Polycystic ovaries and recurrent miscarriage-a reappraisal

Abstract

Powszechność występowania policystycznych jajników (polycystic ovaries – PCO) ustalono wśród 2199 kolejnych kobiet (mediana wieku 33 lata; zakres 19-46) z wywiadem nawracających poronień (mediana 3; 3-14). Rozpoznanie PCO stawiano w przypadku powiększenia objętości jajników (>9 ml), obecności ≥10 torbieli o średnicy 2-8 mm w jednej płaszczyźnie oraz zwiększonej gęstości zrębu. W badaniu kohortowym przeanalizowano prospektywne wyniki ciążowe 486 kobiet, u których stwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych i które nie były leczone farmakologicznie podczas kolejnej ciąży. Częstość występowania PCO wynosiła 40,7% (895/2199). Odsetek żywych urodzeń był podobny wśród kobiet z PCO (60,9%; 142/233) w porównaniu do kobiet z prawidłową morfologią jajników (58,5%; 148/253; nieistotne). Ani podwyższone stężenie hormonu luteinizującego w surowicy (>10 IU/l), ani podwyższone stężenie testosteronu w surowicy (>3 nmol/l) nie wiązały się ze zwiększonym odsetkiem poronień. Morfologia policystycznych jajników nie jest czynnikiem predykcyjnym utraty ciąży u kobiet owulacyjnych z poronieniami nawracającymi, które poczęły spontanicznie. Nadal trwają poszukiwania specyficznych zaburzeń endokrynologicznych, które mogłyby podzielić kobiety z PCO na te, u których rokowanie co do przyszłej udanej ciąży jest dobre i te, u których jest ono gorsze.

Wprowadzenie

Poronienia nawracające, utrata trzech lub więcej kolejnych ciąż, dotyczą 1% par starających się o poczęcie. Ponieważ odsetek ten jest znacznie wyższy od oczekiwanego przez przypadek (0,34%), prawdopodobne jest, że u pewnej części par występuje trwała nieprawidłowość leżąca u podstaw ich powtarzających się strat ciąż. Policystyczne jajniki (PCO) są najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością ultrasonograficzną wśród kobiet z nawracającymi poronieniami (Sagle i in., 1988; Clifford i in., 1994).

Kobiety z PCO stanowią heterogeniczną grupę. Na jednym końcu spektrum znajdują się te z przewlekłą anowulacją i hiperandrogenizmem, a na drugim końcu znacznie większa liczba tych, które mają morfologię PCO w badaniu ultrasonograficznym, ale bez zaburzeń miesiączkowania lub biochemicznych (Franks, 1995). Poprzednie badania wykazały, że u kobiet, u których występuje hipersekrecja hormonu luteinizującego (LH) lub hiperandrogenizm, dwie klasyczne endokrynopatie związane z PCO, istnieje zwiększone ryzyko poronienia w wyniku spontanicznego lub wspomaganego poczęcia (Stanger i Yovich, 1985; Howles i in., 1987; Homburg i in., 1988; Regan i in., 1990). Jednakże ostatnie prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie wykazało, że przedciążowa supresja przysadkowa wysokiego endogennego LH nie poprawia wskaźnika żywych urodzeń u kobiet z nawracającymi poronieniami i PCO, u których występuje hipersekrecja LH (Clifford i in., 1996).

Podjęliśmy zatem próbę odpowiedzi na pytanie, czy morfologia PCO sama w sobie była predyktorem niekorzystnych wyników ciążowych u owulujących kobiet z historią nawracających poronień, które poczęły spontanicznie. Celem pomocniczym było ustalenie (i) częstości występowania PCO wśród kobiet z nawracającymi poronieniami oraz (ii) profilu biochemicznego kobiet z nawracającymi poronieniami i PCO.

Materiały i metody

Przedmioty

Morfologia jajnika została określona u 2199 kolejnych kobiet (mediana wieku 33 lata; zakres 19-46) z historią nawracających poronień (mediana 3; 3-14) widzianych w naszej specjalistycznej klinice poronień w latach 1991-1999. Wcześniej opisywaliśmy częstość występowania morfologii PCO wśród pierwszych 500 z tych kobiet (Clifford i in., 1994). Zbadano prospektywne wyniki ciąż u 486 z tych kobiet, które (i) poczęły spontanicznie, (ii) miały ujemne przeciwciała antyfosfolipidowe (aPL) i (iii) nie otrzymały leczenia farmakologicznego podczas następnej ciąży. Wszystkie kobiety miały prawidłowo ukształtowaną jamę macicy w badaniu ultrasonograficznym i prawidłowy kariotyp krwi obwodowej, podobnie jak ich partnerzy.

