Uso de Sildenafil (Viagra) em Pacientes com Doença Cardiovascular

Síntese Executiva

O preparado farmacêutico citrato de sildenafil (Viagra) está sendo amplamente prescrito como tratamento para disfunção erétil masculina, um problema comum que nos Estados Unidos afeta entre 10 e 30 milhões de homens. A introdução do sildenafil tem sido uma valiosa contribuição para o tratamento da disfunção erétil, que é uma ocorrência relativamente comum em pacientes com doenças cardiovasculares. Este artigo foi escrito com a devida cautela e para não alarmar indevidamente os médicos no uso da sildenafila em pacientes com doença cardíaca.

Os efeitos secundários cardiovasculares relatados na população normal saudável são tipicamente menores e associados à vasodilatação (ou seja, dor de cabeça, rubor e pequenas diminuições na pressão arterial sistólica e diastólica). Entretanto, embora sua incidência seja pequena, eventos cardiovasculares graves, incluindo hipotensão significativa, podem ocorrer em determinadas populações de risco. A maioria dos indivíduos em risco são indivíduos que estão simultaneamente a tomar nitratos orgânicos. Os preparados de nitrato orgânico são normalmente prescritos para tratar os sintomas da angina de peito. A coadministração de nitratos e Viagra aumenta significativamente o risco de hipotensão potencialmente fatal. Portanto, o Viagra não deve ser prescrito a pacientes que recebem qualquer forma de terapia com nitratos.

Embora não existam atualmente evidências definitivas, é possível que ocorra uma redução precipitada na pressão arterial com o uso de nitratos nas primeiras 24 horas após uma dose de Viagra. Assim, para pacientes que experimentam um evento isquêmico cardíaco agudo e que tomaram Viagra nas últimas 24 horas, a administração de nitratos deve ser evitada. No caso da administração de nitratos, especialmente dentro deste intervalo de tempo crítico, é essencial ter a capacidade de apoiar o paciente com reanimação de fluidos e α-adrenérgicos agonistas, se necessário. Em pacientes com angina recorrente após o uso do Viagra, outros agentes antianginosos não nitratos, como β-bloqueadores, devem ser considerados.

Outros pacientes em que o uso do Viagra é potencialmente perigoso incluem aqueles com isquemia coronária ativa; aqueles com insuficiência cardíaca congestiva e com baixo volume sanguíneo e estado de pressão arterial baixa; aqueles com regimes complicados de terapia multi-droga e anti-hipertensiva; e aqueles que tomam medicamentos que podem afetar a liberação metabólica do Viagra. Em relação aos pacientes que seguem programas complicados multirradicais e anti-hipertensivos, os estudos randomizados incluíram um grande número de pacientes hipertensos. Entretanto, a maioria dos pacientes foi controlada com 1 agente anti-hipertensivo, e apenas um pequeno número foi controlado com 3 agentes anti-hipertensivos. Até que estudos adequados sejam feitos nesses subgrupos de pacientes, a sildenafila deve ser prescrita com cautela.

Viagra atua como um inibidor seletivo de GMP cíclico (cGMP)-specific phosphodiesterase tipo 5, resultando em relaxamento muscular suave, vasodilatação e melhora da ereção peniana. Embora os efeitos cardiovasculares da sildenafila relatados nos ensaios clínicos aleatórios e controlados disponíveis tenham sido relativamente pequenos, pacientes com doença cardíaca representaram apenas uma pequena fração dos pacientes estudados, e pacientes com insuficiência cardíaca, pacientes com infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em 6 meses, ou pacientes com hipertensão arterial descontrolada não foram incluídos nestes estudos. Assim, há possíveis problemas no uso do Viagra nestes pacientes que não foram adequadamente estudados.

Dados os crescentes relatos de óbitos nos quais o uso do Viagra pode estar implicado, os clínicos precisam ter cuidado ao aconselharem seus pacientes com doença cardíaca sobre o uso desta medicação. Recomendações específicas sobre o sildenafil (Viagra) e o paciente cardíaco estão resumidas na Tabela a seguir.

I. Preâmbulo

O presente documento é um consenso de especialistas. Este tipo de documento destina-se a informar aos profissionais, pagadores e outras partes interessadas a opinião do Colégio Americano de Cardiologia (ACC) sobre as áreas em evolução da prática clínica e/ou tecnologias que estão amplamente disponíveis ou são novas para a comunidade de prática. Os tópicos escolhidos para cobertura pelos Documentos de Consenso de Especialistas são assim designados porque a base de evidências e a experiência com a tecnologia ou a prática clínica não estão suficientemente bem desenvolvidas para serem avaliadas pelo processo formal das Diretrizes Práticas da ACC/AHA (Associação Americana do Coração). Assim, o leitor deve ver os Documentos de Consenso de Especialistas como a melhor tentativa do ACC para informar e orientar a prática clínica em áreas nas quais a evidência rigorosa ainda não está disponível. Sempre que possível, os Documentos de Consenso de Especialistas incluirão indicações e contra-indicações. Alguns tópicos cobertos pelos Documentos de Consenso de Especialistas serão abordados posteriormente pelo processo de Diretrizes Práticas do ACC/AHA.

A. Uso de Sildenafil (Viagra) para Disfunção Erétil

Disfunção erétil masculina definida como “a incapacidade de alcançar e/ou manter uma ereção peniana suficiente para um desempenho sexual satisfatório “1 é um problema comum nos Estados Unidos afetando entre 10 e 30 milhões de homens.23 Disfunção sexual em homens após o diagnóstico de doença arterial coronariana ou infarto do miocárdio é comum. A maioria se deve ao medo de que o exercício da atividade sexual precipite outro infarto do miocárdio, mas 10% a 15% é devido a causas orgânicas de impotência.4 Aproximadamente 5,5 milhões de homens tomam nitratos regularmente para angina de peito,5 e mais meio milhão terão um infarto do miocárdio anualmente e são potenciais candidatos à terapia com nitratos.6 A introdução do citrato de sildenafil (Viagra), um medicamento que atua como inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), que resulta em relaxamento muscular suave, vasodilatação e melhor ereção peniana, tem sido um grande avanço no tratamento da disfunção erétil.7 A ação vasodilatadora da sildenafila afeta tanto as artérias quanto as veias, portanto os efeitos colaterais mais freqüentes da sildenafila são dor de cabeça e rubor facial.8 A sildenafila causa pequenas diminuições na pressão arterial sistólica e diastólica, mas a hipotensão arterial clinicamente significativa é rara. Estudos de sildenafila e nitratos em conjunto mostram quedas muito maiores na pressão sanguínea. Por essa razão, é contra-indicado o uso de sildenafila em pacientes que tomam nitratos de ação prolongada ou que usam medicamentos de ação curta contendo nitrato.

