Struktura łożyska, funkcje i transfer leków

Łożysko ludzkie jest złożonym narządem, który pełni rolę interfejsu między matką a płodem. Jego funkcje to:W późnych latach 50. i wczesnych 60. XX wieku, niszcząca seria wad wrodzonych spowodowanych talidomidem podniosła świadomość niedoskonałego stanu łożyska jako bariery dla transferu leków. Późniejsze badania miały na celu wyjaśnienie dokładnej natury i mechanizmów przezłożyskowego przechodzenia leków. Wzrosło również zainteresowanie celowym stosowaniem leków podawanych przez matkę, zaprojektowanych w celu przekroczenia łożyska i zapewnienia efektów terapeutycznych u płodu.

• wymiana gazowa oraz przenoszenie składników odżywczych i produktów odpadowych pomiędzy osoczem matki i płodu;

• przekazywanie odporności poprzez transfer immunoglobulin od matki do płodu;

• wydzielanie hormonów, które są ważne dla wzrostu i rozwoju płodu.

W niniejszym artykule dokonano przeglądu struktury i kluczowych funkcji łożyska. Podsumowano w nim również nasze obecne rozumienie łożyskowego transferu leków, szczególnie leków stosowanych w znieczuleniu i analgezji w ciąży.

Struktura łożyska

Łożysko jest narządem w kształcie dysku, który stanowi jedyne fizyczne połączenie między matką a płodem. W czasie ciąży łożysko rośnie, aby zapewnić coraz większą powierzchnię dla wymiany materia-płód. W okresie ciąży łożysko waży prawie 500 g, ma średnicę 15-20 cm, grubość 2-3 cm i powierzchnię prawie 15 m2.1

Podstawową jednostką strukturalną łożyska jest kosmówka. Kosmki są naczyniowymi wyrostkami tkanki płodowej otoczonymi kosmówką. Chorion składa się z dwóch warstw komórkowych: zewnętrznego syncytiotrofoblastu, który jest w bezpośrednim kontakcie z krwią matki w przestrzeni międzypłodowej, oraz wewnętrznego cytotrofoblastu. Przestrzeń międzypęcherzykowa jest dużą jamistą przestrzenią, do której sięgają kosmki.2 W miarę dojrzewania kosmków dochodzi do wyraźnego zmniejszenia komponentu cytotrofoblastu, tak że w terminie porodu tylko pojedyncza warstwa syncytiotrofoblastu oddziela krew matki od śródbłonka naczyń włosowatych płodu.3

Zaopatrzenie matki w krew do macicy odbywa się poprzez tętnice maciczne i jajnikowe, które tworzą tętnice łukowate, a od których tętnice promieniste wnikają do myometrium. Tętnice promieniowe dzielą się następnie na tętnice spiralne, które zaopatrują przestrzeń międzypowięziową, kąpiąc kosmówki w matczynej krwi. Ciśnienie wynosi około 80-100 mm Hg w tętnicach macicznych, 70 mm Hg w tętnicach spiralnych i tylko 10 mm Hg w przestrzeni międzypowięziowej. Dwie tętnice pępkowe powstające z tętnic biodrowych wewnętrznych płodu przenoszą odtlenowaną krew płodową przez pępowinę do łożyska. Tętnice pępowinowe dzielą się na tętnice kosmówkowe i kończą jako naczynia włosowate w obrębie kosmków. Substancje zawarte we krwi matki przechodzą z przestrzeni międzypłciowej przez syncytiotrofoblast, tkankę łączną płodu i śródbłonek naczyń włosowatych płodu do krwi płodu. Kapilary płodowe odpływają do żył kosmówkowych, które uchodzą do pojedynczej żyły pępkowej2 (ryc. 1).

