Dyskusja
W niniejszym badaniu wykazano, że przyjmowanie walproinianu w czasie ciąży wiązało się z pozornie większym ryzykiem wystąpienia wad rozwojowych płodu niż w przypadku ciąż z padaczką nienarażonych na działanie AED; chociaż, ze względu na małą liczbę osób w grupie ciąż nieleczonych, różnica ta nie była istotna statystycznie. Podobne wnioski wypłynęły z wcześniejszych badań (Kaneko i wsp. 1992, 1999; Lindhout i wsp. 1992; Kaneko i Kondo 1995; Samrén i wsp. 1997, 1999; Morell 2003). Jednak w niniejszym badaniu wykazano również, że ekspozycja na walproinian w czasie ciąży była związana z istotnie większym ryzykiem wad rozwojowych płodu niż ryzyko związane z ekspozycją na inne AED stosowane obecnie. Wcześniejsze badania czasami zawierały dane wskazujące na ten kierunek (Kaneko i wsp. 1999; Samrén i wsp. 1999), ale nie wydaje się, aby ta konkretna kwestia była wcześniej poddawana analizie statystycznej. Chociaż w obecnym badaniu ryzyko wad rozwojowych płodu w ciążach narażonych na AED poza walproinianem wydawało się podobne do ryzyka w ciążach nieleczonych u kobiet z padaczką, ten ostatni wniosek był z konieczności oparty na małym zbiorze danych ciąż nieleczonych i jest sprzeczny z ogólną tendencją w piśmiennictwie. Nierozsądne wydaje się opieranie na nim, jeśli nie można go potwierdzić w większym zbiorze obserwacji. Różne wady rozwojowe, w tym rozszczep kręgosłupa, stwierdzono, że wystąpiły w obecnych ciążach narażonych na walproinian, a przyjmowanie kwasu foliowego nie wydawało się przyznawać żadnej konkretnej ochrony przed ich wystąpieniem.
Obecne badanie sugeruje również, że wskaźnik ciąż powodujących wady rozwojowe płodu był względnie stały przy dawkach walproinianu sodu do około 1400 mg na dobę, ale że był stopniowy i najwyraźniej związany z dawką wzrost wskaźnika po przekroczeniu tego progu dziennej dawki leku. Taką zależność od dawki i pozorną granicę między względnie bezpiecznymi i względnie niebezpiecznymi dawkami walproinianu zauważyli inni (Samrén i wsp. 1997, 1999; Kaneko i wsp. 1999), którzy ustalili tę granicę na poziomie 1000 mg na dobę. Jednak nie zawsze jest jasne, czy wartość ta odnosiła się do kwasu walproinowego, czy do jego soli sodowej o większej masie cząsteczkowej. We wcześniejszej analizie części obecnych danych, które były wówczas dostępne, ustalono pozorny punkt odcięcia przy dawce walproinianu sodu 1100 mg na dobę (Vajda i wsp. 2004). W obecnym badaniu stwierdzono statystycznie istotnie większą częstość występowania wad rozwojowych płodu poniżej progu odcięcia dla dawki walproinianu 1400 mg na dobę w porównaniu ze wskaźnikiem dla AED innych niż walproinian. Nie stwierdzono jednak istotnie statystycznie większego wskaźnika, jeśli jako komparatora użyto wskaźnika wad rozwojowych w nieleczonych ciążach z padaczką. Na podstawie niniejszego badania trudno jest stwierdzić, czy dawki walproinianu poniżej 1000-1400 mg na dobę należy uznać za bezpieczne z punktu widzenia płodu. Na obecnym etapie gromadzenia wiedzy i do czasu udostępnienia i przeanalizowania dalszych zbiorów danych, być może z oceną dodatkowych potencjalnych czynników zakłócających, rozważne może być uznanie każdej dawki walproinianu w ciąży za niosącą większe ryzyko wad rozwojowych płodu niż ryzyko wad rozwojowych towarzyszące innym powszechnie stosowanym AEDs.
Istnienie pozornej granicy między względnie stałym ryzykiem wad rozwojowych płodu przy niższych dawkach walproinianu a stopniowo zwiększającym się ryzykiem przy wyższych dawkach może wydawać się zaskakujące. Jednakże dominujący szlak metabolizmu walproinianu, przynajmniej w stanie nieciężarnym, ma tendencję do zmiany z β-oksydacji kwasów tłuszczowych na O-glukuronidację przy mniej więcej tej samej progowej dawce walproinianu (Dickinson i wsp. 1989). Przy takiej dawce wydaje się, że zdolność organizmu do β-oksydacji w stosunku do leku zbliża się do nasycenia. Dlatego każdy dodatkowy ładunek walproinianu może w coraz większym stopniu konkurować z endogennymi substratami β-oksydacji pochodzącymi z kwasów tłuszczowych, a nagromadzenie jednego lub więcej z tych substratów może zaszkodzić płodowi.
W świetle znacznego ogólnego ryzyka wadliwych wyników płodowych związanych z ekspozycją na walproinian w ciąży, kwestia stosowania leku przez kobiety w ciąży musi zostać ponownie rozpatrzona. Należy uznać, że poniższa dyskusja opiera się na rozważaniach teoretycznych wynikających z powyższych badań i że jak dotąd nie ma dowodów opartych na doświadczeniu klinicznym, że sugerowane poniżej sposoby postępowania okażą się bezpieczniejsze lub w inny sposób bardziej zadowalające dla kobiet w ciąży lub ich potomstwa niż obecna praktyka terapeutyczna.
