Pharmacodynamics: Upregulation and Downregulation, Dose-Response Curves and More

Obraz : „334 ” by Evan Blaser. Licencja: CC BY-SA 2.0

Important Definitions to Understand Pharmacodynamics

Receptors

Receptor to ten składnik (makromolekuła) komórki (na lub wewnątrz komórki), który wchodzi w interakcję z lekiem, a ta interakcja prowadzi do łańcucha zdarzeń, które zmieniają aktywność komórki.

Efektory

Efektory to cząsteczki, które działają w odpowiedzi na lek (a dokładniej na kompleks lek-receptor) i uczestniczą w wyżej wymienionym łańcuchu zdarzeń wewnątrzkomórkowych prowadzących do działania leku.

Powinowactwo

Powinowactwo jest miarą siły wiązania między lekiem a jego receptorem. Powinowactwo leku do jego receptora pomaga określić dawkę leku: niskie powinowactwo wskazywałoby na potrzebę większej dawki w celu utworzenia wystarczającej liczby kompleksów lek-receptor, które prowadziłyby do znaczącego efektu (patrz rysunek).

Wybiórczość

Wybiórczość to preferencja leku do jednego receptora lub jego podtypu (w porównaniu z innymi receptorami lub innymi podtypami). Innymi słowy, jest to zdolność leku do wytwarzania jednego efektu farmakologicznego w stosunku do innych. Jeśli lek jest selektywny, najlepiej będzie wiązał się z jednym receptorem, ale może wiązać się z innymi poprzez zwiększenie jego stężenia. Na przykład, werapamil normalnie blokuje kanały Ca, ale może blokować kanały Na w wysokich stężeniach.

Swoistość

Swoistość jest zdolność leku do wiązania się tylko do jednego receptora. Atropina jest technicznie specyficzne, ponieważ działa tylko na receptory acetylocholiny (ACh). Jednak atropina nie jest selektywny, ponieważ wiąże się do wszystkich podtypów i powoduje niezliczone efekty farmakologiczne.

Agonizm

Gdy lek oddziałuje z receptorem do produkcji serii zdarzeń prowadzących do efektu farmakologicznego, to się nazywa agonizm. Na przykład, izoprenalina jest agonistą receptora β adrenoreceptora.

Antagonizm

Gdy lek oddziałuje z receptorem, ale nie wytwarza żadnej serii zdarzeń, tym samym „blokując” potencjalne działanie (fizycznie lub chemicznie), nazywa się to antagonizmem. Na przykład propranolol jest antagonistą adrenoreceptora β.

Antagoniści mogą być kompetycyjni (wiążąc się odwracalnie z receptorem) lub niekonkurencyjni (wiążąc się nieodwracalnie z receptorem lub poprzez allosteryczną zmianę konformacji białka/enzymu). Działanie inhibitora kompetycyjnego może być odwrócone przez zwiększenie stężenia agonisty, natomiast nie dotyczy to inhibitorów niekompetycyjnych.

Synergizm

Gdy działanie leku jest zwiększone, gdy jest on podawany w obecności innego leku, nazywa się to synergizmem. Przykładami są aspiryna i paracetamol.

Skuteczność

Skuteczność jest właściwością leku do wywoływania (pożądanego) efektu biologicznego. Skuteczność jest często stosowana podczas porównywania lub oceny leków w badaniach klinicznych.

Potencja

Potencja to stężenie leku wymagane do wywołania efektu o określonej intensywności.

• Zazwyczaj oblicza się ją jako stężenie (lub dawkę) wymaganą do wywołania 50% maksymalnego efektu leku (EC>50).
• EC50 jest stosowane wyłącznie w badaniach in vitro. Gdy siła działania leku jest mierzona w populacji (badania na zwierzętach lub populacjach ludzkich), stosuje się inny parametr zwany medianą dawki skutecznej lub ED50. ED50 to dawka, która wywołuje pożądany efekt (zwykle efekt ilościowy) u 50% populacji.

W przypadku zastosowania tych pojęć w warunkach klinicznych, siła działania wskazuje jedynie na dawkę leku, natomiast skuteczność wskazuje na wielkość odpowiedzi (niezależnie od dawki).

Wydalanie

Wydalanie to nieodwracalne usuwanie leku z organizmu. Wydalanie zachodzi głównie z wątroby i nerek, ale inne narządy (np. płuca) również mogą brać w nim udział.

Eliminacja

Eliminacja to proces inaktywacji leku z/bez rzeczywistego usunięcia z organizmu. Eliminacja może nastąpić w wyniku wydalania lub metabolizmu/biotransformacji leku. Tak więc, podczas gdy eliminacja jest zwykłą inaktywacją leku, wydalanie jest fizycznym przeniesieniem (aktywnej lub nieaktywnej formy) leku z krążenia do płynów wydalniczych, takich jak mocz i żółć.

