Despite significant advances in pharmacotherapy and lifestyle changes, the prevalence of hypertension (HTN) has steadily been on the increase. Szacuje się, że 20-30% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ma oporną HTN (rHTN), definiowaną jako ciśnienie krwi (BP) ≥ 140/90 mm Hg przy stosowaniu ≥3 leków przeciwnadciśnieniowych z różnych klas, w tym jednego diuretyku w optymalnej dawce, lub <140/90 przy stosowaniu ≥4 leków. Pacjenci z rHTN mają zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. choroby wieńcowej, udaru mózgu i niewydolności serca). Nowe leki przeciwnadciśnieniowe i procedury interwencyjne (np. denerwacja współczulna nerek, immunizacja przeciwko angiotensynie II i aktywacja odruchu z baroreceptorów) są szeroko badane w celu zaspokojenia niezaspokojonej potrzeby kontroli ciśnienia tętniczego w tej populacji pacjentów, jednak rHTN pozostaje trudnym zadaniem dla personelu medycznego. Przedstawiamy przypadek wpływu trzech antybiotyków na ciśnienie tętnicze u pacjentki z rHTN, który nie jest związany z reakcjami nadwrażliwości i nie był opisywany w piśmiennictwie.
U 69-letniej kobiety z wieloletnią historią HTN (44 lata), chorobą wieńcową, zapaleniem stawów, astmą, obturacyjnym bezdechem sennym, hiperlipidemią i cukrzycą 3 lata temu rozpoznano rHTN. Jej ciśnienie tętnicze było zawsze niekontrolowane (>140/90 mm Hg, ryc. 1). Podczas pierwszej wizyty u kardiologa ciśnienie tętnicze wynosiło 160/90 mm Hg, a pacjentka przyjmowała amlodypinę-benazepril (5-20 mg/dobę), werapamil (240 mg/dobę) i walsartan-hydrochlorotiazyd (320/12,5 mg/dobę). Przed operacją kolana z powodu przewlekłego bólu lewego stawu kolanowego jej ciśnienie skurczowe wynosiło 150 mm Hg. Dwadzieścia jeden dni po operacji wystąpiły u niej objawy wczesnego zakażenia rany i otrzymała irygację i debridement oraz antybiotykoterapię. Trzydzieści dni po rozpoczęciu antybiotykoterapii jej ciśnienie tętnicze wynosiło 130 s/60 s mm Hg w warunkach domowych, przy zastosowaniu hydralazyny (25 mg BID) i werapamilu (360 mg dziennie). Dwa dni po odstawieniu antybiotyków wystąpiły objawy hipotensyjne, a ciśnienie tętnicze wynosiło 70 s/40 s mm Hg bez leków przeciwnadciśnieniowych. Ciśnienie tętnicze utrzymywało się w zakresie 110 s/50 s-60 s przez kolejne 2 tygodnie bez stosowania leków przeciwnadciśnieniowych. Czternaście dni po odstawieniu antybiotyków ciśnienie tętnicze w gabinecie wynosiło 154/60 w pozycji leżącej, 160/60 w pozycji siedzącej i 140/60 w pozycji stojącej bez leków przeciwnadciśnieniowych i rozpoczęto leczenie werapamilem (360 mg dziennie). Siedemnaście dni po odstawieniu antybiotyków jej ciśnienie tętnicze w domu wynosiło 70-80/46-55 mm Hg przez około 3 dni, kiedy nie przyjmowała leków przeciwnadciśnieniowych. Jednak w 1 tygodniu obserwacji obudziła się z kołataniem serca, a jej ciśnienie tętnicze wynosiło 200/101 mm Hg i rozpoczęła przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych, po czym jej ciśnienie tętnicze w domu było względnie stabilne, z ciśnieniem skurczowym 140 s mm Hg przy stosowaniu jedynie werapamilu w dawce 180 mg na dobę przez 4 tygodnie. Po 6 miesiącach od odstawienia antybiotyków ciśnienie tętnicze stopniowo wzrastało i nie było kontrolowane werapamilem. Ciśnienie tętnicze w gabinecie wynosiło 160/88 mm Hg, a do werapamilu (180 mg na dobę) dodano lisinopril (20 mg na dobę). Jednak u pacjentki nadal utrzymywało się podwyższone ciśnienie tętnicze, które w gabinecie wynosiło 184/91 mm Hg. Biorąc pod uwagę ciągłe podwyższone ciśnienie tętnicze i wywiad w kierunku rHTN, do schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego (werapamil 180 mg na dobę i lisinopril 20 mg na dobę) dodano spironolakton (25 mg na dobę).
Skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) podczas leczenia antybiotykami i po antybiotykoterapii w okresie 12 miesięcy. (d: dzień; m: miesiąc).
Ten przypadek jest wyjątkowy, ponieważ ciśnienie tętnicze było kontrolowane bez leków przeciwnadciśnieniowych przez 2 tygodnie, gdy pacjent przyjmował antybiotyki, oraz przez 6 miesięcy przy użyciu jednej kategorii leków przeciwnadciśnieniowych po zakończeniu leczenia antybiotykami. Efekt obniżenia BP utrzymywał się przez kilka miesięcy po antybiotykoterapii, co wskazuje, że antybiotyki inicjują mechanizmy leżące u podstaw regulacji BP. Bezpośredni wpływ antybiotyków na mikrobiotę jelitową (GM) może przyczyniać się do ich działania terapeutycznego w leczeniu rHTN. Delikatna równowaga w składzie GM jest krytyczna dla utrzymania odporności jelitowej i homeostazy całego organizmu. Każde zaburzenie tej równowagi może powodować niszczące konsekwencje patofizjologiczne i jest powiązane z wieloma chorobami. W szczególności sugeruje się, że GM odgrywa rolę w chorobach układu sercowo-naczyniowego, a dysbioza jest związana z HTN. Wykazano, że wankomycyna zmniejsza bogactwo społeczności śluzówkowych i luminalnych, powodując dużą redukcję Firmicutes i Bacteroidetes i odpowiadający jej dramatyczny wzrost Proteobacteria. Ciprofloksacyna zmieniła skład w ciągu 3-4 dni od podania, a populacje bakteryjne powróciły do pierwotnego składu do 4 tygodni po ekspozycji, jednak ostateczny skład został trwale zmieniony. Tak więc leczenie antybiotykiem o szerokim spektrum działania prowadzi do znacznej modyfikacji GM, a te zmiany w składzie GM są długotrwałe i utrzymują się po odstawieniu antybiotyku, co prawdopodobnie przyczyniło się do trwałych efektów BP obserwowanych u tego pacjenta.
Coraz więcej dowodów sugeruje, że rHTN towarzyszy przewlekły stan zapalny, który ułatwia uszkodzenie narządów końcowych i utrwala stan nadciśnienia. Wykazano również, że GM modulują układ odpornościowy. Przewlekły stan zapalny wywołany przez endotoksynę pochodzącą z dysbiotycznych GM przyczynia się do rozwoju kilku czynników ryzyka HTN, takich jak otyłość i cukrzyca, oraz do zwiększonej częstości występowania powikłań naczyniowych. Dodatkowo antybiotyki posiadają właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne. Wankomycyna wpływa na szlaki czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) i limfocyty T regulatorowe. Rifampina hamuje indukowane interleukiną-1β (IL1-β) uwalnianie kwasu arachidonowego i produkcję prostaglandyny E2. Ciprofloksacyna zwiększa produkcję IL-3 i GM-CSF oraz zmniejsza zapalenie mediowane przez cytokiny prozapalne (IL-1, IL-6 i TNF-α). Zaobserwowaliśmy również, że minocyklina hamowała neurozapalenie stymulowane angiotensyną II i znacząco obniżała BP w zwierzęcych modelach HTN, a minocyklina stopniowo obniżała BP u dziewięciu pacjentów z rHTN w okresie 36 tygodni .
W sumie wskazuje się, że immunomodulacyjne i związane z GM efekty większości powszechnie stosowanych antybiotyków, w połączeniu z naszym coraz większym uznaniem dla prozdrowotnych ról określonych populacji mikrobów, powinny być brane pod uwagę w leczeniu rHTN. Może to wpłynąć na podejmowanie decyzji dotyczących wyboru leków do przepisania lub strategii do wdrożenia w celu zwiększenia korzystnych wyników u pacjentów z rHTN.