Diagnostyka PCO

Skanowanie ultrasonograficzne miednicy było wykonywane przez przeszkolonych ultrasonografistów miednicy na urządzeniu Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) przy użyciu sondy brzusznej 3,5 MHz lub sondy dopochwowej 5 MHz we wczesnej lub środkowej fazie pęcherzykowej cyklu miesiączkowego. Rozpoznanie PCO stawiano, gdy objętość jajników była powiększona (>9 ml), a w jednej płaszczyźnie znajdowało się ≥10 torbieli o średnicy 2-8 mm oraz występowała zwiększona gęstość zrębu, którą subiektywnie oceniano ilościowo (Adams i wsp., 1986). Te kryteria ultrasonograficzne były szeroko stosowane w badaniach europejskich dla określenia morfologii policystycznych jajników (przegląd przez Kyei-Mensah i wsp., 1996).

Badania hormonalne

Stężenia LH i testosteronu w surowicy mierzono w fazie folikularnej cyklu miesiączkowego, między 5 a 8 dniem. LH mierzono za pomocą heterogenicznego testu magnetycznej separacji typu sandwich, a testosteron za pomocą konkurencyjnego testu magnetycznej separacji w systemie Technicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, Nowy Jork, USA). Współczynnik zmienności dla oznaczenia LH wynosił <3%, a dla oznaczenia testosteronu 8%.

Antyfosfolipidowe oznaczenia

Wszystkie kobiety zostały przebadane pod kątem aPL przy co najmniej dwóch okazjach >6 tygodni od siebie przed zajściem w ciążę. Antykoagulant tocznia (LA) był wykryty przy użyciu rozcieńczonego czasu jadu żmii Russella (dRVVT) razem z procedurą neutralizacji płytek krwi. Próbki pacjentów, u których stosunek dRVVT (test/kontrola) wynosił ≥1,1, były ponownie badane z zastosowaniem procedury neutralizacji płytek krwi. Zmniejszenie stosunku o ≥10% uznawano za pozytywne dla LA (Lupus Anticoagulant Working Party w imieniu BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) zostały zidentyfikowane przy użyciu standaryzowanego testu immunoenzymatycznego (ELISA). Poziom IgG antykardiolipiny ≥5 jednostek GPL i poziom IgM antykardiolipiny ≥3 jednostek MPL uznawano za pozytywny (Khamashta i Hughes, 1993). U kobiet z utrzymującymi się dodatnimi testami na LA lub aCL rozpoznawano pierwotny zespół antyfosfolipidowy i leczono je aspiryną i heparyną w czasie ciąży.

Zarządzanie podczas ciąży

Żadna z 486 kobiet nie otrzymała leczenia farmakologicznego podczas ciąży, ale wszystkie były zachęcane do uczęszczania do dedykowanej kliniki wczesnej ciąży, w której oferowano opiekę wspierającą i wykonywano seryjne badania ultrasonograficzne w pierwszym trymestrze ciąży.

Analiza statystyczna

Normalnie rozłożone zmienne ciągłe analizowano za pomocą testu t-Studenta; w przeciwnym razie stosowano test U Manna-Whitneya. Zmienne dyskretne analizowano przy użyciu testu χ2.

Wyniki

Częstość występowania wielotorbielowatości jajników wśród kobiet z poronieniami nawracającymi wynosiła 40,7% (895/2199). Nie odnotowano przypadków jednostronnego PCO. Chociaż średnie stężenia LH i testosteronu w fazie folikularnej były znamiennie wyższe u kobiet z PCO w porównaniu z kobietami z prawidłowymi jajnikami, to średnie stężenia tych hormonów pozostawały w granicach normy (tab. I). Nie stwierdzono znamiennej różnicy w indeksie masy ciała pomiędzy obiema grupami pacjentek (tab. I).