Nos estudos da fase II/III concluídos antes da aprovação da Food and Drug Administration (FDA), >3700 pacientes receberam sildenafila e quase 2000 receberam placebo em estudos duplo-cego e open-label. Nenhum estava tomando nitratos de longa ação, embora pacientes com doença arterial coronária não tenham sido excluídos. Aproximadamente 25% dos pacientes tinham hipertensão arterial e estavam tomando medicamentos anti-hipertensivos, e 17% eram diabéticos. Nesses estudos, a incidência de efeitos adversos cardiovasculares graves foi semelhante no grupo sildenafil duplo-cego, no grupo placebo duplo-cego e no grupo open-label. Havia 28 pacientes que tiveram um infarto do miocárdio. Quando ajustado para anos de exposição, não houve diferença na taxa de infarto do miocárdio entre o grupo sildenafila e o grupo placebo, e nenhum óbito foi atribuído ao tratamento. A incidência de infarto do miocárdio foi de 1,7/100 pacientes-ano (IC 95%, 0,8 a 2,6) no grupo sildenafila e 1,4/100 pacientes-ano (IC 95%, 0,2 a 2,6) no grupo placebo.9 Na análise subseqüente feita em maio de 1998, a exposição à sildenafila havia aumentado para 4913 pacientes-ano (693 sildenafila duplo-cego; 4220 extensões com marca aberta), e 26 mortes haviam sido relatadas, para uma taxa de incidência de 0,53/100 pacientes-ano. A incidência para placebo permaneceu a mesma (ou seja, 2 mortes ou 0,57/100 pacientes-ano).5

Agora houve >3,6 milhões de prescrições10 escritas para sildenafila, e 4500 pacientes tomando sildenafila foram acompanhados sem qualquer alteração nas conclusões acima. Um total de 69 mortes foi relatado à FDA em 26 de agosto de 1998, em pacientes que usaram Viagra.1011 Vinte e um foram devido a causas desconhecidas, 2 devido a acidente vascular cerebral e 46 relacionadas a prováveis eventos cardíacos.1011 Doze mortes envolveram uma possível interação entre Viagra e nitratos.1011

Patientes com disfunção erétil têm, em sua maioria, mais de 45 anos de idade e, em geral, são mais propensos a ter fatores de risco predispondo-os a doenças cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. A grande maioria dos pacientes do programa de desenvolvimento clínico não tinha doença coronariana conhecida ou insuficiência cardíaca congestiva, nem pacientes hipertensos estavam tomando regimes médicos complicados, multirradicais e anti-hipertensivos incluídos no programa. Além disso, 62% dos pacientes que tomavam Viagra estavam na faixa etária de 45 a 64 anos, e apenas 23% tinham ≥65 anos (Pfizer Inc, dados não publicados). Embora a sildenafila não esteja atualmente indicada nas mulheres, as precauções referidas neste documento devem provavelmente se aplicar tanto para homens quanto para mulheres, aguardando estudos realizados especificamente em mulheres.

B. Desenvolvimento de um Documento de Consenso de Peritos do ACC

Em julho de 1998, respondendo a consultas de médicos e da imprensa, o presidente do ACC Spencer King pediu ao Comitê Executivo de Tecnologia e Prática do ACC (TPEC) para supervisionar a redação de um comunicado de imprensa, declaração sumária e Documento de Consenso de Peritos sobre sildenafil (Viagra). Este artigo foi escrito com a devida precaução e para não alarmar indevidamente os médicos no uso de sildenafil em pacientes com doenças cardíacas.

Dr King e presidente do TPEC, o Dr. James Forrester selecionou um grupo de médicos com conhecimentos específicos para preparar o documento. Os Drs. Melvin Cheitlin e Adolph Hutter, Jr, foram escolhidos como co-presidentes do Grupo de Escrita, com base em seu status de cardiologistas clínicos seniores reconhecidos e em sua experiência na produção de diretrizes de prática clínica. Outros membros foram selecionados por especialização específica: Dr. Brindis (cuidados administrados), Dr. Ganz (reatividade vascular), Dr. Kaul (doadores de óxido nítrico), e Dr. Zusman (farmacologia de agentes anti-hipertensivos). O Dr. King também convidou a AHA a ser co-autor do documento. O Dr Richard Russell (cardiologia de cuidados críticos) foi nomeado para o Grupo de Escritores pelo presidente da AHA, Dr Valentin Fuster. Todos os membros do Grupo de Redação foram convidados a rever cuidadosamente quaisquer potenciais conflitos de interesse que possam ter em relação às suas relações com a indústria. Os escritores que indicaram conflitos são identificados no byline.

O Grupo de Redação analisou tanto os limitados dados publicados sobre o Viagra quanto os dados não publicados fornecidos pelo fabricante do Viagra, Pfizer Inc. (Pfizer Inc.). Com respeito aos dados não publicados, todos os membros do Grupo de Escritores que tiveram acesso a esses documentos assinaram declarações de que não distribuiriam essas informações fora do Grupo de Escritores até o momento em que se tornassem informações públicas. Os membros do Grupo de Redação foram instruídos a canalizar todas as comunicações com a Pfizer através da equipe de profissionais da ACC para eliminar a aparência de viés.

Após a conclusão do documento, 10 árbitros externos revisaram o texto. Uma cópia do rascunho também foi fornecida à Pfizer e à FDA para comentários. Os comentários da revisão externa, que foram mantidos anônimos, foram fornecidos ao Grupo de Redação, que fez as revisões que considerou apropriadas. O Documento de Consenso de Peritos foi aprovado por votação do TPEC para apresentação ao Conselho de Curadores do ACC, que votou para aprovar sua publicação no Journal of the American College of Cardiology. O Comitê Consultivo Científico da AHA também analisou e aprovou este documento para publicação na Circulação.

II. Antecedentes

A. Physiology of Erection

Penile erection is accomplished by engorgement of cavernous spaces within the corpora cavernosa under near-arterial pressures and involves dilation of arterial inflow, relaxation of corpora cavernosa smooth muscle, and constriction of venous outflow.12 O fluxo sanguíneo para o pênis é fornecido pelas artérias cavernosas e seus ramos, as artérias helicoidais, que esvaziam diretamente para os espaços cavernosos.12 A ereção é iniciada pela dilatação das artérias helicoidais, resultando em acentuado aumento do influxo sanguíneo e transmissão das pressões arteriais para os espaços cavernosos. O relaxamento das trabéculas musculares lisas que circundam os espaços cavernosos facilita a circulação e o ingurgitamento do sangue. A restrição da saída venosa também é essencial para o aprisionamento do sangue nos corpos cavernosos e é causada pela compressão das vênulas pelo trabéculo muscular liso em expansão contra a túnica albugínea espessa.12