Receptory i efektory

Receptory

Wyróżnia się pięć podstawowych typów receptorów transmembranowych, które po związaniu z lekiem lub ligandem działają w różny sposób (patrz ryciny).

1. Receptory wewnątrzkomórkowe: Są to receptory białkowe, które wymagają, aby lek przekroczył błonę plazmatyczną; dlatego lek musi być lipofilny. Na przykład steroidy działają w tym mechanizmie.
2. Enzymy transbłonowe: Lek wiąże się z zewnątrzkomórkowym składnikiem tego receptora, co aktywuje reakcję enzymatyczną w składniku wewnątrzkomórkowym.
3. Kinaza tyrozynowa: Gdy lek wiąże się z komponentem zewnątrzkomórkowym tego receptora, prowadzi to do dimeryzacji dwóch części receptora wewnątrzkomórkowo. Ta dimeryzacja aktywuje enzymy kinazy tyrozynowej, prowadząc w ten sposób do fosforylacji cząsteczek tyrozyny na białkach docelowych. Hormony wzrostu i interferony działają poprzez receptory JAK-STAT-kinazy.
4. Kanały jonowe bramkowane ligandami: Te kanały jonowe są bramkowane ligandami, tzn. są zamknięte, dopóki receptor nie zwiąże się z lekiem, który następnie przepuszcza określone jony. Na przykład leki, które pobudzają receptory GABA na neuronach, powodują napływ chlorków (prowadzący do hiperpolaryzacji, a tym samym do zahamowania).
5. Receptory sprzężone z białkiem G: Podobnie do receptorów kinazy tyrozynowej, wiązanie lek-receptor prowadzi do interakcji białka G z receptorem. To aktywowane białko G prowadzi następnie do pożądanej odpowiedzi farmakologicznej poprzez jedną lub serię cząsteczek efektorowych lub drugich posłańców. Receptory sprzężone z białkiem G są powszechnymi typami receptorów w organizmie.

Efektory

Przekazywanie sygnałów

Lek, gdy wiąże się z receptorem (zewnątrzkomórkowo), działa jako „sygnał” dla kolejnego zdarzenia lub zdarzeń (wewnątrzkomórkowo), które ostatecznie prowadzą do odpowiedzi farmakologicznej. To przekazywanie sygnału jest nazywane transdukcją sygnału, a wewnątrzkomórkowy łańcuch zdarzeń, które są zaangażowane w ten proces jest nazywany kaskadami transdukcji sygnału.

Liczba cząsteczek (zwanych drugimi posłańcami) może być zaangażowana w ten łańcuch zdarzeń. Funkcją kaskad jest wzmocnienie sygnału leku. Jak wspomniano wcześniej, receptory sprzężone z białkiem G działają poprzez drugich posłańców. Białko G zawiera podjednostkę α, która wiąże trifosforan guanozyny (GTP) oraz podjednostki β i γ, które zakotwiczają białko w błonie.

• Podjednostka α dysocjuje z pozostałymi dwoma po związaniu leku z receptorem, a dwa zdysocjowane kompleksy mogą wiązać się z innymi enzymami w celu generowania kaskad.
• Wspólnym mechanizmem jest wiązanie podjednostki α z enzymem cyklazy adenylowej i aktywowanie go, co powoduje, że ATP w komórce zostaje przekształcony w, jest cykliczny AMP (cAMP). (Aktywację wywołuje białko G typu Gs; Gi hamuje cyklazę adenylanową). Zwiększone stężenie fosforanu nieorganicznego może wiązać się z celem lub innymi cząsteczkami efektora pośredniego poprzez fosforylację białek.

Innymi przykładami drugich posłańców są diacyloglicerol (DAG), inozytol 1,4,5-trifosforan (IP3), z których oba są aktywowane przez białko G typu Gq; ponieważ receptory białek G wykorzystują fosforylację jako mechanizm działania, są one często podatne na zjawisko desensytyzacji.

Upregulacja i downregulacja

Upregulacja

Upregulacja (tzn, zwiększenie liczby) receptorów występuje, gdy aktywność receptora jest niższa niż zwykle (np. z powodu długotrwałego podawania antagonisty). Na przykład, podawanie beta-blokerów powoduje wzrost aktywności adrenoreceptorów β. Dlatego nagłe odstawienie β-blokerów może spowodować nadciśnienie z odbicia z powodu nagłego pobudzenia dużej liczby adrenoreceptorów β.