Matczyny przepływ krwi w okresie okołoporodowym wynosi ∼600 ml min-1, z czego 80% przechodzi do łożyska. W krążeniu maciczno-łożyskowym nie występuje autoregulacja, dlatego przepływ jest bezpośrednio związany ze średnim ciśnieniem perfuzyjnym macicy i odwrotnie proporcjonalny do oporu naczyniowego macicy. Przepływ krwi w krążeniu maciczno-łożyskowym może być w konsekwencji zmniejszony przez hipotensję u matki i zwiększone ciśnienie maciczne podczas skurczów macicy. Ponieważ tętnice maciczno-łożyskowe zawierają receptory α-adrenergiczne, stymulacja współczulna (np. przez leki wazopresorowe) może prowadzić do zwężenia naczyń tętnicy macicznej.2

Funkcje łożyska

Wymiana gazowa

Płuca płodu nie biorą udziału w wymianie gazowej podczas przebywania w macicy, dlatego łożysko jest całkowicie odpowiedzialne za przenoszenie tlenu i dwutlenku węgla do i z rozwijającego się płodu.

Tlen

Tlen jest małą cząsteczką, która łatwo przechodzi przez łożysko na drodze dyfuzji biernej. Transfer tlenu zależy głównie od gradientu ciśnienia parcjalnego tlenu pomiędzy krwią matki w przestrzeni międzypłciowej a krwią płodu w tętnicach pępowinowych (∼ 4 kPa).

Transfer tlenu do płodu jest wzmocniony przez efekt Bohra. Na granicy maciczno-płodowej krew matki pobiera dwutlenek węgla i staje się bardziej kwaśna. Powoduje to przesunięcie w prawo krzywej dysocjacji matczynej oksyhemoglobiny, co sprzyja uwalnianiu tlenu do płodu. W tym samym czasie krew płodu uwalnia dwutlenek węgla i staje się bardziej alkaliczna. Prowadzi to do przesunięcia krzywej płodowej w lewo, sprzyjając poborowi tlenu przez płód. Zjawisko to nazywane jest „podwójnym efektem Bohra”. Przeniesienie tlenu od matki do płodu jest również wspierane przez obecność hemoglobiny płodowej, która przesuwa krzywą dysocjacji oksyhemoglobiny płodu dalej w lewo.3

Dwutlenek węgla

Dwutlenek węgla również łatwo przekracza łożysko przez dyfuzję bierną. Przenoszenie z płodu do matki zależy głównie od gradientu ciśnienia parcjalnego dla dwutlenku węgla między krwią płodową w tętnicach pępowinowych a krwią matki w przestrzeni międzypłacikowej (∼1,8 kPa).

Przenoszenie dwutlenku węgla z płodu do matki ułatwia efekt Haldane’a (zwiększona zdolność odtlenionej krwi do przenoszenia dwutlenku węgla w porównaniu z krwią natlenioną). Ponieważ krew matki uwalnia tlen (wytwarzając deoksyhemoglobinę), jest w stanie przenosić więcej dwutlenku węgla w postaci wodorowęglanu i karbaminohemoglobiny. W tym samym czasie, gdy krew płodowa pobiera tlen tworząc oksyhemoglobinę, ma zmniejszone powinowactwo do dwutlenku węgla i dlatego uwalnia dwutlenek węgla do matki. Połączenie tych dwóch zdarzeń nazywane jest „podwójnym efektem Haldane’a”.3

Przeniesienie metaboliczne

Glukoza

Płód ma bardzo małą zdolność do glukoneogenezy, więc glukoza matki stanowi jego główne źródło energii. Bierna dyfuzja glukozy przez łożysko jest niewystarczająca, aby zaspokoić potrzeby płodu, dlatego konieczna jest ułatwiona dyfuzja przy użyciu różnych transporterów glukozy.4,5

Aminokwasy

Aminokwasy potrzebne do syntezy białek płodowych są przenoszone z matki do płodu przez aktywny transport. Istnieje kilka białek transporterowych specyficznych dla aminokwasów anionowych, kationowych i obojętnych. Wiele z tych białek współtransportuje aminokwasy z sodem: transport sodu w dół jego gradientu stężenia wciąga aminokwasy do komórek.4,5

Kwasy tłuszczowe

Kwasy tłuszczowe są ważne dla syntezy związków biorących udział w sygnalizacji komórkowej (np. prostaglandyn i leukotrienów) oraz do produkcji fosfolipidów płodowych, błon biologicznych i mieliny. Lipaza lipoproteinowa, enzym, który rozszczepia lipoproteiny do wolnych kwasów tłuszczowych, znajduje się na matczynej powierzchni łożyska.4 Wolne kwasy tłuszczowe i glicerol są przenoszone z matki do płodu głównie przez prostą dyfuzję, ale także przy udziale białek wiążących kwasy tłuszczowe.4,5