B. O papel do óxido nítrico e do cGMP

O relaxamento do músculo liso arterial peniano, o músculo liso corporal, e portanto a ereção está sob o controle do sistema nervoso autônomo.13 O principal mediador neural do relaxamento do músculo liso peniano é o óxido nítrico (NO).1314 O NO e seus derivados têm recebido muita atenção porque também são responsáveis pela atividade biológica do fator de relaxamento derivado do endotélio e dos vasodilatadores de nitrato orgânico e inorgânico. Três isoformas de NO sintase (NOS) que convertem l-arginina em NO foram identificadas: neuronal (nNOS; NOS tipo I), induzível (iNOS; NOS tipo II) e endotelial (eNOS; NOS tipo III). Terminais contendo nNOS densamente inervosos do corpus cavernosum e seu suprimento arterial.1314 NO derivado do revestimento endotelial das artérias penianas e seios cavernosos também participa da resposta erétil. As ações do dilatador arterial do NO e seu efeito relaxante no músculo liso do corpo cavernoso são mediadas pela ativação da guanilato ciclase solúvel e produção de GMPc, que atua como um segundo mensageiro.1314 A acumulação de GMPc leva a uma redução no cálcio intracelular e relaxamento muscular liso. A degradação do GMPc em sua forma inativa, o GMPc, é catalisado pelas enzimas nucleotide fosfodiesterase cíclica.1516 A isoforma predominante desta enzima no corpus cavernosum é PDE5.1215 Inibidores da atividade desta enzima previnem a quebra do GMPc, resultando em aumento da ereção peniana.

III. Sildenafil

A. Introdução e Mecanismo de Ação

Sildenafil pertence a uma classe de compostos chamados inibidores de PDE. Os PDEs compreendem uma família diversificada de enzimas que hidrolisam nucleotídeos cíclicos (cAMP e cGMP) e, portanto, desempenham um papel crítico na modulação das vias de sinalização do segundo mensageiro.15

Sildenafil é um potente e seletivo inibidor do PDE5 específico do cGMP (Pfizer, dados não publicados), o isozyme predominante que metaboliza o cGMP no corpus cavernosum do pênis. O cGMP é o segundo mensageiro do NO e o principal mediador do relaxamento muscular suave e da vasodilatação no pênis. Ao inibir a decomposição hidrolítica do GMPc, o sildenafil prolonga a ação do GMPc. Isto resulta num aumento do relaxamento muscular suave e, consequentemente, no prolongamento da erecção. A produção prévia de cGMP pelo NO, liberado principalmente dos nervos cavernosos nãoadrenérgicos, não colinérgicos (nitroxidérgicos) em resposta à estimulação sexual, é necessária para que a sildenafila seja eficaz.1314

Níveis relativamente altos de PDE5 são encontrados no corpo cavernoso humano; no músculo liso vascular, visceral e traqueal; e nas plaquetas.15 A sildenafila é um potente inibidor da PDE5, com seletividade favorável (>1000 vezes) para a PDE5 humana sobre a PDE2 humana (isozima encontrada predominantemente no córtex adrenal),15 PDE3 (encontrada predominantemente em músculos lisos, plaquetas, e tecido cardíaco),15 e PDE4 (encontrada predominantemente no cérebro e linfócitos pulmonares)15 e seletividade moderada (>80 vezes) sobre PDE1 (um isozyme hidrolisante de cGMP encontrado predominantemente no cérebro, rim e músculo liso).15 A sildenafila é apenas ≈10 – dobrada como potente para PDE5 como para PDE6 (uma enzima encontrada nos fotorreceptores da retina humana); presume-se que esta menor seletividade seja a base para anormalidades relacionadas à visão colorida observadas com doses mais altas ou níveis plasmáticos de sildenafila (Pfizer, dados não publicados). O ≈4000 – dobrar a maior seletividade da PDE5 sobre a PDE3 é importante porque os inibidores da PDE3 (o isozima envolvido na regulação da contratilidade cardíaca), como milrinona, vesnarinona e enoximona, que têm sido usados em pacientes com insuficiência cardíaca estão geralmente associados ao aumento da incidência de arritmias cardíacas e outros efeitos colaterais graves.17

B. Farmacocinética e Metabolismo

Sildenafil é rapidamente absorvido após a administração oral, com biodisponibilidade absoluta de ≈40%. As concentrações plasmáticas atingem o pico em 30 a 120 minutos (mediana, 60 minutos) de dose oral no estado de jejum. A sildenafila é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 3A4 (via principal) e 2C9 (via menor) isoenzimas hepáticas microsomais, que a convertem em um metabólito ativo N-desmetil que demonstrou possuir 50% da potência do medicamento pai para inibir a PDE5. As concentrações plasmáticas deste metabolito são ≈40% das observadas para a sildenafila, de modo que o metabolito é responsável por ≈20% dos efeitos farmacológicos da sildenafila. A sildenafila e seu metabólito ativo estão altamente ligados às proteínas plasmáticas (≈96%), e suas semi-vidas terminais são ≈4 horas cada uma. O volume médio de distribuição da sildenafila em estado estável é de 105 L, indicando a distribuição nos tecidos. A sildenafila é excretada como metabólitos predominantemente nas fezes (≈13% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (≈13% da dose oral administrada). Menos de 0,001% da dose administrada aparece no sémen; esta dose é muito pouco provável que tenha qualquer efeito nos parceiros dos pacientes que tomam sildenafil. Os níveis plasmáticos de sildenafil estão aumentados em pacientes com idade >65 anos (aumento de 40%) e em pacientes com comprometimento hepático (por exemplo, cirrose; aumento de 80%), comprometimento renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min; 100% de aumento), e uso concomitante de inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (por exemplo, antibióticos macrolídeos como eritromicina e claritromicina; cimetidina; e agentes antifúngicos como cetoconazol e itraconazol).18 Inibidores de protease como indinavir, ritonavir, nelfinavir, e saquinavir não foram formalmente estudados mas, sendo potentes inibidores 3A4, espera-se que tenham efeitos similares no metabolismo da sildenafila (Pfizer, dados não publicados).

C. Farmacodinâmica

Os pontos finais farmacodinâmicos que têm sido investigados com sildenafila refletem a distribuição da PDE5 em diferentes tecidos, ou seja, corpo cavernoso humano (tumescência peniana), músculo liso vascular (vasodilatação), e plaquetas (função antiplaquetária).

1. Efeitos na Tumescência Peniana

A eficácia da sildenafila em permitir que pacientes com disfunção erétil devido a um amplo espectro de causas, incluindo vasculogênica (diabetes), neuroreflexogênica (lesão medular) e psicogênica (não-orgânica), alcancem e mantenham ereção suficiente para relações sexuais satisfatórias tem sido demonstrada em todos os 21 estudos duplo-cego, randomizados, controlados por placebo, multicêntricos (Pfizer, dados não publicados).