Perspektywiczny wynik ciąż u 233 kobiet z PCO (mediana wieku 32 lata; zakres 19-44) i wywiadem nawracających poronień (mediana 3; 3-14) porównano z wynikiem ciąż u 253 kobiet (mediana wieku 33 lata; 19-45) z wywiadem nawracających poronień (mediana 3; 3-13), u których morfologia jajników była prawidłowa (ryc. 1). Wśród kobiet, które nie donosiły ciąży, częstość występowania PCO (40,3%; 405/1004) była podobna do częstości występowania PCO w populacji w tym badaniu (40,7%). W obu grupach kobiet nie stwierdzono istotnych różnic pod względem wieku ani liczby wcześniejszych poronień (tab. II). U wszystkich kobiet utrzymywały się ujemne wyniki testów na obecność aPL, a żadna z nich nie była leczona farmakologicznie w czasie ciąży, z wyjątkiem kwasu foliowego jako profilaktyki wad cewy nerwowej.

Ogólny wskaźnik żywych urodzeń był podobny wśród kobiet z PCO (60,9%; 142/233) w porównaniu z kobietami z prawidłowymi jajnikami (58,5%; 148/253; nieistotne). Nie stwierdzono znamiennych różnic ani w zakresie średniej ciąży w chwili porodu, ani w zakresie średniej masy urodzeniowej między kobietami, których ciąże zakończyły się sukcesem, a które miały PCO, a tymi, u których morfologia jajników była prawidłowa (tab. III). Większość poronień w obu grupach kobiet wystąpiła w pierwszym trymestrze ciąży (tab. III). Nie stwierdzono istotnej różnicy w przyszłym odsetku żywych urodzeń między kobietami z PCO a kobietami z prawidłową morfologią jajników, niezależnie od liczby wcześniejszych poronień (ryc. 2).

Współczynnik żywych urodzeń był najwyraźniej wyższy wśród kobiet z podwyższonym stężeniem LH (>10 IU/l) w porównaniu z kobietami z niższym stężeniem LH. Różnica ta nie osiągnęła jednak istotności. Kobiety z podwyższonym stężeniem testosteronu (>3 nmol/l) miały podobny wskaźnik żywych urodzeń (69,2%) w porównaniu z kobietami z niższym stężeniem testosteronu (66%; nieistotne). Wskaźnik żywych urodzeń był również podobny wśród kobiet o długości cyklu >35 dni w porównaniu z tymi o krótszym cyklu .

Dyskusja

Nasza własna jednostka podała, że częstość występowania PCO wśród niewyselekcjonowanej kohorty 257 kobiet wynosi 23% (Polson i in., 1988). Jest to zgodne z danymi dotyczącymi częstości występowania, opublikowanymi później przez innych (Farquhar i wsp., 1994; Koivunen i wsp., 1999). W porównaniu z naszą historyczną kohortą, częstość występowania PCO (40,7%) jest znacznie wyższa wśród kobiet z nawracającymi poronieniami niż w populacji ogólnej. W znacznie mniejszym badaniu odnotowaliśmy wcześniej częstość występowania PCO wśród kobiet z nawracającymi poronieniami na poziomie 56% (Clifford i in., 1994). Różnica ta może wynikać z faktu, iż obecne, znacznie większe badanie jest dokładniejszym odzwierciedleniem rzeczywistej częstości występowania PCO w populacji kobiet z nawracającymi poronieniami. Jednakże, w¶ród owuluj±cych kobiet z histori± nawracaj±cych poronień, które poczęły spontanicznie, morfologia PCO per se nie zapowiada zwiększonego ryzyka utraty ci±ży w przyszło¶ci. Co więcej, nie było istotnej różnicy w prospektywnym wskaźniku żywych urodzeń między kobietami z podwyższonym stężeniem LH w fazie folikularnej (>10 IU/l) lub podwyższonym poziomem testosteronu (>3 nmol/l) w porównaniu z tymi z prawidłowymi stężeniami. Nie byliśmy w stanie potwierdzić wcześniejszych doniesień, że kobiety z cyklem miesiączkowym trwającym >35 dni były narażone na zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z tymi z krótszym cyklem (Quenby i Farquharson, 1993).

Wyniki te są sprzeczne z wcześniejszymi badaniami, które donosiły, że kobiety z podwyższonym stężeniem LH w surowicy w fazie pęcherzykowej były narażone na zwiększone ryzyko poronienia w następstwie spontanicznego poczęcia (Regan i in., 1990) lub wspomaganego poczęcia (Howles i in., 1987; Homburg i in., 1988; Hamilton-Fairley i in., 1991). Te najwyraźniej szkodliwe skutki wysokiego LH zostały odwrócone przez supresję LH za pomocą analogów hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) (Balen i wsp., 1993b; Homburg i wsp., 1993).

