Proteinuria (Białko w Moczu) u Dzieci – Symptomy i Leczenie

Image : „Urine Container” by
frolicsomepl. License: CC0 Creative Commons

Definicja białkomoczu u dzieci

Białkomocz może być zdefiniowany jako wydalanie białka z moczem na poziomie > 100 mg/m2/dobę lub > 4 mg/m2/godzinę. Inne definicje są wymienione w tabeli poniżej.

Ciężki białkomocz jest oznaczany, gdy wydalanie białka wynosi więcej niż 2-3 g/dobę, a stosunek białek do kreatyniny wynosi 200 g/dobę:kreatynina w zakresie 200-300. Niski poziom białkomoczu występuje, gdy stężenie białka w moczu spada do < 1 g/dobę lub stosunek białka do kreatyniny wynosi < 100.

Białkomocz ortostatyczny jest stanem łagodnym, a nie chorobą nerek. Jest to stan charakteryzujący się stężeniem białka w moczu > 1000 mg w 24-godzinnej zbiórce moczu.

Epidemiologia białkomoczu u dzieci

Chociaż 10% dzieci może wykazywać białkomocz w próbce moczu oddanego pojedynczo, tylko 0,1% dzieci ma trwały lub patologiczny białkomocz. Szczyt częstości występowania białkomoczu przypada na okres dojrzewania. Około 60% dzieci i 3-5% nastolatków z trwałym białkomoczem ma białkomocz ortostatyczny.

Etiologia białkomoczu u dzieci

Białkomocz łagodny można sklasyfikować następująco:

• Białkomocz przejściowy, który objawia się podczas gorączki, wysiłku fizycznego, odwodnienia, stresu, napadu drgawek, ekspozycji na grudę lub niewydolności serca
• Białkomocz ortostatyczny (posturalny)

Białkomocz kłębuszkowy może wystąpić w następujących stanach:

• Minimalne zmiany (idiopatyczny) zespół nerczycowy
• Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS)
• Mezangialne proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

.

• Nefropatia błoniasta
• Membranoproliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek
• Nefropatia IgA
• Ostre poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek
• Pletwa Henocha-Schönleina (HSP)
• Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)mocznicowy (HUS)
• Lupusowe zapalenie nerek
• Nefropatia cukrzycowa
• Nefropatia sierpowata
• Amyloidoza
• Zespół Alporta
• Bakteryjne zapalenie wsierdzia
• Nefroskleroza nadciśnieniowa

Białkomocz kanalikowy

Ostra martwica kanalików (ATN) jest najczęstszą przyczyną białkomoczu kanalikowego i może wystąpić w wyniku wstrząsu hipowolemicznego. ATN może być również spowodowana przez leki takie jak NLPZ, aminoglikozydy, amfoterycynę i lit. Białkomocz kanalikowy jest również obserwowany w następujących stanach chorobowych:

• Tubulointerstitial nephritis
• Zespół Fanconiego (cystynoza, galaktozemia, choroba Wilsona, zespół Lowe’a)
• Nefrolitia recesywna sprzężona z chromosomem X (choroba Denta)
• Dysplazja nerek i wielotorbielowatość nerek
• Nefropatia refluksowa
• Pyelonephritis
• Zaburzenia mitochondrialne
• Zatrucie ciężkimizatrucie metalami

Białkomocz nadpłytkowy obserwuje się w następujących stanach chorobowych:

• Mioglobinuria w rabdomiolizie
• Immunoglobuliny w szpiczaku mnogim (częste u dorosłych)

Patofizjologia białkomoczu u dzieci

W dzieci, wydalanie białka z moczem do 100 mg/m2/dobę lub 150 mg/dobę uważa się za normalne, natomiast u noworodków wydalanie białka może wynosić nawet do 300 mg/m2/dobę. Normalnie wydalane białka moczu obejmują białko Tamm-Horsfalla (uromodulina, ~50%), albuminy (~40%) i białka o małej masie cząsteczkowej (LMW) (~10%), w tym β2-mikroglobulinę i aminokwasy.