2 Efeitos Cardiovasculares

a. Efeitos na Contratilidade Cardíaca

Inibidores de PDE3 específicos do AMP (milrinona, vesnarinona e enoximona) que aumentam a mortalidade a longo prazo em pacientes com insuficiência cardíaca,1719 a sildenafila é altamente seletiva (>4000 vezes) para a PDE5 humana sobre a PDE3 humana e não foi encontrada elevação do AMPc (Pfizer, dados não publicados). Os efeitos cardiotóxicos dos inibidores da PDE3 estão relacionados ao aumento do AMPc intracelular no miocárdio.151920 Além disso, a PDE5 não está presente nos miócitos cardíacos, e a sildenafila não mostrou efeitos inotrópicos diretos no músculo trabéculae canino (Pfizer, dados não publicados). Entretanto, a sildenafila não tem sido investigada extensivamente em pacientes com insuficiência cardíaca.

b. Efeitos na pressão arterial e freqüência cardíaca

Sildenafil produz uma redução transitória modesta na pressão arterial sistólica (8 a 10 mm Hg) e diastólica (5 a 6 mm Hg), com efeitos de pico evidentes em 1 hora após a dose (coincidente com o pico das concentrações plasmáticas) e retornando aos valores basais em 4 horas após a dose (Pfizer, dados não publicados). Não são observados efeitos significativos na frequência cardíaca. Os efeitos hipotensores da sildenafila não são dependentes da idade (reduções semelhantes na pressão arterial em pacientes com idade <65 anos em comparação com os >65 anos) nem relacionados à dose (na faixa de 25 a 100 mg) e raramente resultam em relatos de efeitos ortostáticos. Doses tão altas quanto 800 mg têm sido bem toleradas em alguns voluntários saudáveis.13

c. Efeitos na Hemodinâmica Central e Vasculatura Periférica

Em voluntários normais, não foram evidentes alterações significativas no índice cardíaco até 12 horas após a dose para sildenafila oral (100 a 200 mg) ou sildenafila intravenosa (20 a 80 mg) (Pfizer, dados não publicados). Descidas significativas no índice de resistência vascular sistêmica foram relatadas ao final da infusão intravenosa de sildenafila (20 a 80 mg), quando as concentrações plasmáticas eram mais elevadas (Pfizer, dados não publicados). A sildenafila tem efeitos tanto arteriodilatadores quanto venodilatadores sobre a vasculatura periférica (Pfizer, dados inéditos). Em 8 pacientes com angina estável, a sildenafila intravenosa reduziu as pressões arterial sistêmica e pulmonar e o débito cardíaco em 8%, 25% e 7%, respectivamente, consistentes com seus efeitos vasodilatadores mistos arterial (hipotensão sistêmica e pulmonar) e venoso (queda no volume do AVC secundária à diminuição da pré-carga).14

Em conclusão, consistente com os efeitos esperados resultantes de um aumento dos níveis de GMPc na musculatura lisa vascular, a sildenafila possui propriedades vasodilatadoras, que resultam em leves, geralmente clinicamente insignificantes diminuições na pressão arterial quando tomada isoladamente.

d. Efeitos Plaquetários

Sildenafil não tem efeitos diretos na função plaquetária, mas potenciará modestamente o efeito inibitório do nitroprussiato de sódio doador de NO sobre a agregação plaquetária induzida por ADP ex vivo, consistente com a exigência de um drive de NO para a sildenafila produzir seus efeitos farmacológicos (Pfizer, dados não publicados). Não foram observados efeitos sobre sangramento ou tempos de protrombina em indivíduos saudáveis que receberam sildenafil sozinhos ou concomitantemente com aspirina ou warfarin. Além disso, nenhum episódio de sangramento adverso foi relatado com o uso de sildenafil (Pfizer, dados não publicados). No entanto, como os efeitos da sildenafila não foram avaliados em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou em pacientes que tomam agentes antiplaquetários não-aspirínicos (por exemplo, ticlopidina, clopidogrel, ou dipiridamole), deve-se ter cuidado quando o medicamento é administrado nestes ambientes clínicos.

3. efeitos sobre a função visual

Anormalidades visuais transitórias (principalmente visão colorida, aumento da percepção da luz e visão embaçada) têm sido relatadas em pacientes tomando sildenafil, especialmente em altas doses orais (>100 mg) (Pfizer, dados não publicados). Esses efeitos visuais parecem estar relacionados à ação inibidora mais fraca da sildenafila sobre a PDE6, que regula as vias de transdução de sinal nos fotorreceptores da retina. A sildenafila é 10 vezes seletiva para PDE5 sobre PDE6 (Pfizer, dados não publicados). Em pacientes com distúrbios hereditários da PDE6 da retina, como a retinite pigmentosa, a sildenafila deve ser administrada com extremo cuidado (Pfizer, dados não publicados).

4. Efeitos adversos

Os efeitos adversos da sildenafila refletem sua atividade farmacológica de inibição da PDE5 em vários tecidos e podem ser amplamente classificados em 4 grandes reações adversas:

1. Efeitos vasodilatadores resultando em dor de cabeça (16%), rubor (10%), e rinite (4%) (esta última presumivelmente como resultado de hiperemia da mucosa nasal onde a PDE5 está presente). Tonturas (2%), hipotensão (<2%) e hipotensão postural (<2%) têm sido relatadas raramente e ocorrem a uma taxa semelhante em pacientes tratados com sildenafil e placebo (Pfizer, dados não publicados).

2. Efeitos gastrintestinais resultando em dispepsia e sensação de queimadura por refluxo devido ao relaxamento do esfíncter esofágico inferior (7%) (Pfizer, dados não publicados).

3. Anormalidades visuais resultando em visão com coloração azul-verde, aumento da percepção da luz, e visão embaçada (3%), especialmente em doses mais altas (Pfizer, dados não publicados).

4. Efeitos musculoesqueléticos resultando em mialgias, especialmente com doses múltiplas diárias. No entanto, não foram observadas alterações relacionadas ao tratamento da creatina quinase sérica ou do eletromiograma (Pfizer, dados não publicados). Não há explicação farmacológica óbvia para este efeito.

IV. Interações Drogas-Drogas e Doenças Concomitantes

A. Interação com nitratos

As ações vasodilatadoras dos nitratos são profundamente amplificadas com o uso concomitante de sildenafil, resultando em grande comprometimento hemodinâmico e eventos potencialmente fatais (Pfizer, dados não publicados). Esta interacção aplica-se provavelmente a todos os doadores de nitratos e NO, independentemente do seu local de acção hemodinâmica predominante (ver Apêndice A para uma lista dos nitratos mais utilizados). O sildenafil também pode potenciar os efeitos hipotensivos de uma forma inalada de nitrato, como o nitrato de amilo ou nitrito, também conhecido como “poppers”, e portanto é contra-indicado. Os poppers agem dilatando os vasos sanguíneos, e o uso recreativo simultâneo de poppers e sildenafil pode resultar em uma súbita e acentuada redução da pressão arterial, que pode ser potencialmente grave ou mesmo fatal. Esta interação pode ser ainda mais pronunciada em pacientes que tomam inibidores de protease simultaneamente (por exemplo, indinavir , ritonavir , nelfinavir , ou saquinavir ).

