Published by:
Subskrybuj
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Powrót do Healio
W przyszłym roku minie setna rocznica odkrycia insuliny przez kanadyjskiego chirurga Fredericka Bantinga i studenta medycyny Charlesa Besta, którzy w 1921 roku słynnie wyizolowali wydzielinę z komórek wysepek. Od tego czasu insulina stosowana w leczeniu cukrzycy przeszła wiele ewolucji, począwszy od najwcześniejszych preparatów wołowych i wieprzowych, poprzez wprowadzenie pierwszej syntetycznej insuliny „ludzkiej” w 1978 roku, aż po szybko i długo działające analogi insuliny ludzkiej wprowadzone w połowie lat dziewięćdziesiątych.
Dzisiaj istnieje sześć głównych rodzajów insuliny produkowanych przez trzech producentów insuliny obsługujących rynek amerykański, z których każdy różni się początkiem, szczytem i czasem działania: insulina szybko działająca, krótko działająca lub „zwykła”, pośrednio działająca, długo działająca, bardzo długo działająca oraz insulina „mieszana”, będąca połączeniem preparatów pośrednich i krótko działających. Szybkodziałająca insulina aspart (Fiasp, Novo Nordisk), opisywana jako jedyna insulina posiłkowa bez zalecenia dawkowania przed posiłkiem, została zatwierdzona w styczniu dla dzieci z cukrzycą w wieku 2 lat.
„Widzimy szybsze insuliny, które lepiej naśladują naszą produkcję insuliny, więc łatwiej jest zarządzać glukozą za pomocą preparatów, które trwają dłużej i nie mają szczytów”, Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, specjalista farmacji klinicznej i koordynator programu ciągłego monitorowania glukozy w dziale endokrynologii, cukrzycy i metabolizmu w Cleveland Clinic Diabetes Center, powiedział Endocrine Today. „Ponadto, technologia cukrzycowa uległa znacznej poprawie. Dzięki lepszym pompom, dokładniejszym CGM i inteligentnym piórom, które rejestrują dawkowanie insuliny, przeszliśmy długą drogę, nawet w ciągu ostatnich 10 lat.”
Jeszcze żadna obecnie dostępna insulina nie naśladuje doskonale fizjologicznej produkcji hormonu przez organizm, a naukowcy nadal poszukują lepszych preparatów, które nie wymagają wstrzykiwania podskórnego.
„Jeśli podajesz insulinę podskórnie, nawet najszybsze preparaty nie zaczynają rosnąć przez 10 do 15 minut i nie trafiają w swój szczyt przez około godzinę, a następnie spadają i nie ma ich przez około 2 do 4 godzin”, David M. Nathan, MD, dyrektor Massachusetts General Hospital Diabetes Center i profesor medycyny w Harvard Medical School, powiedział Endocrine Today. „Ograniczeniem wszystkich tych leków jest to, że nadal wstrzykujemy je podskórnie. To jest główna przyczyna opóźnienia działania. Muszą one być wchłaniane z tkanki tłuszczowej do naczyń krwionośnych. Bez względu na to, jak „szybko” je produkują, bez względu na to, jakie modyfikacje wprowadzają, nadal istnieje ta bariera.”
Kilka przełomowych osiągnięć w zakresie metod podawania insuliny bez wstrzyknięć może zaoferować osobom chorym na cukrzycę nowe sposoby radzenia sobie z chorobą i lepszą kontrolę odpowiedzi na glukozę. Nowe badania fazy 2b sugerują, że doustny preparat insuliny jest teraz bliżej niż kiedykolwiek wcześniej, aby stać się rzeczywistością, a „inteligentny” plaster insulinowy wielkości monety okazał się obiecujący w ostatnich badaniach na zwierzętach.
Nowa, super-długo działająca insulina podstawowa – dawkowana jako zastrzyk raz w tygodniu – jest również we wczesnym stadium rozwoju.
„Teraz badacze próbują podrasować insulinę, ponieważ co innego zamierzasz zrobić?” George Grunberger, MD, FACP, FACE, przewodniczący Grunberger Diabetes Institute w Bloomfield Hills, Michigan, powiedział Endocrine Today. „Kiedy masz już preparat taki jak insulina degludec , o udowodnionej trwałości do 42 godzin, jak możesz zrobić to lepiej? Pytanie, które zadaję, brzmi: czy nadal musimy wstrzykiwać insulinę, aby zarządzać cukrzycą? Moja odpowiedź brzmi: niekoniecznie. Jeśli chodzi o przyszłość podawania insuliny, to po prostu jeszcze tego nie wiemy. Nie wiemy, co trafi na rynek.”