Elektrolity, witaminy i woda

Jony sodu i chlorkowe są przenoszone przez łożysko głównie na drodze dyfuzji biernej, choć pewną rolę może odgrywać transport aktywny. Jony wapnia, żelazo i witaminy są przenoszone za pomocą aktywnego transportu z udziałem nośników. Woda przemieszcza się na drodze dyfuzji prostej, zgodnie z gradientem ciśnienia hydrostatycznego i osmotycznego. Niektóre białka kanałów wodnych w trofoblaście mogą ułatwiać jej przechodzenie.6

Funkcja endokrynna

Łożysko jest narządem endokrynnym, który wytwarza wiele ważnych hormonów peptydowych i steroidowych.

Ludzka gonadotropina kosmówkowa

Ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) jest hormonem glikoproteinowym wytwarzanym we wczesnej ciąży przez syncytiotrofoblast. Szczyt produkcji przypada na ∼8 tydzień ciąży. HCG stymuluje ciałko żółte do wydzielania progesteronu, który jest niezbędny do utrzymania żywotności ciąży.6 Wykrywanie HCG w moczu stanowi podstawę komercyjnych zestawów do testów ciążowych.

Laktogen łożyskowy

Laktogen łożyskowy (HPL) jest również wytwarzany przez syncytiotrofoblast. Zmniejsza on wrażliwość matki na insulinę, prowadząc do wzrostu stężenia glukozy we krwi matki. Stymuluje wytwarzanie płucnego surfaktantu płodowego i syntezę hormonów adrenokortykotropowych oraz wspomaga rozwój piersi matki w celu produkcji mleka.6 HPL przekształca matkę z głównego użytkownika węglowodanów w użytkownika kwasów tłuszczowych, oszczędzając w ten sposób glukozę dla płodu.

Human growth hormone variant

Human growth hormone variant jest wytwarzany przez syncytiotrofoblast i wpływa na wzrost samego łożyska. Stymuluje również matczyną glukoneogenezę i lipolizę, optymalizując dostępność składników odżywczych dla rozwijającego się płodu.6

Oestrogeny i progesteron

Do końca ósmego tygodnia ciąży ciałko żółte wydziela progesteron. Łożysko stopniowo przejmuje tę rolę i produkcja progesteronu wzrasta aż do okresu tuż przed porodem. Progesteron jest ważny w zapobieganiu skurczom macicy i rozpoczęciu porodu. Estrogeny stymulują wzrost macicy i rozwój gruczołów mlecznych.

Funkcja immunologiczna

Pomimo że większość białek jest zbyt duża, aby przekroczyć barierę łożyskową, matczyne przeciwciała IgG mogą przechodzić z matki na płód na drodze pinocytozy, zapewniając odporność bierną w pierwszych miesiącach życia. Syncytiotrofoblast posiada receptory dla fragmentów Fc IgG; związana IgG jest następnie endocytowana do pęcherzyka i uwalniana przez egzocytozę do krwi płodu.2 To przenoszenie rozpoczyna się we wczesnej ciąży i wzrasta gwałtownie w trzecim trymestrze.7 Przeciwciała, które powodują zaburzenia autoimmunologiczne u matki (np. myasthenia gravis) mogą również przekraczać łożysko i wpływać na płód.2

Przyswajanie leków przez łożysko

Prawie wszystkie leki ostatecznie przekraczają łożysko, aby dotrzeć do płodu. W niektórych przypadkach ten transfer przezłożyskowy może być korzystny, a leki mogą być celowo podawane matce w celu leczenia określonych stanów płodu. Na przykład, steroidy mogą być podawane matce w celu promowania dojrzewania płuc płodu, a leki nasercowe mogą być podawane w celu kontrolowania arytmii płodu.

Jednakże przezłożyskowe przechodzenie leków może mieć również szkodliwe działanie na płód, w tym teratogenność lub upośledzenie wzrostu i rozwoju płodu. Największe ryzyko niekorzystnego działania leków na płód występuje prawdopodobnie w okresie organogenezy, która ma miejsce w pierwszym trymestrze. Działanie leków na płód może być bezpośrednie lub może być pośredniczone poprzez zmianę maciczno-łożyskowego przepływu krwi.