Fontes dietéticas de nitritos, nitratos, e l-arginina (o substrato do qual o NO é sintetizado) não contribuem para os níveis circulantes de NO em humanos e, portanto, é improvável que interajam com a sildenafila. O agente anestésico óxido nitroso não sofre nenhuma biotransformação detectável e é eliminado inalterado do organismo, principalmente através dos pulmões, geralmente em minutos após sua administração. Como não forma NO no corpo humano e não ativa a guanilato ciclase, não há contra-indicação para seu uso após a administração de sildenafil.

Não se sabe quanto tempo deve passar do momento em que um paciente toma sildenafil antes que um medicamento contendo nitrato possa ser administrado sem que o marcado efeito hipotensivo seja produzido. Com base no perfil farmacocinético da sildenafila, pode-se assumir que a coadministração de um nitrato nas primeiras 24 horas é susceptível de produzir uma resposta hipotensiva exagerada e é, portanto, contra-indicada, a menos que se determine que os benefícios superam em muito os riscos. Após 24 horas, a administração de um nitrato pode ser considerada, mas mais uma vez, a resposta às dosagens iniciais deve ser monitorizada cuidadosamente. Em pacientes nos quais a meia-vida da sildenafila pode ser prolongada (ver abaixo), pode ser necessário um período de tempo mais longo desde a administração de sildenafila até a administração de nitrato. A forma preferida de terapia com nitrato neste cenário seria a infusão de nitroglicerina intravenosa de curta duração sob monitorização hemodinâmica próxima.

Simplesmente, todos os pacientes que tomam quer sildenafila quer nitratos devem ser avisados das contra-indicações e das potenciais consequências da toma de sildenafila no intervalo de 24 horas após a toma de uma preparação de nitrato, incluindo nitroglicerina sublingual. Embora a nitroglicerina sublingual seja de ação muito curta, sua necessidade nas 24 horas anteriores sugere que ela pode ser necessária novamente após relações sexuais aprimoradas com sildenafil. Além disso, a presença de quantidades vestigiais de nitratos pode ter efeitos desconhecidos em combinação com a sildenafila. A administração de sildenafila a um paciente que tomou um nitrato nas 24 horas anteriores é contra-indicada.

Anexo A é uma lista de preparações de nitrato disponíveis nos Estados Unidos. Outras preparações podem estar disponíveis em outros países. Uma história cuidadosa dos medicamentos tomados por um paciente que tomou sildenafil é essencial antes do tratamento do paciente para a suposta isquemia ou infarto do miocárdio ser iniciado.

B. Interação com Antiplaquetários

Um ensaio clínico combinando sildenafil com aspirina não mostrou interação farmacocinética entre os 2 medicamentos e nenhum efeito adicional da sildenafila no tempo de sangramento. Acredita-se que o dipiridamole exerce efeitos antiplaquetários por pelo menos 2 mecanismos. Sua ação não específica da PDE aumenta o AMPc plaquetário, e aumenta a adenosina plasmática bloqueando sua recaptação por eritrócitos.21 Ticlopidina e clopidogrel produzem atividade agregadora antiplaquetária inibindo a ativação plaquetária mediada por ADP.22 Nenhum estudo de interação específica foi conduzido entre sildenafil e dipiridamol, ticlopidina ou clopidogrel.

C. Interação com outros inibidores de PDE

PDEs são considerados os principais mediadores da conversa cruzada entre as diferentes vias de sinalização do segundo mensageiro,15 por exemplo, o cGMP é conhecido por inibir o PDE3, que hidrolisa o cAMP, resultando assim em níveis melhorados de cAMP.1520 Este aumento nos níveis de AMPc pode potencialmente aumentar os efeitos mediados pelo AMPc em vários tecidos onde a PDE3 está localizada, ou seja, corrente de Ca2+ (ICa) e inotropia em miócitos cardíacos,23 relaxamento muscular liso vascular,24 e inibição plaquetária.25 O risco de precipitar um evento cardiotóxico, hipotenso ou hemorrágico secundário à combinação de sildenafil com inibidores específicos da PDE3 (como milrinona, vesnarinona ou enoximona) ou com inibidores não específicos da PDE (como teofilina, dipiridamole, papaverina e pentoxifilina) é atualmente desconhecido, mas tais efeitos são improváveis.17

D. Interações medicamentosas que afetam a Clearance metabólica de Sildenafil

Sildenafil é um inibidor da via metabólica do citocromo P450 2C9. É possível que a administração de sildenafila possa resultar em um aumento significativo nas concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados através desta via. Embora tolbutamida e warfarina sejam metabolizados pela via P450 2C9, não há evidências até o momento que a administração concomitante de sildenafila afete a liberação metabólica dessas duas drogas.

Sildenafila é predominantemente metabolizada tanto pela via P450 2C9 quanto pela via P450 3A4 (um sistema de baixa afinidade, porém de alta capacidade). Assim, os inibidores potentes da via P450 3A4 podem aumentar as concentrações plasmáticas de sildenafila e, portanto, o seu efeito farmacológico. Cimetidina e eritromicina são drogas comumente prescritas que inibem a via do P450 3A4. Como indicado na rotulagem do produto aprovado, a administração simultânea de qualquer um desses agentes aumenta significativamente as concentrações plasmáticas de sildenafila; uma dose inicial menor (25 mg) deve ser considerada na coadministração da sildenafila a pacientes que recebem qualquer um desses agentes.

Muitas drogas são metabolizadas pela via do P450 3A4 mas não são inibidoras da via. A coadministração de 1 desses medicamentos pode levar a uma inibição competitiva do metabolismo da sildenafila, embora o sistema 3A4 seja um sistema enzimático de alta capacidade. Os efeitos desses agentes sobre a meia-vida, efeitos fisiológicos e efeitos colaterais da sildenafila são desconhecidos; os médicos devem estar cientes do potencial de interação desses agentes. O apêndice B inclui uma lista parcial de drogas comumente prescritas metabolizadas através da via P450 3A4.