Normalnie, białka o masie cząsteczkowej < 25,000 Da nie mogą przekroczyć błony podstawowej kłębuszka (GBM). Ponieważ GBM jest ujemnie naładowana z powodu obecności proteoglikanów siarczanu heparanu, odpycha białka anionowe, takie jak albumina. Większość białek LMW, które przechodzą przez filtrację kłębuszkową, jest reabsorbowana przez kanalik proksymalny. Białkomocz występuje, gdy którykolwiek z tych mechanizmów jest zaburzony.

Białkomocz może powodować uszkodzenie nabłonka kłębuszka prowadzące do utraty podocytów i produkcji chemokin i cytokin, które mogą powodować odpowiedź zapalną. Albumina jest filtrowana w kanalikach proksymalnych, które mogą przetworzyć do 250 g albuminy/dobę; dlatego każde zaburzenie tego procesu może spowodować wystąpienie zespołu nerczycowego.

Białkomocz kłębuszkowy występuje z powodu zwiększonej przepuszczalności kłębuszków, natomiast białkomocz kanalikowy występuje z powodu zmniejszonej reabsorpcji białek LMW przez kanaliki nerkowe. Białkomocz kłębuszkowy składa się głównie z albumin i może powodować białkomocz dużego stopnia, natomiast białkomocz kanalikowy składa się z białek LMW i zwykle powoduje białkomocz małego stopnia (UPr/UCr < 1,0).

Białkomocz nadprzepływowy występuje, gdy białka nie mogą być skutecznie reabsorbowane przez kanalik proksymalny z powodu nadprodukcji białek.

Dzieci z przejściowym białkomoczem nie mają podstawowej choroby miąższu nerki. Możliwym wyjaśnieniem przemijającego białkomoczu jest hemodynamiczna zmiana w kłębuszkowym przepływie krwi powodująca zwiększoną dyfuzję białek w moczu.

Możliwe mechanizmy wyjaśniające ortostatyczny białkomocz obejmują nerkowe zmiany hemodynamiczne związane ze zmianą postawy, częściową okluzję żył nerkowych, zwiększoną przepuszczalność ściany kapilar kłębuszkowych oraz rolę krążących kompleksów immunologicznych. W chorobach nerek z przetrwałym białkomoczem sam białkomocz może być odpowiedzialny za uszkodzenie komórek kanalików nerkowych i prowadzić do włóknienia i stwardnienia, prawdopodobnie poprzez wytwarzanie reaktywnych form tlenu.

Symptoms of Proteinuria in Children

Białkomocz jest w większości przypadków bezobjawowy i może być wykryty podczas rutynowego badania moczu lub oceny diagnostycznej. Przemijającemu białkomoczowi towarzyszy gorączka i odwodnienie,. Może wystąpić po stresie, niewydolności serca, po wysiłku fizycznym, napadzie drgawek lub ekspozycji na zimną pogodę. Test Dipstick wykazuje białkomocz 2+ lub niższy, który ustępuje po ustąpieniu przyczyny. Czasami białkomocz wywołany wysiłkiem fizycznym może utrzymywać się nawet przez 48 godzin po ćwiczeniach.

Image : „Going to the Hospital with Scott” by Marc van der Chijs. License: CC BY-ND 2.0

W białkomoczu ortostatycznym zwiększone wydalanie białka (do 1000 mg/dobę) obserwuje się w pozycji stojącej, natomiast wydalanie białka jest prawidłowe w pozycji leżącej. U dziecka nie stwierdza się nadciśnienia tętniczego, obrzęków, krwiomoczu, hipoalbuminemii ani zaburzeń czynności nerek. Stan ten obserwuje się u wysokich i szczupłych młodych dorosłych w wieku < 30 lat. Dzieci z izolowanym białkomoczem są poza tym zdrowe i bezobjawowe, z prawidłowym ciśnieniem krwi i parametrami czynnościowymi. Białkomocz wynosi zwykle < 2 g/dobę.

Gdy białkomocz występuje w związku z określoną chorobą, objawy choroby są objawami prezentującymi się u dziecka. Zespół nerczycowy charakteryzuje się białkomoczem o zasięgu nerczycowym, hipoalbuminemią, hiperlipidemią i obrzękami.