Downregulacja

Downregulacja (tj. zmniejszenie liczby) jest odwrotnością upregulacji. Występuje ona w wyniku wielokrotnego lub długotrwałego podawania agonisty. Wraz z downregulation, desensytyzacja receptora do leku może również wystąpić. Jest to fizykochemiczna zmiana w receptorze, która sprawia, że nie reaguje on na lek; jest to również nazywane tachyfilaksją i występuje na przykład w przypadku przewlekłego stosowania leków.

Krzywe dawka-odpowiedź

Gdy odpowiedź leku jest wykreślona względem jego dawki , pokazuje krzywą hiperboliczną; jeśli użyty jest log dawki (log), widoczna jest krzywa sigmoidalna.

Krzywa ta może być wykorzystana do wykrycia skutecznego stężenia (lub dawki) leku, przy którym uzyskuje się 50% maksymalnej odpowiedzi (EC50) leku. Jak wspomniano wcześniej, EC50 służy do obliczania/porównywania siły działania leków.

Emax to stężenie (minimalne), przy którym obserwuje się maksymalny efekt działania leku. Przy Emax, wszystkie receptory są zajęte przez lek.

Krzywe wiązania

Gdy stan wiązania receptora (% związanych receptorów) jest wykreślony względem stężenia leku (lub log), pokazuje podobną krzywą hiperboliczną (lub sigmoidalną).

Korzystając z tego wykresu, możemy obliczyć skuteczne stężenie, przy którym 50% receptorów jest związanych (Kd). Kd pokazuje powinowactwo wiązania leku – wysoka wartość Kd wskazuje, że do związania 50% receptorów wymagane jest wysokie stężenie leku, co wskazuje na niskie powinowactwo.

Bmax to maksymalne wiązanie leku. Jest to stężenie, wyrażone w pikomolach na mg białka, przy którym wszystkie specyficzne receptory są związane z lekiem. W rezultacie, Bmax można wykorzystać do obliczenia gęstości miejsca receptorowego w danym preparacie.

Receptory zapasowe

Gdy agonista wiąże się z receptorem, może wytworzyć serię zdarzeń, które ostatecznie prowadzą do odpowiedzi farmakologicznej. Ta seria zdarzeń może wzmocnić efekt leku tak, że tylko stosunkowo niewielka ilość kompleksów lek-receptor może być potrzebne do prowadzenia do maksymalnej odpowiedzi. W takim przypadku, gdy maksymalna odpowiedź jest widoczna, pewien odsetek receptorów pozostaje nieobsadzony przez lek. Receptory te nazywane są receptorami zapasowymi.

Receptory zapasowe, przynajmniej teoretycznie, zwiększają wrażliwość leku.

Toksyczność, krzywe toksyczności i współczynnik terapeutyczny

Niekorzystne skutki działania leku są zwykle zależne od dawki. Aby zbadać skuteczność i toksyczność leku, jego działanie jest badane w populacji i wykreślane w zależności od stężenia lub dawki. Otrzymuje się krzywe sigmoidalne (jeśli na osi X przyjmuje się stężenia logarytmiczne), które mogą odzwierciedlać obserwowane efekty.

Na przykład na poniższym rysunku środek uspokajający/hipnotyczny wykazuje działanie uspokajające w pewnym zakresie stężeń i śmierć poza tym zakresem. Dawka (lub stężenie), przy której lek wykazuje pożądane działanie (sedacja) u 50% populacji to ED50.

Dawka (lub stężenie), przy której lek wykazuje działanie toksyczne (np. depresja oddechowa) u 50% populacji to TD50. Dawka (lub stężenie), przy której lek wykazuje działanie śmiertelne (śmierć) u 50% populacji to LD50. (Jest to stosowane w doświadczeniach na zwierzętach.)

Okno terapeutyczne to zakres dawek pomiędzy minimalnym skutecznym stężeniem a minimalnym stężeniem toksycznym. Indeks terapeutyczny (TI) jest definiowany jako stosunek TD50 do ED50 lub TI=TD50/ED50.

• Jest to czasami nazywane również współczynnikiem terapeutycznym.
• Gdy lek ma niski TI, oznacza to, że zwiększenie jego dawki może łatwo wywołać działanie toksyczne (lub śmiertelne).
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i lit, na przykład, mają niski TI, dlatego ich dawka musi być bardzo dokładnie monitorowana u pacjentów. Imipramina, na przykład, może być śmiertelna, jeśli jest podawana w dawce 5-6 razy większej niż maksymalna dawka dobowa.
• Im wyższe TI, tym bezpieczniejszy lek (przykładem jest penicylina).

.