E. Administração concomitante de medicamentos anti-hipertensivos

A administração de sildenafil tem sido associada com reduções na pressão arterial (em comparação com placebo) de até 8/5 mm Hg (valores sistólico/diastólico). Em um estudo de interação medicamentosa de sildenafil e amlodipina, a redução adicional da pressão arterial na população de pacientes que receberam tanto sildenafil quanto amlodipina não foi significativamente diferente da população que recebeu sildenafil e um placebo (Pfizer, dados não publicados). Embora estudos formais de interação medicamentosa não tenham sido realizados com os seguintes medicamentos, nenhum aumento dos eventos adversos relacionados à pressão arterial ou aumento sistemático dos efeitos de redução da pressão arterial de diuréticos tiazídicos, de laço e de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio ou α- ou β-adrenérgicos antagonistas dos receptores foram observados em estudos clínicos. Entretanto, o potencial para uma reação hipotensiva em pacientes tomando medicamentos anti-hipertensivos, bem como sildenafil, deve ser considerado e o paciente deve ser alertado para essa possibilidade. Embora não apoiados pelos dados dos ensaios clínicos, pode haver uma preocupação teórica em um paciente que recebe múltiplos medicamentos que incluem terapia anti-hipertensiva e um inibidor da via metabólica (citocromo P450 3A4) da sildenafila.

F. Estados Concomitantes da Doença

1. Disfunção Renal

Patientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min) têm um clearance reduzido de sildenafil. Os níveis plasmáticos do fármaco parental e dos seus metabolitos em pacientes com insuficiência renal grave são aproximadamente o dobro dos encontrados em indivíduos saudáveis. Assim, a duração do efeito da sildenafila nestes pacientes será prolongada e também pode ser aumentada em qualquer dosagem do medicamento. Deve ser tomado especial cuidado na administração de medicamentos concomitantes que podem baixar a pressão arterial em pacientes que recebem sildenafil, cuja função renal está gravemente comprometida. Os efeitos de graus menos graves de disfunção renal no metabolismo da sildenafila já foram avaliados. Não houve efeitos significativos sobre o metabolismo da sildenafila em indivíduos com comprometimento renal leve (clearance de creatinina 50 a 80 mL/min) ou moderado (clearance de creatinina 30 a 49 mL/min).24 Note-se que a concentração plasmática de creatinina do paciente idoso com menor massa corporal pode não refletir com precisão o clearance de creatinina do paciente, e assim o início da terapia com 25 mg ao invés de 50 mg pode ser apropriado em idosos.

2. Disfunção hepática

Patientes com disfunção hepática têm um clearance de sildenafil diminuído em comparação com indivíduos normais. As concentrações plasmáticas de sildenafila e de seus metabólitos podem estar significativamente aumentadas em pacientes com disfunção hepática. Sob tais condições, a duração da atividade da sildenafila pode ser prolongada e a extensão de seus efeitos aumentada. Como em pacientes com disfunção renal, o início da terapia a 25 mg ao invés de 50 mg pode ser apropriado em pacientes com disfunção hepática.

V. Efeitos Cardiovasculares da Relação Sexual em Pacientes com Doença das Artérias Coronárias

Existe potencial para uma alta incidência de doença arterial coronária aberta e encoberta em pacientes com disfunção erétil, com base nos perfis epidemiológicos de ambos os grupos de pacientes. Portanto, ao prescrever sildenafil, os médicos devem considerar as potenciais implicações da doença arterial coronária em pacientes sedentários que planejam retomar a atividade sexual. Como os nitratos são contra-indicados para o tratamento de síndromes isquêmicas coronarianas em pacientes que tomam sildenafila, a revisão da capacidade do paciente de tolerar as tensões cardiovasculares envolvidas nas relações sexuais, particularmente pacientes com doença arterial coronariana ou com risco aumentado de doença arterial coronariana, pode ajudar o médico tratante no tratamento do paciente.

Despesas cardíacas e metabólicas durante as relações sexuais variarão dependendo do tipo de atividade sexual. Em um ambiente laboratorial, homens saudáveis com suas parceiras habituais alcançaram um pico médio de freqüência cardíaca de 110 bpm com coito de mulher sobre coito e um pico médio de freqüência cardíaca de 127 bpm com coito de homem sobre coito.26 Quando a absorção de oxigênio foi medida nestes homens, um gasto metabólico médio durante a estimulação e orgasmo de 2,5 equivalentes metabólicos (METS) para mulher sobre coito e 3,3 METS para homem sobre coito foi alcançado. Houve uma variação individual significativa das respostas cardiovasculares entre os pacientes variando de 2,0 a 5,4 METS para homem sobre o coito. Assim, simplesmente equiparar um nível de gasto cardíaco ou metabólico durante a relação sexual a uma atividade como “subir 1 ou 2 lances de escada” pode subestimar o nível de resposta cardiovascular em pacientes individuais.

Em pacientes com doença arterial coronária conhecida, cujos medicamentos antianginais foram interrompidos para fins de estudo,27 Drory et al compararam os achados da monitorização eletrocardiográfica na atividade sexual com um teste de exercício em esteira quase máximo (ETT). A maioria dos pacientes teve infarto do miocárdio prévio e estava na classe funcional I ou II da New York Heart Association. Os critérios de ECG para isquemia durante o ato sexual foram encontrados em um terço dos pacientes; em dois terços dos casos, isso foi silencioso, ao invés de isquemia sintomática. Todos os pacientes com isquemia durante o coito também demonstraram isquemia na ETT. Drory et al também observaram variação significativa na resposta da freqüência cardíaca ao coito, com uma freqüência cardíaca média de 118 bpm, mas com alguns pacientes atingindo uma freqüência cardíaca de 185 bpm no orgasmo. Outros pequenos estudos com monitorização de ECG durante o ato sexual em pacientes com doença arterial coronariana concluíram que a atividade sexual pode provocar aumento da atividade ectópica ventricular que não é necessariamente desencadeada por outros estímulos.28 Jackson29 constatou que em 19 pacientes com doença cardíaca isquêmica que desenvolveram angina durante o ato sexual, esses sintomas foram abolidos com o bloqueio β. A freqüência cardíaca máxima média durante o ato sexual com e sem uso do bloqueador β foi de 82 e 122 bpm, respectivamente. Isto sugere que estes pacientes podem ter hemodinâmica diferente enquanto tomam medicação antianginal que lhes pode dar alguma protecção ou diminuir o risco de isquemia. Deve ser enfatizado que a morte coital é rara, abrangendo apenas 0,6% dos casos de morte súbita.30 Muller et al31 encontraram, por metodologia retrospectiva de casos cruzados, que embora a atividade sexual possa desencadear o início do infarto do miocárdio, o risco relativo nas 2 horas após a atividade sexual é muito baixo (2,5; IC 95%, 1,7 a 3,7). Além disso, a atividade sexual contribuiu provavelmente para o início do infarto do miocárdio em apenas 0,9% do tempo. Além disso, descobriram que o risco relativo de infarto do miocárdio não está aumentado em pacientes com história prévia de doença cardíaca e que o exercício regular parece prevenir o desencadeamento. Deve-se advertir que esses dados tranquilizadores não devem ser extrapolados para pacientes que tomam sildenafil se eles realizarem maiores gastos cardíacos e metabólicos durante o coito. As alterações hemodinâmicas associadas à atividade sexual podem ser muito maiores com um parceiro não familiarizado do que com um parceiro familiar, em ambientes desconhecidos e após uma alimentação e consumo excessivos de álcool. A pessoa de maior risco é geralmente de meia idade e com relações extraconjugais.