Dziecko może prezentować następujące objawy:

• Obrzęk podoczodołowy lub pedałów
• Obrzęki
• Anasarca lub ból brzucha
• Hematuria lub nadciśnienie
• Mocz sproszkowany

Pacjenci z układowymi chorobami nerek zwykle oprócz białkomoczu mają hematurię lub nadciśnienie. Pacjenci z poinfekcyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek zwykle mają w wywiadzie zapalenie gardła lub liszajec na 2-4 tygodnie przed wystąpieniem ostrego epizodu zespołu nerczycowego, krwiomoczu, białkomoczu, nadciśnienia lub ostrej niewydolności nerek.

Nefropatia IgA (plamica Henocha-Schönleina lub HSP) charakteryzuje się epizodami makroskopowego krwiomoczu, białkomoczu, bólu brzucha lub boków i gorączki w ciągu 72 godzin od infekcji dróg oddechowych. Dodatkowo obserwuje się zmiany ropne, zwłaszcza na pośladkach i kończynach dolnych, a schorzeniu towarzyszą bóle brzucha, obrzęki i bóle stawów. U dzieci z HUS może wystąpić krwawa biegunka, wymioty, bóle brzucha, niedokrwistość i niewydolność nerek.

Dzieci ze śródmiąższowym zapaleniem nerek mogą mieć w wywiadzie niedawną ekspozycję na antybiotyki lub inne leki i mogą mieć objawy alergiczne, takie jak wysypka skórna.

Diagnostyka białkomoczu u dzieci

Zbiórka 24-godzinnego moczu jest złotym standardem ilościowego oznaczania białka w moczu; jednak taka zbiórka jest często niepraktyczna lub niemożliwa u dzieci. Poziom białka w 24-godzinnym moczu > 100-150 mg/m2/dobę zwykle sugeruje białkomocz, chociaż wcześniaki i noworodki mogą zwykle wykazywać wyższe poziomy wydalanych białek. Poziom białka w moczu > 1000-2000 mg/dobę jest zwykle uważany za patologiczny u dzieci, z wyjątkiem dzieci z białkomoczem ortostatycznym.

Wydalanie białka z moczem ≤ 4 mg/m2/h jest uważane za prawidłowe, 4-40 mg/m2/h jest uważane za białkomocz, a > 40 mg/m2/h jest uważane za białkomocz o zakresie nefrotycznym.

Stosunek białka w moczu do kreatyniny (UPr/UCr) jest szeroko stosowany w diagnostyce białkomoczu. UPr/UCr > 0,5 (u dzieci w wieku < 2 lat) lub UPr/UCr > 0,2 (u dzieci w wieku > 2 lat) sugeruje białkomocz. Jednakże, u dzieci w wieku < 6 miesięcy, stosunek do 0,8 jest często uważany za normalny, podczas gdy stosunek > 2,0 sugeruje białkomocz o zakresie nefrotycznym (wysoka wydajność).

Do oznaczania UPr/UCr preferowana jest zwykle świeżo oddana próbka FMU, chociaż dopuszczalna jest również próbka losowa. Ponieważ stosunek ten zależy od poziomu kreatyniny w moczu, stosunek UPr/UCr może być podwyższony w stanach charakteryzujących się niskim wydalaniem kreatyniny, takich jak ciężkie niedożywienie lub u dzieci z niską masą mięśniową. W stanach charakteryzujących się niskim współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) interpretacja tego stosunku jest trudna.

Test zanurzeniowy moczu jest najczęściej stosowany do wstępnego wykrywania białka w moczu. Pasek z odczynnikiem jest przetwarzany w ciągu 60 sekund po zanurzeniu w świeżo oddanym moczu. Tetrabromofor, chromatofor zaimpregnowany na pasku, zmienia kolor w zależności od stężenia białka w moczu. Metoda dipstick jest najbardziej wrażliwa na albuminy i mniej wrażliwa na inne białka.