Uznaje się trzy typy przenoszenia leków przez łożysko:8

• Pełne przenoszenie (leki typu 1): na przykład tiopental

  • Leki wykazujące ten typ przenoszenia szybko przekraczają łożysko z farmakologicznie znaczącymi stężeniami wyrównującymi się we krwi matki i płodu.

• Przekroczenie transferu (leki typu 2): na przykład ketamina

  • Leki te przekraczają łożysko, osiągając większe stężenia we krwi płodu w porównaniu z krwią matki.

• Niekompletne przeniesienie (leki typu 3): na przykład sukcynylocholina

  • Leki te nie są w stanie całkowicie przekroczyć łożyska, co powoduje osiągnięcie większych stężeń w krwi matki w porównaniu z krwią płodu.

Mechanizmy przenoszenia leków

Leki, które przenoszą się z krwi matki do krwi płodu, muszą być przenoszone do przestrzeni międzypłacikowej i przechodzić przez syncytiotrofoblast, tkankę łączną płodu i śródbłonek naczyń włosowatych płodu. Barierą ograniczającą szybkość przenikania leków przez łożysko jest warstwa komórek syncytiotrofoblastu pokrywająca kosmki. Czynniki wpływające na przenoszenie leków przez łożysko wymieniono w tabeli 1.

Wyróżnia się cztery główne mechanizmy przenoszenia leków przez łożysko9 (ryc. 2). 2).

Prosta dyfuzja: np. midazolam i paracetamol

Większość leków (zwłaszcza typu 1) przekracza łożysko w tym mechanizmie. Przenoszenie odbywa się albo transkomórkowo przez warstwę syncytiotrofoblastu, albo parakomórkowo przez kanały wodne wbudowane w błonę.10 Dyfuzja nie wymaga nakładu energii, ale jest zależna od gradientu stężeń w łożysku, w którym lek biernie przemieszcza się z obszarów o wysokim do niskim stężeniu.

W prawidłowym łożysku powierzchnia kosmków i przepływ krwi do łożyska zwiększają się wraz z ciążą. Rozrzedzają się również błony łożyskowe, a warstwa cytotrofoblastu prawie całkowicie zanika. Zmiany te zwiększają bierną dyfuzję leków i substancji odżywczych do rosnącego płodu. Procesy infekcyjne dotyczące łożyska mogą powodować zwiększenie grubości błon łożyskowych, co spowoduje zmniejszenie dyfuzji biernej przez nie.

Stała dyfuzji, k, uwzględnia różne właściwości fizykochemiczne leku. Obejmują one:

• Masa cząsteczkowa

  Leki o masie cząsteczkowej <500 Da łatwo dyfundują przez łożysko. Większość leków stosowanych w praktyce anestezjologicznej ma masę cząsteczkową <500 Da.

• Rozpuszczalność w lipidach

  Cząsteczki lipofilowe łatwo dyfundują przez błony lipidowe, do których należy łożysko.

• Stopień jonizacji

  Tylko niezjonizowana frakcja częściowo zjonizowanego leku przekracza błonę łożyska. Stopień, w jakim lek jest zjonizowany, zależy od jego pKa i pH krwi matki. Większość leków stosowanych w praktyce anestezjologicznej jest słabo zjonizowana we krwi i dlatego łatwo dyfunduje przez łożysko. Wyjątek stanowią środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, które są silnie zjonizowane i dlatego ich przenikanie jest znikome. Jeśli zmieni się pH krwi matki (np. podczas porodu), może dojść do zmiany stopnia jonizacji i przenoszenia leku.

• Wiązanie z białkami

  Leki związane z białkami nie dyfundują przez łożysko; jedynie wolna, niezwiązana część leku może swobodnie przekraczać błony komórkowe. Wiązanie białek jest zmienione w wielu stanach patologicznych. Na przykład, niski poziom albumin w surowicy w stanie przedrzucawkowym spowoduje zwiększenie odsetka niezwiązanego leku i w związku z tym będzie sprzyjać przenoszeniu leku przez łożysko.