O ETT pode medir o potencial de estresse cardíaco da atividade sexual. Se um paciente pode alcançar 5 ou 6 METS no ETT sem demonstrar arritmias ou isquemia eletrocardiográfica, ele provavelmente não está em alto risco de desenvolver isquemia miocárdica como resultado de suas atividades sexuais normais.

VI. Recomendações para Sildenafil e o Paciente Cardíaco

A. Prescrição de Sildenafil a Pacientes em Risco Clínico

1. Sildenafil é absolutamente contra-indicada em pacientes submetidos a qualquer terapia com nitrato de longa ação ou usando nitratos de curta ação devido ao risco de desenvolver hipotensão potencialmente ameaçadora da vida.

2. Se um paciente tem doença coronária estável, não está tomando um nitrato de ação prolongada, tem o uso de nitrato de ação curta como a única contra-indicação para sildenafil, e não parece precisar do nitrato em uma base consistente, o médico e o paciente devem pesar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento com sildenafil. Se o paciente necessita de nitratos para limitação de exercício leve ou moderado, a sildenafila provavelmente não deve ser usada.

3. Todos os pacientes que tomam nitratos orgânicos, mesmo que não tenham solicitado o Viagra, devem ser informados sobre a interação hipotensiva entre nitrato e sildenafila. Há um potencial substancial para os pacientes obterem Viagra de outro médico, de um amigo, ou através do “mercado negro”, contornando os prestadores de cuidados de saúde que poderiam oferecer a devida cautela. Como a sildenafila também potencializa o efeito hipotensivo de uma forma inalada de nitrato, como nitrato de amilo ou poppers, o uso recreativo simultâneo de poppers e sildenafila pode resultar em uma resposta hipotensiva súbita e marcada que pode ser séria ou fatal. Esta interação pode ser mais pronunciada em pacientes tomando inibidores de protease simultaneamente (por exemplo, indinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir).

4. Simplesmente, os pacientes devem ser avisados da contra-indicação de tomar sildenafil no intervalo de 24 horas após a ingestão de uma preparação de nitrato, incluindo nitroglicerina sublingual. A administração de sildenafila a um paciente que tenha tomado um nitrato sob qualquer forma nas 24 horas anteriores é contra-indicada.

5. Embora faltem dados firmes, testes prévios à esteira do Viagra para avaliar a presença de isquemia induzida por estresse em pacientes com doença arterial coronária aberta e encoberta podem orientar o paciente e o médico em relação ao risco de isquemia cardíaca durante a relação sexual. Se o paciente pode alcançar ≥5 a 6 METS em um ETT sem demonstrar isquemia, o risco de isquemia durante o coito com um parceiro familiar, em ambientes familiares, sem o estresse adicional de uma refeição pesada ou ingestão de álcool, é provavelmente baixo. Queremos salientar que o stress físico e emocional das relações sexuais pode ser excessivo em algumas pessoas, particularmente naquelas que não realizam esta actividade há algum tempo e que não se encontram em boas condições. Estas tensões em si podem produzir isquemia aguda ou precipitar o enfarte do miocárdio. Tais pacientes devem ser aconselhados a usar o bom senso e a moderar seu esforço físico e suas expectativas emocionais ao iniciarem sua experiência com a toma de Viagra.

6. Se os pacientes estão tomando uma combinação de medicamentos anti-hipertensivos, eles devem ser advertidos sobre a possibilidade de hipotensão induzida por sildenafil. Como ocorrem vasodilatação venosa e arterial com sildenafil, a monitorização inicial da pressão arterial com a instituição do uso do Viagra identificaria pacientes com uma resposta hipotensa não desejada. Esta é uma área de particular preocupação para o paciente com insuficiência cardíaca congestiva que tem um baixo volume de sangue e um estado de pressão arterial baixa, bem como para o paciente que está seguindo um regime de terapia complicada, multi-droga e anti-hipertensiva.

B. Gerenciamento de síndromes isquêmicas agudas com pacientes tomando sildenafil

1. O médico deve tentar estabelecer o tempo da última dose de sildenafil. Atualmente não há evidências definitivas, mas é possível que ocorra uma redução precipitada na pressão arterial nas primeiras 24 horas após uma dose de sildenafil. A administração de nitratos neste intervalo de tempo deve ser evitada. No caso dos nitratos serem administrados após a administração da sildenafila, é essencial ter a capacidade de apoiar o paciente com reanimação de fluidos e α-adrenérgicos agonistas, se necessário. Após 24 horas, a administração de um nitrato pode ser considerada, mas mais uma vez, deve-se ter cuidado com a monitorização cuidadosa das dosagens iniciais. Em pacientes em que a meia-vida da sildenafila pode ser prolongada, como em disfunção renal e hepática ou em pacientes que tomam simultaneamente um potente inibidor de CYP 3A4, pode ser necessário um período de tempo mais longo desde a administração de sildenafila até ao momento da administração de nitrato. Em pacientes com angina leve recorrente após uso de sildenafila, outros agentes antianginosos não nitratos, como os bloqueadores β, devem ser considerados.

2. As pacientes em uso de sildenafila com infarto agudo do miocárdio devem ser tratados da maneira usual, conforme descrito nas diretrizes clínicas da ACC/AHA32 incluindo, quando apropriado, angioplastia primária ou trombolíticos. A única diferença é que os nitratos são contra-indicados para estes pacientes. Se o paciente já tivesse usado nitratos e sildenafil juntos, o infarto agudo do miocárdio pode ter sido causado pela baixa pressão de perfusão diastólica da circulação coronariana. O suporte da pressão arterial pode ser suficiente para prevenir dano miocárdico adicional se não houver ruptura aguda da placa.

3. Em pacientes com angina instável, a terapia deve incluir apenas medicamentos antianginosos não nitratos, mas deve aderir aos princípios estabelecidos na diretriz de prática clínica disponível na Agency for Health Care Policy and Research.33 Até à data, não há evidência de interacções significativas entre sildenafil e heparina, β-adrenafil bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, narcóticos, ou aspirina. Estes agentes podem ser usados conforme apropriado. Após 24 horas, os nitratos podem ser administrados se houver uma monitorização próxima e se estiverem disponíveis instalações adequadas para suporte de fluidos e vasopressores.