Promis pigułek insulinowych
Dostarczanie doustne jest najprostszym i najmniej inwazyjnym sposobem dostarczania wielu leków, ale wiele środków, w tym insulina, nie może przetrwać przejścia przez żołądek lub przewód pokarmowy (GI), powiedział Grunberger.
„Matka natura nie chce, aby przewód pokarmowy wchłaniał duże cząsteczki”, powiedział Grunberger. „Istnieje wiele rzeczy, które służą jako bariery dla doustnych zastrzyków peptydów i białek. Te przeszkody są wbudowane, aby nas chronić … aby upewnić się, że nie przedostanie się nic, co nie powinno znaleźć się w przewodzie pokarmowym. Przez dziesięciolecia ludzie próbowali wymyślić inne sposoby radzenia sobie z tym i istnieje kilka fascynujących podejść, które próbują usunąć lub zmniejszyć te bariery.”
Jedno z możliwych rozwiązań zostało zainspirowane zdolnością żółwia lamparciego do pasywnej zmiany orientacji. Badacze finansowani przez NIH opracowali połykalny, samoorientujący się, milimetrowej skali aplikator, lub SOMA, który autonomicznie pozycjonuje się, aby zaangażować się w tkankę GI i wstrzyknąć insulinę, powiedział Grunberger. W artykule opublikowanym w lutym 2019 roku w Science, naukowcy napisali, że doustna kapsułka rozmieszcza miliposty wykonane z aktywnych składników farmaceutycznych bezpośrednio przez błonę śluzową żołądka, unikając jednocześnie perforacji. Badania in vivo przeprowadzone na szczurach i świniach wspierają bezpieczeństwo aplikatora i, wykorzystując insulinę jako lek modelowy, wykazały, że urządzenie SOMA dostarcza poziomy aktywnego składnika farmaceutycznego w osoczu porównywalne do tych osiąganych przy podskórnym podawaniu millipostów, napisali naukowcy.
„Masz tę kapsułkę, a wewnątrz znajduje się sprężynująca igła, a na niej skompresowana, liofilizowana insulina” – powiedział Grunberger. „Kiedy ją połykasz, ląduje ona w odpowiedni sposób i igła trafia na błonę śluzową żołądka, a następnie insulina zostaje wstrzyknięta do organizmu, a zewnętrzne pokrycie zostaje rozpuszczone. Zobaczymy, gdzie to urządzenie się skończy.”
An oral insulin capsule is in development by Oramed Pharmaceuticals. W lutym firma podała wyniki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności ostatniej kohorty badania fazy 2b, wykazując, że główny kandydat na doustną insulinę, ORMD-0801, osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując, że uczestnicy z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali dawki 8 mg raz dziennie i dwa razy dziennie, osiągnęli statystycznie istotne zmniejszenie poziomu HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej. Ogłaszając wyniki, firma zauważyła, że nie zaobserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem ani hipoglikemii.
Dane z badania Oramed otwierają drogę do rozmów z FDA na temat badania fazy 3. Lek ma potencjał, aby być pierwszą komercyjną doustną kapsułką insulinową do leczenia cukrzycy.
„To działa, przynajmniej jeśli oceniasz wyniki top-line”, powiedział Grunberger. „Twierdzą oni, że w porównaniu z placebo, doustna kapsułka insulinowa obniżyła HbA1c o klinicznie znaczące 0,6%. Jest to jeden z wysiłków i zobaczymy, czy znajdzie zastosowanie w klinice.”
Do opracowania doustnej tabletki insuliny dążyła firma Novo Nordisk. Firma poinformowała o wynikach 8-tygodniowego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego badania fazy 2 z doustną insuliną 338 (I338), długo działającym, podstawowym analogiem insuliny w postaci tabletek z substancją poprawiającą wchłanianie – kapratem sodu. W badaniu opublikowanym w marcu 2019 r. w The Lancet Diabetes & Endocrinology, badacze poinformowali, że I338 bezpiecznie poprawiła glikemię u 25 insulinonieodpornych dorosłych z cukrzycą typu 2, bez dowodów na różnicę w porównaniu z podawaną podskórnie insuliną glargine.