Ułatwiona dyfuzja: np. cefalosporyny i glikokortykoidy

Leki strukturalnie związane ze związkami endogennymi są często transportowane za pomocą ułatwionej dyfuzji. Ten rodzaj transportu wymaga substancji nośnikowej w obrębie łożyska, aby ułatwić przenoszenie przez nie. Ponownie, nakład energii nie jest wymagany, ponieważ transport leku odbywa się w dół gradientu stężeń. Ułatwiona dyfuzja zostanie zahamowana, jeśli cząsteczki nośnika zostaną nasycone zarówno przez lek, jak i endogenne substraty konkurujące o ich wykorzystanie.8

Transport aktywny: np. noradrenalina i dopamina

Transport aktywny wykorzystuje energię, zwykle w postaci ATP, do transportu substancji wbrew gradientowi stężeń lub gradientowi elektrochemicznemu. Transport odbywa się z udziałem nośników, jest nasycony i występuje konkurencja między powiązanymi cząsteczkami. Aktywne transportery leków znajdują się zarówno po matczynej, jak i płodowej stronie błon łożyskowych i mogą transportować leki od matki do płodu i odwrotnie.

Zidentyfikowano szeroki zakres aktywnych transporterów w łożysku, w tym p-glikoproteinę (zaangażowaną w przenoszenie leków, w tym digoksyny, deksametazonu, cyklosporyny A i środków chemioterapeutycznych, takich jak winkrystyna i winblastyna) oraz białka oporności wielolekowej 1-3 (zaangażowane w przenoszenie leków, takich jak metotreksat i inhibitory proteazy HIV).8,11 Ekspresja i rozmieszczenie transporterów leków w łożysku może się różnić w zależności od ciąży.

Pinocytoza

W pinocytozie leki zostają całkowicie otoczone w inwolucjach błony, a następnie są uwalniane po drugiej stronie komórki. Bardzo niewiele wiadomo o tej metodzie przenoszenia i o lekach, które przechodzą przez łożysko w tym mechanizmie.

Przyswajanie przez łożysko leków anestetycznych

Środki indukujące

Tiopental jest najczęściej stosowanym środkiem indukującym u rodzących. Jest to rozpuszczalny w tłuszczach słaby kwas, który jest w 61% zunifikowany w pH osocza i w 75% związany z albuminami osocza. Szybko przenika przez łożysko i jest szybko usuwany przez noworodka po porodzie.12 Propofol jest również bardzo dobrze rozpuszczalny w tłuszczach i łatwo przenika przez łożysko. Wiązało się to z przejściowym obniżeniem punktacji w skali Apgar i efektami neurobehawioralnymi u noworodka.

Środki wziewne

Lotne środki znieczulające łatwo przekraczają łożysko, ponieważ są wysoce rozpuszczalne w tłuszczach i mają małe masy cząsteczkowe. Wydłużony odstęp między dawką a podaniem powoduje większe przenikanie, a tym samym większy efekt sedatywny u noworodka. Podtlenek azotu również szybko przenika przez łożysko. U noworodków narażonych na podtlenek azotu bezpośrednio przed porodem może wystąpić hipoksja dyfuzyjna i dlatego może być konieczne podanie dodatkowego tlenu.

Neuromięśniowe środki blokujące

Neuromięśniowe środki blokujące są dużymi, słabo rozpuszczalnymi w lipidach i silnie zjonizowanymi cząsteczkami. Przekraczają one łożysko bardzo powoli i nie stanowią istotnego problemu klinicznego dla noworodka.13

Opioidy

Wszystkie opioidy przekraczają łożysko w znacznych ilościach. Meperydyna jest powszechnie stosowana podczas porodu. Jest ona w 50% związana z białkami osocza i łatwo przechodzi przez łożysko. Maksymalne wchłanianie przez tkanki płodu występuje 2-3 godziny po podaniu dawki dożylnej przez matkę i jest to czas, w którym istnieje największe prawdopodobieństwo wystąpienia depresji oddechowej u noworodka. Szkodliwe efekty mogą utrzymywać się przez 72 h lub dłużej po porodzie i są przypisywane wydłużonemu okresowi półtrwania zarówno meperydyny, jak i jej metabolitu, normeperydyny, u noworodka.14 Morfina jest mniej rozpuszczalna w lipidach, ale ze względu na słabe wiązanie z białkami łatwo przechodzi przez łożysko. Fentanyl jest bardzo dobrze rozpuszczalny w tłuszczach i szybko przenika przez łożysko. Remifentanil przekracza łożysko, ale jest szybko metabolizowany przez płód, a jego stosowanie do znieczulenia porodu nie wiązało się z niekorzystnym wpływem na noworodki.