Jeśli walproinian w dawkach poniżej 1400 mg na dobę, a być może 1000 mg na dobę, jest uważany za bezpieczny w ciąży, rozsądne wydaje się rozpoczęcie terapii tym lekiem, gdy jest on wskazany u kobiet w wieku rozrodczym, tak długo jak dawka może być utrzymana poniżej wartości progowej zwiększonego ryzyka wad rozwojowych. Jeśli taka dawka okaże się klinicznie nieodpowiednia, do walproinianu można dodać inny potencjalnie odpowiedni lek, zwłaszcza jeśli dawkę walproinianu można zmniejszyć lub zastąpić. Z przedstawionych danych wynika, że jest mało prawdopodobne, aby takie leczenie skojarzone AED zwiększało ryzyko wad rozwojowych płodu. Jeśli ostatecznie nie ma innego wyjścia niż stosowanie większych dawek walproinianu, należy uświadomić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu i stopień ryzyka, opierając się na danych takich jak te zawarte na rycinie 2. Jeśli ciąża jest planowana, a dawka walproinianu jest poniżej wartości progowej, nie ma potrzeby podejmowania dalszych działań. Dawki powyżej progu należy zmniejszyć przed zajściem w ciążę. Jeśli zmniejszenie dawki spowoduje utratę kontroli napadów, można dodać odpowiednie alternatywne AED, jeśli są one dostępne. Jeśli takie postępowanie okaże się niezadowalające, pacjentka musi być przygotowana na zaakceptowanie zwiększenia częstości napadów i być może ich ciężkości w czasie ciąży lub wznowienie stosowania większej dawki walproinianu i albo zrezygnować z zajścia w ciążę, albo zaakceptować ryzyko wad płodu. Jeśli pacjentka jest już w ciąży, dawkę walproinianu należy zmniejszyć poniżej progu zwiększonego ryzyka wad rozwojowych i, jeśli to konieczne, dodać inny lek w celu kontroli zaburzeń występujących u pacjentki. Przed zmniejszeniem dawki walproinianu należy uświadomić pacjentkę o ryzyku i społecznych konsekwencjach zmniejszenia kontroli napadów. Jeśli jednak pacjentka zgłosiła się po pierwszym trymestrze ciąży, prawdopodobnie byłoby już za późno, aby zmniejszenie dawki przyniosło korzyść płodowi. Dane z ryciny 2 stanowią podstawę do poinformowania pacjentki o istniejącym ryzyku wad rozwojowych i zachęcają do opracowania odpowiedniego planu postępowania w przypadku kolejnej ciąży.
Z drugiej strony, jeśli walproinian w jakiejkolwiek dawce jest uważany za niedopuszczalnie niebezpieczny dla płodu, można argumentować, że lek nie powinien być przepisywany kobietom w wieku rozrodczym, dopóki nie zostaną wypróbowane wszystkie odpowiednie środki alternatywne. Dotyczyłoby to nawet młodzieńczej padaczki mioklonicznej lub napadów nieświadomości, w przypadku których walproinian byłby lekiem pierwszego wyboru. Jeśli walproinian musi być zastosowany, jego dawka powinna być jak najmniejsza. W przypadku kobiet przyjmujących walproinian i planujących ciążę, lepszym rozwiązaniem wydaje się odstawienie leku i zastąpienie go lekiem alternatywnym. Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę w pierwszym trymestrze ciąży, zwłaszcza jeśli wystąpi ona we wczesnym trymestrze, lub jeśli dawka walproinianu jest duża, lepszym rozwiązaniem wydaje się szybkie zaprzestanie przyjmowania leku, choć naraża to matkę na niebezpieczeństwo, nawet jeśli zostanie zastąpiona innym AED. Nagłe zaprzestanie przyjmowania walproinianu powinno być przeprowadzone w szpitalu, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia napadów odstawiennych i umożliwić skuteczniejsze leczenie w przypadku ich wystąpienia. Jeśli pierwsze objawy wystąpiły po pierwszym trymestrze ciąży, prawdopodobnie jest już za późno na korzystne odstawienie walproinianu.
W przypadku padaczki częściowej (związanej z lokalizacją) dostępnych jest kilka sprawdzonych leków alternatywnych o ogólnej skuteczności porównywalnej z walproinianem. W padaczkach uogólnionych, w których najskuteczniejszym lekiem jest walproinian, możliwości alternatywne są bardziej ograniczone. W zaburzeniach innych niż padaczka, w których walproinian może być stosowany w czasie ciąży (np. w profilaktyce migreny, bólu neuropatycznego i zaburzeń dwubiegunowych), obowiązywałyby zasady podobne do omówionych powyżej, chociaż dostosowane do różnych historii naturalnych leczonych zaburzeń.
W miarę gromadzenia dalszych informacji rozważania dotyczące omówionych powyżej zagadnień mogą ulec zmianie, a decyzje dotyczące właściwego postępowania mogą stać się łatwiejsze i bardziej uzasadnione na podstawie rzeczywistych doświadczeń niż teoretycznych przewidywań. W chwili obecnej klinicyści i ich pacjentki stoją przed trudnymi ocenami, równoważąc korzyści, jakie terapia walproinianem może zaoferować matkom lub potencjalnym matkom, niedogodności, jakie może spowodować jego odstawienie, oraz zagrożenia, jakie jego stosowanie może nieść dla ich płodów.
.