Test dipstick jest metodą półilościową i może być interpretowany w następujący sposób:

Fałszywe-.Wyniki dodatnie mogą być napotkane z powodu alkalicznego moczu (pH > 7.0), wysoce zagęszczonym moczem, przedłużonym zanurzeniem bagnetu w próbce moczu, ropomoczem, makroskopowym krwiomoczem, obecnością środków antyseptycznych (nadtlenek wodoru, chlorheksydyna, chlorek benzalkoniowy) w wydalanej próbce oraz terapią fenazopirydyną. Przyczyną wyników fałszywie ujemnych jest bardzo rozcieńczony mocz (ciężar właściwy < 1,005) lub gdy dominującym białkiem w moczu nie jest albumina.

Jeśli ciężar właściwy próbki moczu wynosi < 1,010, wartości ≥ śladowego białkomoczu na bagnecie należy uznać za istotne klinicznie, natomiast jeśli ciężar właściwy wynosi > 1.015, wyniki pomiaru bagnetowego odpowiadające białkomoczowi ≥ 1+ należy uznać za istotne klinicznie.

Test turbidometryczny z kwasem sulfosalicylowym (SSA) nie jest często stosowany w jakościowym oznaczaniu białkomoczu; technika ta może jednak wykrywać albuminy, immunoglobuliny i białka Bence-Jonesa w moczu. Ponieważ zakwaszenie moczu powoduje wytrącanie się białek moczu, zmętnienie powstaje po dodaniu odczynnika SSA (trzy części) do świeżo wydalonej próbki moczu (jedna część). Stopień zmętnienia koreluje z poziomem białka w moczu, który może być porównany ze skalą referencyjną w celu określenia stężenia białka w próbce.

Elektroforeza białek moczu jest pomocna w identyfikacji białek innych niż albuminy, takich jak β2-mikroglobulina, białko wiążące retinol, α-globuliny i białka monoklonalne. Elektroforeza immunofiksacyjna moczu jest pomocna w przypadku nadprodukcji immunoglobulin, jak w przypadku niektórych nowotworów złośliwych.

Wykrywanie mikroalbuminurii u dzieci z cukrzycą jest ważne, ponieważ jest ona predyktorem nefropatii cukrzycowej i chorobowości sercowo-naczyniowej. Stosunek mikroalbuminy do kreatyniny w moczu (MA:Cr) < 20-30 mg/g uważa się za prawidłowy. Wydalanie albumin z moczem 20-200 μg/min/1,73 m2 lub MA:Cr 30-300 mg/g sugeruje mikroalbuminurię, natomiast MA:Cr > 200 μg/min/1,73 m2 sugeruje białkomocz.

Badanie mikroskopowe moczu jest pomocne w rozpoznaniu choroby podstawowej. Obecność dysmorficznych krwinek czerwonych (RBC) sugeruje chorobę kłębuszków nerkowych, a obecność odlewów RBC sugeruje kłębuszkowe zapalenie nerek lub zapalenie naczyń.

Występowanie krwinek białych (WBC) i odlewów WBC w moczu sugeruje etiologię infekcyjną, wysiękowe kłębuszkowe zapalenie nerek lub śródmiąższowe zapalenie nerek. Odlewy tłuszczowe lub owalne ciała tłuszczowe mogą występować w zespole nerczycowym lub toczniowym zapaleniu nerek, natomiast odlewy ziarniste obserwuje się w przewlekłej chorobie nerek. Obecność eozynofilów w moczu jest wysoce sugestywna dla śródmiąższowego zapalenia nerek.

Usonografia śledziony jest wskazana w przypadku choroby kłębuszków nerkowych w celu oceny wielkości i echogeniczności nerek.

Radiografia klatki piersiowej może być wskazana w przypadku podejrzenia chorób serca i klatki piersiowej; w razie potrzeby sugeruje się wykonanie tomografii komputerowej (TK).

Objawy zespołu Fanconiego są następujące:

• Występowanie glikozurii
• Fosfaturia
• Aminokwasomocz
• Marnowanie wodorowęglanów

Wstępna ocena bezobjawowego dziecka z utrzymującym się białkomoczem powinna obejmować pobranie próbki FMU do badania moczu i oznaczenie UPr/UCr. Białkomocz ujemny lub śladowy oraz UPr/UCr < 0,2 w próbce FMU przez trzy kolejne dni potwierdza rozpoznanie białkomoczu ortostatycznego. W celu pobrania FMU należy zapewnić opróżnienie pęcherza przed snem; mocz należy pobrać natychmiast po przebudzeniu następnego dnia rano.