Lokalne środki znieczulające

Aby miejscowe środki znieczulające podane zewnątrzoponowo miały wpływ na płód, muszą być wchłonięte do krążenia systemowego przed przeniesieniem przez łożysko. Środki znieczulenia miejscowego są słabymi zasadami i mają stosunkowo niski stopień jonizacji w fizjologicznym pH. Bupiwakaina i ropiwakaina są wysoce rozpuszczalne w lipidach, ale mają wysoki stopień wiązania z białkami. Pewne wchłanianie ogólnoustrojowe zachodzi przez duże zewnątrzoponowe sploty żylne z następowym przenoszeniem przez łożysko na drodze prostej dyfuzji. Lidokaina jest mniej rozpuszczalna w lipidach niż bupiwakaina, ale ma mniejszy stopień wiązania z białkami, więc również przekroczy łożysko.

Środki znieczulenia miejscowego mogą gromadzić się u płodu z powodu „uwięzienia jonów”, jeśli płód staje się kwaśny. Pułapka jonowa występuje, gdy obniżone pH u płodu powoduje zwiększenie proporcji zjonizowanego leku, który następnie nie jest w stanie przekroczyć łożyska.3

Leki antycholinergiczne

Przenoszenie leków antycholinergicznych przez łożysko naśladuje przenoszenie tych leków przez barierę krew-mózg. Glikopyrrolat jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, który jest w pełni zjonizowany i dlatego słabo przenosi się przez łożysko. Atropina jest rozpuszczalną w lipidach trzeciorzędową aminą, która wykazuje całkowite przenikanie przez łożysko.15

Neostygmina

Neostygmina jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, ale jest małą cząsteczką, która jest w stanie przekroczyć łożysko szybciej niż glikopyrrolat.13 W kilku przypadkach, w których neostygmina była stosowana razem z glikopyrrolatem w celu odwrócenia niedepolaryzującego bloku nerwowo-mięśniowego w ciąży, odnotowano głęboką bradykardię płodu.13,15 W związku z tym w przypadku znieczulenia ogólnego w ciąży, gdy dziecko ma pozostać w macicy, może być wskazane stosowanie neostygminy z atropiną, a nie z glikopyrrolatem.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny są wysoce rozpuszczalne w lipidach i zunifikowane, dlatego wykazują szybką i całkowitą dyfuzję przez łożysko.

Leki wazoaktywne

Sympatykomimetyki, takie jak efedryna i fenylefryna są powszechnie stosowane w leczeniu niedociśnienia u matki podczas znieczulenia regionalnego. Efedryna zwiększa ciśnienie tętnicze u matki głównie poprzez zwiększenie rzutu serca za pośrednictwem sercowych receptorów β-1, z mniejszym udziałem skurczu naczyń poprzez stymulację receptorów α-1. Ma minimalny wpływ na maciczno-łożyskowy przepływ krwi. Łatwo przenika przez łożysko i wykazano, że wiąże się z obniżeniem pH tętnicy pępowinowej, prawdopodobnie poprzez stymulację zwiększenia tempa metabolizmu płodu. Fenylefryna zwiększa ciśnienie tętnicze u matki poprzez zwężenie naczyń krwionośnych poprzez bezpośredni wpływ na receptory α-1. Wykazano, że w połączeniu z szybkim wlewem krystaloidów bezpośrednio po podaniu znieczulenia rdzeniowego zapobiega ona hipotensji u matki, nie powodując kwasicy płodu.16

Podsumowanie

Łożysko jest niezwykłym narządem, który odgrywa istotną rolę w zapewnieniu zadowalającego wzrostu i rozwoju płodu. Konieczne są dalsze badania w celu zwiększenia naszego zrozumienia molekularnych mechanizmów przezłożyskowego przenoszenia leków oraz sposobów, w jakie leki mogą wpływać na zdrowie i dobrostan płodu.

Deklaracja interesów

Brak deklaracji.

.