C. Tratamento do Paciente Hipotensivo com Efeito Combinado Inadvertido Sildenafil-Nitrato

Em pacientes que inadvertidamente receberam nitratos enquanto tomavam sildenafil e que manifestam uma resposta hipotensiva severa, a terapia com nitrato e nitroprussiato (ou seja, sem doador) deve ser imediatamente interrompida. Dependendo das circunstâncias clínicas, qualquer uma das seguintes terapias deve ser considerada isoladamente ou em combinação:

1. Colocar o paciente na posição de Trendelenburg.

2. Prover ressuscitação agressiva do líquido.

3. Prover o uso criterioso de um agonista intravenoso α-adrenérgico como a fenilefrina (Neo-Synephrine).

4. Prover um agonista α- e β-adrenérgico (norepinefrina) para suporte da pressão arterial, com a percepção de que isto poderia exacerbar ou levar a uma síndrome isquêmica aguda.

5. Prover uma contrapulsação intra-aórtica por balão.

D. Limitações e Questões Não Resolvidas

Documentos de Consenso de Especialistas, como observado no preâmbulo, são frequentemente escritos em circunstâncias nas quais a base de evidências e a experiência com a tecnologia ou prática são limitadas. Este é claramente o caso do Viagra. A base de evidências tinha limitações significativas, e muitas questões importantes permanecem sem solução. De especial importância para o presente relato é o fato de que os ensaios clínicos pré-aprovação do Viagra excluíram certos grupos de alto risco de pacientes com doença cardíaca significativa (ou seja, pacientes com insuficiência cardíaca, pacientes com infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses, ou pacientes com hipertensão arterial incontrolada) ou pacientes com pressão arterial de <90/50 ou >170/100 mm Hg. Mais pesquisas precisam ser feitas para avaliar os riscos específicos do uso do Viagra entre esses pacientes cardiovasculares.

Os autores deste Documento de Consenso de Especialistas identificaram uma série de outras questões não resolvidas que poderiam afetar o manejo clínico das conseqüências cardiovasculares do uso de sildenafil, incluindo as seguintes

1. Interacção com agentes antiplaquetários não-aspirínicos (por exemplo, ticlopidina, clopidogrel e dipiridamole).

2. Interacção com outros inibidores da PDE, incluindo inibidores específicos da PDE (por exemplo, milrinone, vesnarinona, e enoximona) e inibidores não específicos da PDE (por exemplo, teofilina, dipiridamole, papaverina, e pentoxifilina).

3. Efeitos do sistema nervoso central do sildenafil (PDE5 está presente no cérebro).

4. Efeitos hipotensivos com sildenafil sozinho em pacientes cardíacos de alto risco (insuficiência cardíaca grave).

5. Efeitos musculoesqueléticos (mialgias com dores no peito que poderiam ser confundidas com angina).

As mais evidências são acumuladas, o ACC irá considerar uma atualização deste Documento de Consenso Especializado.

Anexo AA

Lista de nitratos orgânicos representativos

Nitroglicerina

Deponit Minitran Nitrok Nitroderm Nitroderm Nitroderm Disco Nitro-Dur Nitroglycerin T/R Nitroglicerina Nitroglicerina Nitroglyn pomada Nitrolingual spray Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans System Nitro Transdermal Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbide Mononitrato

Imdur ISMO Isosorbide Mononitrato Monoket

Isosorbide Nitrato

Dilatrate-SR Iso…Bid Isordil Isordil tembids Dinitrato de isossorbida Dinitrato de isossorbida LA Sorbitrato Sorbitrato SA

Pentaeritritol Tetranitrato

>

Peritrato de peritrato SA

Erythrityl Tetranitrato SA

>

Cardilato

Dinitrato de isosorbido/fenobarbital

Isordil c/PB

Substâncias ilícitas contendo nitratos orgânicos

Nitrato de amilo ou nitrito (Sabe-se que o nitrato de amilo ou nitrito é por vezes abusado. Em situações de abuso, nitrato de amilo ou nitrito pode ser conhecido por vários nomes, incluindo “poppers”.”)

Anexo AB

Drogas que são metabolizadas por ou que inibem o citocromo P450 3A4

Antibiótico/Antifúngico

Biaxina (claritromicina) Clotrimazol Eritromicina Diflucan Sporanox Ketoconazol Miconazol Noroxina Troleandomicina

Cardiovascular

Amiodarona Norvast Digitoxina Diltiazem Disopirâmide Plendil (felodipina) DynaCirc (isradipina) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipina Quinidina Verapamil

HMG

Lipitor (atorvastatina) Baycol (cerivastatina) Mevacor (lovastatina) Zocor (sinvastatina)

Sistema Nervoso Central

Alprazolam Carbamazepina Prozac (fluoxetina) Luvox (fluvoxamina) Imipramina Serzone (nefazodona) Fenobarbital Fenitoína Zoloft Triazolam

Outros

Acetaminofena Hismanal (astemizol) Tagamet (cimetidina) Propulsid (cisapride) Ciclosporina Dexametasona Etinilestradiol Naringenina (suco de toranja) Prilosec (omeprazol) Rifampin Tacrolimus Seldane (terfenadina) Teofilina Rezulina (troglitazona) Viagra (sildenafil) Protease inibidores: Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

Biaxin é uma marca registrada dos Laboratórios Abbott. Diflucan, Norvast, e Zoloft são marcas registradas da Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal, e Propulsid são marcas registradas da Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor e Zocor são marcas comerciais registradas da Merck & Co, Inc. Plendil e Prilosec são marcas comerciais registradas da Astra Merck Inc. DynaCirc é uma marca registrada da Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor é uma marca comercial registrada da Roche Pharmaceuticals. Lipitor e Rezulin são marcas comerciais registadas da Parke-Davis. Baycol é uma marca registrada da Bayer Corporation. Prozac é uma marca registrada da Eli Lilly and Company. Luvox é uma marca registrada da Solvay Pharmaceuticals, Inc., uma marca comercial da Solvay Pharmaceuticals, Inc., uma marca comercial da Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone é uma marca comercial registada da Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet é uma marca registada da SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane é uma marca registada da Hoechst Marion Roussel. Viagra é uma marca registrada da Pfizer Inc.

Staff, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, Vice-Presidente Executivo David P. Bodycombe, ScD, Pesquisador Sênior, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Pesquisador, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

O Documento de Consenso de Peritos do ACC/AHA “Uso de Sildenafil (Viagra) em Pacientes com Doença Cardiovascular” foi aprovado pelo Conselho de Administração do American College of Cardiology em Setembro de 1998 e pelo Comité Consultivo e Coordenador Científico da American Heart Association em Setembro de 1998. Uma única reimpressão está disponível pelo telefone 800-242-8721 (somente nos EUA) ou escrevendo para a American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Solicite a reimpressão nº 71-0156. Para comprar reimpressões adicionais: até 999 cópias, ligue 800-611-6083 (somente nos EUA) ou fax 413-665-2671; 1000 ou mais cópias, ligue 214-706-1466, fax 214-691-6342, ou

1Os autores designados com um asterisco indicaram um potencial conflito de interesse em relação ao tópico deste documento. Eles se dispensaram de discussões ou da preparação do texto de onde este potencial conflito se aplicaria.