Mitogen-activated protein kinase (MAPK) modules containing three sequentially activated protein kinases are key components of a series of vital signal transduction pathways that regulate processes such as cell proliferation, cell differentiation, and cell death in eukaryotes from yeast to humans (Fig. 1) (Qi and Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet and Seger 2010). Każda kaskada jest inicjowana przez specyficzne wskazówki zewnątrzkomórkowe i prowadzi do aktywacji konkretnej MAPK po kolejnych aktywacjach kinazy MAPK (MAPKK) i kinazy MAPK (MAPKK) (Ryc. 1). MAPKKK jest zwykle aktywowana przez interakcje z małą GTPazą i/lub fosforylację przez kinazy białkowe downstream z receptorów powierzchniowych komórki (Cuevas i wsp. 2007). MAPKK bezpośrednio fosforyluje i aktywuje MAPKK, która z kolei aktywuje MAPK poprzez podwójną fosforylację konserwowanego motywu trójpeptydowego TxY w segmencie aktywacyjnym. Po aktywacji, MAPK fosforyluje różne substraty w cytozolu i jądrze, aby wywołać zmiany w funkcji białek i ekspresji genów, które realizują odpowiednią odpowiedź biologiczną. MAPK zazwyczaj zawierają miejsca dokowania dla MAPKK i substratów, które umożliwiają interakcje białko-białko o wysokim powinowactwie, aby zapewnić, że są one aktywowane przez konkretną MAPKK (Bardwell i Thorner 1996) i że rozpoznają specyficzne cele downstream (Tanoue i Nishida 2003).
Ścieżki MAPK.
Kinazy MAP można podzielić na trzy główne rodziny. U ssaków są to ERK (extracellular-signal-regulated kinases), JNK (Jun amino-terminal kinases) i p38/SAPK (stress-activated protein kinases). Członkowie rodziny ERK posiadają motyw TEY w segmencie aktywacyjnym i mogą być podzieleni na dwie grupy: klasyczne ERK, które składają się głównie z domeny kinazowej (ERK1 i ERK2) oraz większe ERK (takie jak ERK5), które zawierają znacznie bardziej rozbudowaną sekwencję na karboksy-końcu swojej domeny kinazowej (Zhang i Dong 2007). Klasyczny moduł ERK1/2 (Rys. 2) odpowiada przede wszystkim na czynniki wzrostu i mitogeny, aby indukować wzrost i różnicowanie komórek (McKay i Morrison 2007; Shaul i Seger 2007). Do ważnych regulatorów tego modułu należą receptory na powierzchni komórki, takie jak receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK), receptory sprzężone z białkami G (GPCR) i integryny, a także małe GTPazy Ras i Rap. MAPKK dla klasycznego modułu ERK1/2 to MEK1 i MEK2, a MAPKK obejmują członków rodziny Raf, Mos i Tpl2.
Scieżka ERK MAPK.
Członkowie rodziny JNK zawierają motyw TPY w segmencie aktywacji i obejmują JNK1, JNK2 i JNK3. Moduł JNK (ryc. 3) jest aktywowany przez stresy środowiskowe (promieniowanie jonizujące, ciepło, stres oksydacyjny i uszkodzenia DNA) oraz cytokiny zapalne, jak również czynniki wzrostu, a sygnalizacja do modułu JNK często obejmuje GTPazy z rodziny Rho: Cdc42 i Rac (Johnson i Nakamura 2007). Moduł JNK odgrywa ważną rolę w apoptozie, zapaleniu, produkcji cytokin i metabolizmie (Dhanasekaran i Reddy 2008; Huang i wsp. 2009; Rincon i Davis 2009). MAPKK dla modułu JNK to MKK4 i MKK7, a do MAPKK należą MEKK1 i MEKK4, MLK2 i MLK3, ASK1, TAK1 i Tpl2.
Scieżka MAPK JNK.
Członkowie rodziny p38 posiadają motyw TGY w segmencie aktywacji i obejmują p38α, p38β, p38γ i p38δ. Podobnie jak moduły JNK, moduły p38 (Rys. 4) są silnie aktywowane przez stresy środowiskowe i cytokiny zapalne. Aktywacja p38 przyczynia się do zapalenia, apoptozy, różnicowania komórek i regulacji cyklu komórkowego (Cuenda i Rousseau 2007; Cuadrado i Nebreda 2010). Podstawowymi MAPKK dla modułów p38 są MKK3 i MKK6, a do MAPKK należą MLK2 i MLK3, MEKKs, ASKs, TAK1 oraz TAO1 i TAO2. Ważne substraty w sygnalizacji p38 obejmują kinazy downstream MK2/3, PRAK oraz MSK1 i MSK2, jak również różne czynniki transkrypcyjne.
Scieżka p38 MAPK.
Dla wszystkich modułów MAPK zidentyfikowano specyficzne białka rusztowania (Good et al. 2011), które dokują co najmniej dwie z podstawowych kinaz modułu. Te rusztowania przyczyniają się do sygnalizacji MAPK poprzez zwiększenie lokalnego stężenia składników, zapewniając przestrzenno-czasową regulację aktywacji kaskady i/lub lokalizując moduł do specyficznych miejsc komórkowych lub substratów. Do białek rusztowania zaangażowanych w sygnalizację kaskady MAPK należą KSR i MP1 dla modułu ERK; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 i POSH dla modułu JNK; oraz JIP2, JIP4 i OSM dla modułu p38 (Dhanasekaran i wsp. 2007).
.
