Po diagnozie stwardnienia rozsianego (MS) w 2001 roku, Elissa Levy przeniosła się do budynku swoich rodziców, aby uzyskać pomoc w jej codziennych terapiach przez zastrzyk. Teraz, z nową generacją ustnych leków na horyzoncie, Levy i prawie pół miliona innych Amerykanów może wkrótce mieć okazję do odłożenia igieł i naparów na bok. Nowojorczyk rozpoczął leczenie dalfamprydyną, pierwszym doustnym lekiem na stwardnienie rozsiane zatwierdzonym przez Food and Drug Administration (FDA). Dalfamprydyna poprawia funkcjonowanie nerwów. Levy mówi, że lek pozwolił jej normalnie chodzić po raz pierwszy od dekady.
„Przeszłam dziś pięć mil”, mówi. „Ludzie nawet nie wiedzieliby, że mam stwardnienie rozsiane”. Lekarz Levy, który brał udział w badaniach klinicznych leku w 2006 roku, zalecił jej wypróbowanie jego formy sporządzonej przez aptekę mieszaną. Levy zgodziła się. „W wieku 35 lat byłam zależna od moich rodziców” – mówi Levy – „a dwa dni po rozpoczęciu leczenia stałam się niezależna”. Teraz 41, ona jest prezesem i współzałożycielem MS Hope for a Cure.
Badania pokazują, że aż 70 procent ludzi z SM ma problemy z chodzeniem, według Lauren Krupp, M.D., neurologa w Szpitalu Uniwersyteckim w Stony Brook, NY. W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu doustnej famprydyny o przedłużonym uwalnianiu w stwardnieniu rozsianym (opublikowanym w czasopiśmie medycznym The Lancet w 2009 r.) dalfamprydyna poprawiła szybkość chodzenia u około jednej trzeciej pacjentów.
Dalfamprydyna jest uważana za terapię objawową, a nie lek modyfikujący chorobę. Nie wpływa na układ odpornościowy, tak jak inne federalnie zatwierdzone leki na stwardnienie rozsiane, i nie może zmienić przebiegu choroby.
Dzięki obawom dotyczącym działań niepożądanych leku – zwłaszcza napadów drgawkowych, które występowały przy dawkach większych niż 10 mg – FDA zaleciła, aby dalfamprydyna nie była stosowana u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z umiarkowaną lub ciężką chorobą nerek. „U tych pacjentów stężenia leku we krwi zbliżają się do tych związanych z występowaniem napadów”, zgodnie z informacją prasową FDA na temat zatwierdzenia. Jeszcze, lekarze i pacjenci są podekscytowani o opcji leczenia.
„Nigdy nie było czegoś takiego przedtem,” mówi Dr. Krupp, który prowadzi pewną liczbę klinicznych prób i miał kilku pacjentów na dalfamprydynie.
Potok leków
Stwardnienie rozsiane jest chorobą autoimmunologiczną, wywołaną przez układ odpornościowy, który pracuje zbyt ciężko. Pierwsze leki modyfikujące przebieg choroby SM, celujące w nadaktywny układ odpornościowy, stały się dostępne we wczesnych latach 90. Każdy lek zatwierdzony dziś na SM, z wyjątkiem dalfamprydyny, działa na układ odpornościowy – i jest podawany w zastrzyku lub infuzji.
Naukowcy próbowali stworzyć pigułkę, która dostarczałaby odpowiednią dawkę leku bez powodowania problemów żołądkowo-jelitowych. Do niedawna, nic nie wydawało się działać. Teraz, istnieje około pięciu różnych leków doustnych w rurociągu, które pokazują obietnicę w zmniejszaniu liczby epizodów MS i wynikających z nich zmian, które tworzą w układzie nerwowym.
Pierwsze dwa doustne leki modyfikujące chorobę MS, które są na palnikach frontowych dla federalnej zgody są fingolimod i kladrybina. FDA ogłosiła w lutym, że fingolimod został dodany do krótkiej listy obiecujących leków, które będą usiane przez proces zatwierdzania szybciej niż normalnie. Kladrybina jest również rozważana do przyspieszonego zatwierdzenia.
Trzy badania nad nowymi związkami doustnymi opublikowane w wydaniu z 4 lutego New England Journal of Medicine (NEJM) sugerują, że fingolimod i kladrybina są skuteczne w zmniejszaniu wskaźników nawrotów i rozwoju zmian w mózgu. Próby sugerowały również, że fingolimod może wnikać do mózgu i chronić tkankę nerwową.
Jednakże u niektórych pacjentów rozwinęły się poważne działania niepożądane – w tym nowotwory skóry i piersi oraz infekcje opryszczkowe – które są badane w trwających próbach. Neurolodzy „będą musieli zwrócić uwagę na te potencjalne efekty uboczne”, mówi Jeffrey A. Cohen, M.D., dyrektor Terapii Eksperymentalnych w Mellen MS Center w Cleveland Clinic. Dr Cohen był głównym badaczem badania TRANSFORMS, które testowało fingolimod i zostało opublikowane w NEJM 4 lutego.
Dwa z trzech badań w NEJM testowało fingolimod w leczeniu nawracająco-remisyjnego SM. To były wszystkie duże wieloośrodkowe próby. Badanie FREEDOMS1 było w dużej mierze prowadzone w Europie i miało na celu porównanie dwóch dawek leku doustnego z placebo. W badaniu TRANSFORMS porównywano fingolimod z interferonem podawanym w zastrzykach. Trzecie badanie, CLARITY, zostało przeprowadzone na całym świecie i porównywało kladrybinę z placebo.