Dalszy rozwój został przerwany, ponieważ dawki insuliny I338 były wysokie, a produkcja wymaganych ilości I338 została uznana za nieopłacalną komercyjnie.
„Koszt jest tutaj kolejną barierą”, powiedział Isaacs. „Ponieważ tak wiele insuliny jest rozkładane w przewodzie pokarmowym, musisz mieć większe ilości. Dla tego, co może być 10 U, możesz potrzebować 100 U insuliny w preparacie doustnym. Jest to podobne do tego, co widzieliśmy z doustnym semaglutydem, pierwszym doustnym agonistą receptora GLP-1. Jest to wyższa dawka, do 14 mg, w porównaniu z 1 mg w wersji do wstrzykiwania, i musi być przyjmowana w specjalny sposób, 30 minut przed jedzeniem. Istnieją sztuczki z uzyskaniem preparatów doustnych do pracy.”
Inne kwestie również muszą być brane pod uwagę w przypadku preparatów doustnych, według Susan Cornell, PharmD, CDCES, członka zarządu Endocrine Today oraz zastępcy dyrektora ds. edukacji doświadczalnej i profesora nadzwyczajnego praktyki farmaceutycznej w Midwestern University Chicago College of Pharmacy.
„Istnieją firmy pracujące nad tym, ale teraz masz tę pigułkę – naprawdę, urządzenie dostarczające – w swoim ciele”, powiedziała Cornell w rozmowie z Endocrine Today. „Pierwsze pytanie byłoby, czy to będzie szkodzić? Następnie, gdy ciało eliminuje urządzenie, co to robi dla środowiska? Niektóre z tych urządzeń zawierają metal. To dostaje się do systemu wodnego. Prowadzimy kampanię dotyczącą bisfenolu A (BPA) i butelek na wodę, a przecież coś takiego może być równie złe lub gorsze. Musimy również pamiętać o bezpieczeństwie.”
Wdychana insulina
Wdychana szybko działająca insulina posiłkowa (Afrezza, MannKind), zatwierdzona przez FDA w 2015 r. w celu poprawy glikemii u osób z cukrzycą typu 1 i typu 2, jest znana ze swojej zdolności do rozwiązywania problemu hiperglikemii poposiłkowej, powiedział Grunberger. Lek, który zaczyna działać 12 do 15 minut po inhalacji, został zatwierdzony prawie dekadę po tym, jak pierwsza zatwierdzona przez FDA sproszkowana natywna insulina ludzka (Exubera, Pfizer) została wycofana z rynku w 2007 roku z powodu niskiej sprzedaży.
„MannKind wykorzystuje swoją technologię Technosphere do dostarczania insuliny bezpośrednio do płuc”, powiedział Grunberger. „Pomysł polega na tym, aby urządzenie było bardziej przyjazne dla pacjenta. Kiedy insulina dostaje się do płuc, pomiędzy workiem powietrznym a krążeniem znajduje się warstwa jednej komórki, więc działa bardzo szybko. Może to zmniejszyć strach przed jakąkolwiek poposiłkową hiperglikemią.”
Wdychana insulina ma jednak niektóre z tych samych ograniczeń, co preparat doustny, według Irla B. Hirscha, MD, profesora medycyny na University of Washington School of Medicine w Seattle.
„Jest tak wiele trudności z dostaniem wystarczającej ilości insuliny”, powiedział Hirsch w Endocrine Today. „Nawet wtedy, gdy już coś masz, budujesz fabryki dla ilości insuliny, której potrzebujesz, ponieważ będziesz potrzebował bardzo dużej ilości. Nawet kiedy używamy teraz Afrezza, jest to dużo proszku insulinowego wymaganego do uzyskania odrobiny insuliny w systemie.”
Oral-lyn, spray insulinowy do policzków (Generex), również pozostaje w fazie rozwoju. W 2015 roku, University of Toronto’s Center for Molecular Design and Preformulations udoskonalił formułę Oral-lyn, aby uczynić ją bardziej atrakcyjną dla osób z cukrzycą i potencjalnych partnerów komercyjnych, powiedział Grunberger. Zmiany obejmowały zwiększenie biodostępności insuliny w produkcie i zmniejszenie liczby rozpyleń wymaganych do osiągnięcia skutecznej kontroli glukozy w okresie przedpokwitaniowym.
