van HAART is de incidentie van actieve CMV-ziekte drastisch gedaald in de VS. De diagnose wordt meestal gesteld door middel van flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie. CMV kan leiden tot gebieden van erytheem, ulceratie en bloeding. Histologisch onderzoek van biopsiemonsters onthult intranucleaire inclusielichamen in geïnfecteerde epitheliale, endotheliale of gladde spiercellen.

Acute behandeling van CMV colitis is ganciclovir IV 10-15 mg/kg/dag in twee tot drie verdeelde doses. Foscarnet is ook effectief bij een dosis van 180 mg/kg/dag IV in twee of drie verdeelde doses. Als er geen immuunherstel optreedt, komt de actieve ziekte vaak terug. In geval van herval is herbehandeling, gevolgd door dagelijkse onderhoudstherapie geïndiceerd. De enige effectieve behandeling op lange termijn voor CMV is HAART-geïnduceerd immuunherstel.

Schimmeloorzaken van diarree

Verwijderde schimmelziekten zijn ongewone oorzaken van diarree bij HIV-geïnfecteerden. Histoplasmose kan het maagdarmkanaal aantasten en leiden tot diarree, koorts, pijn en gewichtsverlies. De diagnose kan worden gesteld door de detectie van intracellulaire ontluikende gist in colonbiopsiestalen. Het histoplasmose-urine-antigeen is zeer nuttig voor de diagnose van deze infectie en voor het volgen van de therapie. De initiële therapie van gedissemineerde histoplasmose is over het algemeen amfotericine B, gevolgd door onderhoud met hetzij amfotericine B of itraconazol. Onderhoud moet levenslang worden voortgezet, tenzij HAART leidt tot significante aanhoudende immuunreconstitutie.

Anorectale aandoeningen

Anorectale aandoeningen komen veel voor bij mensen die HIV-geïnfecteerd zijn. Vaak vertellen patiënten niet dat ze anorectale symptomen of laesies hebben. Artsen moeten patiënten routinematig vragen naar anorectale symptomen, en regelmatig een visuele inspectie van de uitwendige anale zone uitvoeren.

Herpes Simplex Virus

Zowel HSV1 als 2 veroorzaken vaak anorectale aandoeningen. HSV-infectie kan ook leiden tot urinaire symptomen, impotentie en sacrale paresthesieën. Bij HIV-geïnfecteerde patiënten die ulceratieve perianale laesies of fissuren hebben, is HSV de meest voorkomende oorzaak. Patiënten moeten worden behandeld met orale acyclovir of valacyclovir gedurende tien tot veertien dagen. Lesies die niet reageren moeten worden gekweekt voor HSV, en indien positief, opgestuurd voor gevoeligheidstesten. Lesies die resistent zijn tegen acyclovir kunnen doeltreffend worden behandeld met intraveneuze foscarnet. Terugvallen komen vrij vaak voor, maar kunnen in frequentie worden verminderd door het gebruik van suppressieve therapie met acyclovir in een dosis van 200-400 mg 2X/dag.

Gonorroe, Syfilis en Chlamydia

Patiënten die besmet zijn met Neisseria gonorrhoeae en/of Chlamydia trachomatis kunnen zich presenteren met symptomen zoals anale afscheiding, pijn, tenesmus en bloeding. Culturen van rectum swabs en urine ligase chain reaction (LCR) voor Gonorroe of Chlamydia infectie kunnen nuttig zijn om de diagnose te stellen. Ceftriaxon 250 mg IM gedurende één dosis, gevolgd door ofwel doxycycline 100 mg 2X/dag gedurende zeven dagen ofwel azithromycine 1200 mg gedurende één dosis wordt aanbevolen voor zowel anorectale gonorroe als chlamydia. Syfilis kan ook pijnlijke of pijnloze zweren van het anale slijmvlies of het rectum veroorzaken. De diagnose wordt meestal klinisch gesteld in combinatie met een serum RPR-test.

Condyloma

Wratten, veroorzaakt door humaan papillomavirus, (HPV) worden vaak aangetroffen in het perianale gebied. De wratten kunnen plat of bloemkoolvormig zijn, zijn meestal meervoudig en asymptomatisch, maar kunnen jeuk of bloedingen veroorzaken. Kleine wratten kunnen spontaan verdwijnen, en het verwijderen van zichtbare wratten kan het veroorzakende virus niet op betrouwbare wijze uitroeien. HPV kan vaak worden geïsoleerd bij personen die geen zichtbare wratten hebben. Ongeacht het type behandeling komen wratten vaak terug. Sommige stammen van HPV worden in verband gebracht met anale kanker en er moet een biopsie worden verricht bij patiënten met uitgebreide laesies en bij patiënten die niet reageren op therapie. Het afgelopen jaar zijn er gegevens gepresenteerd over de ontwikkeling van therapeutische en preventieve vaccins voor HPV. Deze vaccins zijn veelbelovend voor het verminderen van het risico op anale en genitale laesies en vooral voor het verminderen van de kans op baarmoederhals- en anaalcarcinoom. Hoewel dit buiten het bestek van dit artikel valt, is er een groeiende hoeveelheid literatuur die de potentiële rol van anale uitstrijkjes bij de vroege diagnose van maligniteiten bespreekt. Enkele van de meest gebruikte behandelingen van wratten staan vermeld in tabel 1.

Joseph Bick, M.D., is medisch hoofdmedewerker bij de Medische Faciliteit van Californië, Departement van Correcties van Californië. Disclosures: Niets bekend te maken.