Najnowsze badania nie potwierdziły tych oryginalnych doniesień i zakwestionowały związek między podwyższonym stężeniem LH a poronieniami nawracającymi. Nie stwierdzono istotnej różnicy w wynikach przyszłej ciąży u kobiet z podwyższonym stężeniem LH w surowicy w porównaniu z kobietami z prawidłowym stężeniem LH (Tulppala i wsp., 1993). Podobny wynik uzyskano później (Liddell et al., 1997). Oba te badania obejmowały wyłącznie kobiety z trzema lub więcej kolejnymi utratami ciąży.

Pomiar stężenia LH pozostaje obszarem kontrowersyjnym. We wcześniejszych badaniach oznaczano stężenie LH przy użyciu klasycznego testu radioimmunologicznego, podczas gdy w nowszych badaniach stosowano metody immunometryczne. Nawet w przypadku stosowania tego samego wzorca odniesienia, testy radioimmunologiczne dają na ogół wyższe odczyty LH niż metody immunometryczne (Balen i wsp., 1993a). Ostatnio odkryto genetyczny wariant LH (vLH) (Tapanainen i in., 1999). Aktywność biologiczna vLH jest większa niż LH typu dzikiego in vitro, ale jego okres półtrwania w krążeniu jest krótszy, a ogólny wpływ na bioaktywność in-vivo jest niejasny. Obecność wariantu vLH nie jest związana z żadnym wyraźnym wpływem na zmienne endokrynologiczne, takie jak dojrzewanie endometrium lub stężenia estradiolu i progesteronu w fazie środkowo-lutealnej i nie wpływa na częstość poronień (Tulppala et al., 1998). Ponieważ LH jest wydzielany w sposób pulsacyjny, rozważaliśmy wcześniej możliwość, że toniczna hipersekrecja LH, oznaczana w próbkach porannego moczu zebranych w ciągu całego cyklu miesiączkowego, może być predyktorem poronienia. W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu wykazaliśmy, że tłumienie wysokiego wydzielania endogennego LH za pomocą analogu GnRH nie poprawiło wskaźnika żywych urodzeń (Clifford i in., 1996).

Oprócz hipersekrecji LH, hiperandrogenemia jest cechą zespołu policystycznych jajników. Stwierdziliśmy, że u kobiet z nawracającymi poronieniami, chociaż średnie stężenie testosteronu było znacznie wyższe u tych z PCO w porównaniu z tymi z prawidłowymi jajnikami, to jednak mieściło się ono w granicach normy (<3 nmol/l). Kobiety z podwyższonym stężeniem testosteronu miały podobny prospektywny wskaźnik żywych urodzeń w porównaniu z tymi z prawidłowym stężeniem testosteronu. Inni badacze odnotowali podobną zależność między stężeniem wolnego testosteronu a przyszłym wynikiem ciąży (Liddell i in., 1997). Nie jest to jednak wynik uniwersalny. Zwiększone stężenia androgenów odnotowano wśród kobiet z nawracającymi poronieniami i że te zwiększone stężenia są (i) związane z opóźnieniem rozwoju endometrium w fazie lutealnej (Okon et al., 1998) i (ii) przyszłymi poronieniami (Tulppala et al., 1993). Jednakże wyniki tego ostatniego badania oparte są na mniej niż 10 ciążach. Uzasadnione są dalsze badania nad wpływem androgenów, zarówno jajnikowych, jak i nadnerczowych, na endometrium i ich związkiem z niekorzystnym wynikiem ciąży.

Ten duży zbiór danych pozwolił nam na zbadanie związku pomiędzy morfologią policystycznych jajników a nawracającymi poronieniami. Chociaż wśród kobiet z poronieniami nawracającymi znacznie częściej niż w normalnej populacji stwierdza się PCO, morfologia jajników sama w sobie nie jest czynnikiem ryzyka przyszłej utraty ciąży wśród kobiet z poronieniami nawracającymi, które poczęły spontanicznie. Nadal trwają poszukiwania specyficznej nieprawidłowości endokrynologicznej, która mogłaby podzielić kobiety z PCO na te z dobrym i te z gorszym rokowaniem co do przyszłej udanej ciąży.

.