W tym roku Centrum Badań nad Cukrzycą NuGenerex przyspieszyło prace rozwojowe nad przeformułowanym Oral-lyn-2 dla cukrzycy typu 2 i Altsulin w leczeniu cukrzycy typu 1, powiedział Grunberger, dodając, że oczekuje się, że programy rozpoczną się w pierwszym kwartale 2020 roku.
Pomimo postępów, absorpcja insuliny wziewnej była niska, powiedział Isaacs.
„Insulina wziewna jest prawdopodobnie nie w pełni wykorzystana”, powiedział Isaacs. „Nie możemy ich używać w pompach insulinowych, więc to jest jedna bariera. Ludzie, którzy palą lub mają astmę nie mogą z nich korzystać. Dawkowanie też jest inne, więc może to mieć coś wspólnego z poziomem komfortu danej osoby. Niektórzy ludzie po prostu nie wiedzą o tym, a poza tym trzeba go często dawkować. Możemy ją stosować jako dodatek do innych insulin; jest świetna do korygowania wysokiego poziomu glukozy. Nie jest dla wszystkich.”
„Inteligentna” łatka insulinowa
W lutym naukowcy z UCLA, University of North Carolina School of Medicine oraz MIT ogłosili udany test inteligentnej łatki dostarczającej insulinę, która mogłaby pewnego dnia monitorować i zarządzać poziomem glukozy u osób z cukrzycą oraz dostarczać niezbędną dawkę insuliny.
W badaniu proof-of-concept opublikowanym w Nature Biomedical Engineering w lutym, Jicheng Yu, doktorant we wspólnym wydziale inżynierii biomedycznej na University of North Carolina w Chapel Hill i North Carolina State University w Raleigh, i współpracownicy donieśli, że usuwalny, transdermalny plaster, zawierający mikroigły załadowane insuliną i nie ulegającą rozkładowi matrycę polimerową reagującą na glukozę, okazał się regulować poziom glukozy u myszy i świnek miniaturowych z niedoborem insuliny.
„W warunkach hiperglikemii jednostki kwasu fenyloboronowego w matrycy polimerowej odwracalnie tworzą kompleksy glukoza-boronian, które – dzięki zwiększonemu ładunkowi ujemnemu – indukują pęcznienie matrycy polimerowej i osłabiają oddziaływania elektrostatyczne między ujemnie naładowaną insuliną a polimerami, promując szybkie uwalnianie insuliny” – napisali badacze.
„Inteligentna łatka insulinowa wykorzystuje chemię do uwalniania insuliny równolegle z wahaniami glukozy”, powiedział Endocrine Today John Buse, MD, PhD, dyrektor Diabetes Center, dyrektor North Carolina Translational and Clinical Sciences Institute, executive associate dean for clinical research na University of North Carolina School of Medicine w Chapel Hill i główny badacz badania. „Wyniki w mysich i świńskich modelach cukrzycy są imponujące.”
Badacze ubiegają się teraz o zgodę FDA na przeprowadzenie badań klinicznych u ludzi.
„Jeśli zostanie to z powodzeniem przełożone na zastosowanie u ludzi, może to radykalnie zmniejszyć obciążenie związane z leczeniem insuliną”, powiedział Buse. „Wysiłek ten będzie wymagał dostosowania preparatu do stosowania u osób z cukrzycą typu 1 i typu 2, a następnie wykazania bezpieczeństwa i skuteczności. Jesteśmy optymistami, że te wysiłki zakończą się sukcesem, ale to wymaga czasu.”
Tygodniowa formuła
PhaseBio opracowuje PE0139, tak zwaną super-długo działającą insulinę bazalną dla osób z cukrzycą, dawkowaną jako zastrzyk raz w tygodniu. PE0139 jest w pełni dojrzałą, natywną cząsteczką insuliny (łańcuchy B i A) połączoną genetycznie z biopolimerem polipeptydu elastynopodobnego (ELP). Związek ten jest wytwarzany przy użyciu systemu ekspresji Escherichia coli opartego na ELP firmy PhaseBio, gdzie ponowne składanie leku zachodzi naturalnie w cytozolu, jak podaje firma.