Wszystkie leki doustne wykazały pozytywny efekt: zmniejszenie częstości nawrotów pod koniec jednego lub dwóch lat (w zależności od projektu badania) i mniej zmian widocznych na powtarzanych skanach MRI.
Problemy z bezpieczeństwem
Problemem w poruszaniu się w kierunku zatwierdzenia któregokolwiek z tych leków jest bezpieczeństwo. Według dr Cohena, wstępne badanie bezpieczeństwa fingolimodu (również opublikowane w NEJM) objęło 281 pacjentów w ciągu sześciu miesięcy. Głównymi efektami ubocznymi było spowolnienie akcji serca po podaniu dawki początkowej oraz łagodne podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Efekty te ustąpiły po pierwszej dawce. Jednak w badaniu rozszerzającym, w którym obserwowano tę grupę przez prawie sześć lat, stwierdzono, że podczas gdy korzyści utrzymywały się, u kilku pacjentów rozwinął się czerniak lub rak podstawnokomórkowy.
W badaniu TRANSFORMS 1292 pacjentów przydzielono losowo do interferonu beta 1A lub jednej z dwóch dawek fingolimodu przez rok. Wystąpiły znaczące redukcje nawrotów przy obu dawkach fingolimodu w porównaniu z interferonem: 52-procentowa redukcja dla dawki 0,5 miligrama dziennie i 38-procentowa redukcja dla dawki 1,25 miligrama. fingolimod zmniejszył również aktywność zmian i spowolnił atrofię mózgu – znaki rozpoznawcze postępu choroby.
Jednakże były dwie śmiertelne infekcje opryszczki w tych na wyższej dawce i osiem przypadków raka skóry w obu dawkach. (U dwóch pacjentów w grupie przyjmującej interferon i jednego pacjenta przyjmującego placebo również zdiagnozowano raka skóry podczas badania.)
Badanie FREEDOMS1, które miało na celu dostarczenie leczenia przez dwa lata 1272 pacjentom, zgłosiło podobne efekty uboczne jak badanie TRANSFORMS, takie jak spowolnienie rytmu serca. Badacze nie stwierdzili wzrostu zachorowań na nowotwory skóry lub infekcje opryszczkowe, co zdaniem dr Cohena jest „uspokajające”.”
Fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych, dzięki czemu nie wędrują one do układu nerwowego i nie wywołują stanu zapalnego. Dowody z badań laboratoryjnych sugerują, że lek wchodzi do centralnego układu nerwowego, aby zapobiec uszkodzeniu i promować naprawę komórek. Drugi lek, kladrybina, niszczy komórki B i T układu odpornościowego, a także ma silne działanie przeciwzapalne. Oba eksperymentalne leki były porównywalne w ich zdolności do zmniejszenia nawrotów i zmian w mózgu. Kladrybina miała podobne efekty uboczne jak fingolimod: infekcje opryszczkowe i nowotwory. Limfocytopenia, nieprawidłowo niski poziom białych krwinek, może być również spowodowana przez kladrybinę.
„Te kwestie bezpieczeństwa będą wymagały dalszej uwagi”, mówi dr Cohen. Trzecie badanie fingolimodu, FREEDOMS2, zostanie zakończone w 2011 roku. Lek jest obecnie badany również u pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym, które charakteryzuje się stopniowym, ale stałym postępem niepełnosprawności. Obecnie nie ma leków, które działają na ten typ SM.
First-or-Second-Line Therapy?
Neurolodzy mają nadzieję, że lek doustny może być wkrótce dostępny, ale nie jest jeszcze jasne, czy będzie to terapia pierwszego czy drugiego rzutu.
„To wspaniała wiadomość”, mówi Peter Calabresi, M.D., główny badacz w trwającym badaniu FREEDOMS2. „Musimy jednak zachować ostrożność. W społeczeństwie panuje przekonanie, że tabletki są bezpieczniejsze niż leki podawane w zastrzykach. W tym przypadku może to nie być prawdą. Dopóki nie dowiemy się więcej na temat profilu bezpieczeństwa, nie sądzę, że powinniśmy podawać większości pacjentów z SM ten lek jako terapię pierwszego rzutu. Jeśli ktoś dobrze sobie radzi, nie zmieniałbym go, ponieważ pigułka jest łatwiejsza do przyjęcia.”
„Z niecierpliwością czekamy na więcej danych dotyczących bezpieczeństwa”, dodaje dr Calabresi. Dawka 1,25 miligrama, która była brana przez obu pacjentów, którzy zmarli podczas badania TRANSFORMS, nie jest już podawana uczestnikom próby.
„Przyszłość wygląda jasno dla leków doustnych,” mówi Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., dyrektor kliniki stwardnienia rozsianego w Wake Forest University School of Medicine. „Jedynym pytaniem jest to, ile toksyczności zobaczymy. Pierwsze leki doustne mogą nie mieć żadnych rzeczywistych zalet w stosunku do tych, które już mamy.”
Ale Patricia O’Looney, M.D., wiceprezes badań biomedycznych w National MS Society, wierzy, że te nowe leki doustne zmienią krajobraz leczenia stwardnienia rozsianego. „Te leki natychmiast zapewnią pacjentom więcej możliwości wyboru”, mówi. „To może być frustrujące dla ludzi by wstrzyknąć sobie.”
Stony Brook’s Dr Krupp zgadza się , że pacjenci nienawidzą brania strzałów. „Oni muszą być w odpowiedniej ramie umysłu,” ona mówi. „Muszą wyjąć go z lodówki, pozwolić mu się ogrzać, oczyścić skórę, a następnie wstrzyknąć. To jest rytuał. Wszyscy czekaliśmy na lek doustny, który zapewniałby korzyści, jakie dają zastrzyki i infuzje.”
.