Dzieci z przemijającym lub potwierdzonym białkomoczem ortostatycznym nie wymagają dalszej oceny diagnostycznej.

W przypadku dzieci z utrzymującym się białkomoczem wymagana jest dalsza ocena laboratoryjna w celu rozpoznania choroby podstawowej. Obejmują one pełną morfologię krwi (CBC) i badanie czynności nerek oraz oznaczenie stężenia elektrolitów, albumin i dopełniacza w surowicy (C3, C4). Dodatkowe badania obejmują oznaczenie markerów paciorkowcowych (miana anty-streptolizyny O i anty-DNAZY B), stężenia przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i stężenia cholesterolu w surowicy, jak również badanie radiologiczne klatki piersiowej (w celu określenia oznak przeciążenia objętościowego) i USG nerek (w celu zdiagnozowania nieprawidłowości strukturalnych nerek).

Wskazania do skierowania do nefrologa dziecięcego obejmują następujące przypadki:

• Utrzymujący się nieortostatyczny białkomocz
• Nieprawidłowe wyniki badania moczu
• Nadciśnienie tętnicze lub obrzęki
• Objawy układowe
• Nieprawidłowa czynność nerek lub poziom elektrolitów w surowicy
• Nieprawidłowa czynność nerek lub poziom elektrolitów w surowicy
• Nieprawidłowe badania obrazowe
• Historia rodzinna chorób nerek

Potencjalne wskazania do przezskórnej biopsji nerki obejmują utrzymujący się mikroskopowy lub makroskopowy krwiomocz, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, hipokomplementemia lub rodzinne występowanie przewlekłej lub schyłkowej choroby nerek. Biopsję nerki rozważa się również w przypadku podejrzenia zapalenia naczyń ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody).

Differential Diagnoses of Proteinuria in Children

Leczenie białkomoczu u dzieci

Białkomocz przejściowy i ortostatyczny nie wymaga szczególnego leczenia. U dzieci z białkomoczem ortostatycznym zaleca się długoterminową, okresową kontrolę (co 6-12 miesięcy) FMU i ciśnienia tętniczego.

W przypadku dzieci z izolowanym białkomoczem zaleca się wstępną i dokładną ocenę diagnostyczną, okresową kontrolę FMU i ciśnienia tętniczego oraz skierowanie do nefrologa dziecięcego. Należy rozważyć strategie obniżania białkomoczu.

Leczenie uporczywego białkomoczu koncentruje się na leczeniu choroby podstawowej i terapii lekowej w celu zmniejszenia białkomoczu.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i blokery receptora angiotensyny (ARB) mogą zmniejszyć białkomocz. Inhibitory ACE są pomocne jako leczenie podstawowe lub wspomagające u pacjentów z białkomoczem o dużym nasileniu lub o zasięgu nefrotycznym. Leki te są często stosowane u dzieci z cukrzycą w momencie pojawienia się mikroalbuminurii. Ich dodatkową zaletą jest obniżanie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dzięki rozszerzeniu naczyń krwionośnych.

ARBs mają podobne działanie, ale są częściej stosowane u młodzieży ze względu na brak wystarczających dowodów w populacji pediatrycznej. Połączenie inhibitorów ACE i ARB może przynieść dodatkowe korzyści.
Pacjentów z przeciążeniem płynami można leczyć za pomocą diuretyków. Antagoniści kanału wapniowego pomagają w zmniejszeniu białkomoczu.

Progresja i rokowanie w białkomoczu u dzieci

Przemijający białkomocz jest łagodnym stanem, który ustępuje po wyleczeniu związanych z nim czynników lub stanów. Białkomocz ortostatyczny jest również łagodnym stanem bez długotrwałych skutków; jednak w rzadkich przypadkach może dojść do progresji do miażdżycy kłębuszków nerkowych.

Długoterminowe rokowanie u dzieci z izolowanym białkomoczem jest dobre; jednak ~20% może być zagrożonych postępującą chorobą nerek w ciągu następnych 10 lat.

Ograniczenie sodu i białka jest zalecane u pacjentów z zespołem nerczycowym i białkomoczem.

.