„To jest zasadniczo jak heksamer na sterydach, który będzie uwalniany powoli w ciągu tygodnia”, powiedział Cornell. „Oferujemy teraz kombinacje insuliny o stałej dawce z agonistami receptora GLP-1, ale są one codzienne. Jeśli mamy insulinę podawaną raz w tygodniu i można ją połączyć z agonistą receptora GLP-1 podawanym raz w tygodniu, wyobraźmy to sobie. Dla mnie jest to ekscytujący produkt końcowy, jeśli chodzi o cząsteczkę.”
Firma stwierdziła, że prosta formuła ułatwia koformulację z agonistami receptora GLP-1, w tym z zastrzeżonym GLP-1 firmy PhaseBio, PB1023, i innymi agonistami receptora GLP-1.
„Kiedy słyszy się o cotygodniowym podawaniu insuliny, pojawiają się obawy dotyczące dawkowania, ponieważ trwa ona tak długo w organizmie, więc istnieją obawy dotyczące jej miareczkowania” – powiedział Isaacs. „Zauważyliśmy, że insulina degludec, która ma długi okres półtrwania, rzeczywiście zmniejsza częstość występowania hipoglikemii i pozwala na większą elastyczność w dawkowaniu, dzięki czemu nie trzeba się martwić o pominięcie dawki. Cotygodniowa insulina może stanowić dobrą okazję, zwłaszcza jeśli weźmiemy pod uwagę poprawę w zakresie przestrzegania zaleceń, jaką obserwujemy w przypadku cotygodniowych agonistów receptora GLP-1. Jestem tym podekscytowany.”
Optymalizacja urządzeń dla diabetyków
W miarę postępów w rozwoju nowych insulin, to właśnie zoptymalizowana technologia – pompy, CGM, hybrydowe systemy podawania insuliny w zamkniętej pętli – może zaoferować największą poprawę dla osób chorych na cukrzycę, jak powiedział Nathan.
„W tym momencie potrzebne jest udoskonalenie sposobu podawania insuliny” – powiedział Nathan. „Czy szybsze insuliny byłyby lepsze? Tak, ale uważam, że poprawa byłaby marginalna. Musimy dokończyć pracę, która została już rozpoczęta – wkładając więcej wysiłku w dostarczanie insuliny, aby cukrzyca typu 1 była bezpieczniej leczona i aby te terapie były bardziej dostępne dla wszystkich.”
Hirsch zgodził się, zauważając, że postępy w dostarczaniu insuliny w obiegu zamkniętym będą nadal powodować, że cała technologia cukrzycy będzie bardziej zautomatyzowana.
„To, co chcemy zobaczyć w cukrzycy typu 1, to wszystko zautomatyzowane, nawet zautomatyzowane dla ludzi, którzy decydują się nie nosić pomp”, powiedział Hirsch. „Czujnik mówi pacjentowi, ile insuliny ma wziąć, a pacjent nie musi być tak precyzyjny z ich liczeniem węglowodanów. Jeśli powiesz inteligentnemu penowi, że zamierzasz zjeść duży posiłek, pen będzie wiedział, ile insuliny podać. Czy uważam, że ultra-ultra-szybko działająca insulina – szybsza niż ta, którą mamy obecnie na rynku – sprawi, że będzie to jeszcze lepsze? Być może, ale nasze obecne insuliny prawdopodobnie będą wystarczająco dobre dla większości ludzi.”
Hirsch powiedział, że cele na nadchodzącą dekadę powinny skupić się na poprawie jakości życia osób z cukrzycą, jednocześnie pracując nad poprawą dostępności i kosztów insuliny.
„Nie musimy tworzyć 'doskonałej’ insuliny”, powiedział Hirsch. „Jeśli naszym celem jest takie samo stężenie glukozy we krwi, jak u osoby bez cukrzycy, nigdy go nie osiągniemy. Z drugiej strony, uzyskanie bardzo dobrej kontroli u osoby z cukrzycą, z prawie zerową hipoglikemią, czasem w granicach 80% do 90% i HbA1c prawie zawsze poniżej 7%, to znacznie bardziej osiągalne cele na następne 10 lat.” – przez Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Więcej informacji:
- John Buse, MD, PhD, można uzyskać na University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; e-mail: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, można uzyskać na 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; email: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, można uzyskać w Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; email: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, można uzyskać w UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; email: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, można uzyskać w Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave., Cleveland, OH 44195; email: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, można skontaktować się z Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114; e-mail: [email protected].
Read more about
Subskrybuj
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Powrót do Healio
.
