Användning av sildenafil (Viagra) hos patienter med kardiovaskulär sjukdom

Sammanfattning

Läkemedelspreparatet sildenafilcitrat (Viagra) förskrivs i stor utsträckning för behandling av erektil dysfunktion hos män, ett vanligt problem som i USA drabbar mellan 10 och 30 miljoner män. Introduktionen av sildenafil har varit ett värdefullt bidrag till behandlingen av erektil dysfunktion, som är en relativt vanlig företeelse hos patienter med kardiovaskulära sjukdomar. Denna artikel är skriven för att på lämpligt sätt varna och inte oroa läkare i onödan vid användning av sildenafil hos patienter med hjärtsjukdom.

Rapporterade kardiovaskulära biverkningar i den normala friska populationen är vanligtvis små och förknippade med vasodilatation (dvs. huvudvärk, rodnad och små sänkningar av systoliskt och diastoliskt blodtryck). Även om deras incidens är liten kan dock allvarliga kardiovaskulära händelser, inklusive signifikant hypotoni, inträffa i vissa riskpopulationer. De som löper störst risk är personer som samtidigt tar organiska nitrater. Organiska nitratpreparat förskrivs vanligen för att hantera symtomen på angina pectoris. Samtidig administrering av nitrater och Viagra ökar avsevärt risken för potentiellt livshotande hypotoni. Därför ska Viagra inte förskrivas till patienter som får någon form av nitratbehandling.

Och även om definitiva bevis för närvarande saknas, är det möjligt att en hastig sänkning av blodtrycket vid användning av nitrater kan inträffa under de första 24 timmarna efter en dos Viagra. För patienter som drabbas av en akut ischemisk hjärthändelse och som har tagit Viagra under de senaste 24 timmarna bör därför administrering av nitrater undvikas. Om nitrater ges, särskilt inom detta kritiska tidsintervall, är det viktigt att ha möjlighet att stödja patienten med vätskeåterupplivning och α-adrenerga agonister vid behov. Hos patienter med återkommande angina pectoris efter Viagraanvändning bör man överväga andra icke-nitratbaserade antianginala medel, t.ex. β-blockerare.

Andra patienter hos vilka användningen av Viagra är potentiellt farlig är bland annat de med aktiv kranskärlsischemi, de med kongestiv hjärtsvikt och gränslöst låg blodvolym och lågt blodtryckstillstånd, de med komplicerade, multiresistenta, antihypertensiva behandlingsregimer och de som tar mediciner som kan påverka den metaboliska clearance av Viagra. När det gäller patienter som följer komplicerade multimedicinska, antihypertensiva program inkluderade de randomiserade studierna ett stort antal hypertensiva patienter. De flesta patienterna kontrollerades dock med 1 antihypertensivt medel och endast ett litet antal kontrollerades med 3 antihypertensiva medel. Tills adekvata studier har gjorts i dessa undergrupper av patienter bör sildenafil förskrivas med försiktighet.

Viagra fungerar som en selektiv hämmare av cykliskt GMP (cGMP)-specifikt fosfodiesteras typ 5, vilket resulterar i relaxation av glatt muskulatur, vasodilatation och förbättrad erektion av penis. Även om de kardiovaskulära effekterna av sildenafil som rapporterats i tillgängliga randomiserade, kontrollerade kliniska studier var relativt små, utgjorde patienter med hjärtsjukdomar endast en liten del av de studerade patienterna, och patienter med hjärtsvikt, patienter med hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader eller patienter med okontrollerad hypertoni ingick inte i dessa studier. Det finns alltså möjliga problem med användningen av Viagra hos dessa patienter som inte har studerats tillräckligt.

Med tanke på de ökande rapporterna om dödsfall där användningen av Viagra kan vara inblandad, måste kliniker vara försiktiga när de råder sina patienter med hjärtsjukdom att ta detta läkemedel. Specifika rekommendationer om sildenafil (Viagra) och hjärtpatienter sammanfattas i följande tabell.

I. Förord

Detta dokument är ett expertkonsensus. Denna typ av dokument är avsedd att informera utövare, betalare och andra berörda parter om American College of Cardiology (ACC):s (ACC) åsikt om områden av klinisk praxis och/eller teknik som är under utveckling och som är allmänt tillgängliga eller nya för utövare. Ämnen som valts ut för att täckas av Expert Consensus Documents är så kallade eftersom evidensbasen och erfarenheten av tekniken eller den kliniska praktiken inte är tillräckligt välutvecklad för att kunna utvärderas genom den formella ACC/American Heart Association (AHA) processen för riktlinjer för praxis. Läsaren bör därför betrakta expertkonsensusdokumenten som ACC:s bästa försök att informera och vägleda klinisk praxis på områden där det ännu inte finns några tillförlitliga bevis. När det är möjligt kommer expertkonsensusdokumenten att innehålla indikationer och kontraindikationer. Vissa ämnen som omfattas av Expert Consensus Documents kommer senare att behandlas av ACC/AHA:s process för praxisriktlinjer.

A. Användning av sildenafil (Viagra) vid erektil dysfunktion

Mäns erektil dysfunktion, definierad som ”oförmåga att uppnå och/eller bibehålla en erektion av penis som är tillräcklig för tillfredsställande sexuella prestationer ”1 , är ett vanligt problem i USA som drabbar mellan 10 och 30 miljoner män.23 Sexuell dysfunktion hos män efter diagnosen kranskärlssjukdom eller myokardieinfarkt är vanligt. Det mesta beror på rädsla för att den sexuella ansträngningen ska påskynda en ny hjärtinfarkt, men 10 till 15 % beror på organiska orsaker till impotens.4 Ungefär 5,5 miljoner män tar regelbundet nitrater mot angina pectoris,5 och ytterligare en halv miljon kommer att drabbas av en hjärtinfarkt varje år och är potentiella kandidater för nitratbehandling.6 Sildenafil är potentiellt kontraindicerat hos så många som 6 miljoner patienter.

Introduktionen av sildenafilcitrat (Viagra), ett läkemedel som fungerar som en selektiv hämmare av cGMP-specifikt fosfodiesteras typ 5 (PDE5), vilket resulterar i avslappning av glatt muskulatur, vasodilatation och förbättrad erektion av penis, har varit ett stort framsteg i behandlingen av erektil dysfunktion.7 Den vasodilaterande verkan av sildenafil påverkar både artärer och vener, så de vanligaste biverkningarna av sildenafil är huvudvärk och ansiktsrodnad.8 Sildenafil orsakar små minskningar av systoliskt och diastoliskt blodtryck, men kliniskt signifikant hypotoni är sällsynt. Studier av sildenafil och nitrater tillsammans visar mycket större blodtryckssänkningar. Av den anledningen är det kontraindicerat att använda sildenafil hos patienter som tar långverkande nitrater eller som använder kortverkande, nitratinnehållande läkemedel.

I de fas II/III-studier som avslutades innan Food and Drug Administration (FDA) godkände sildenafil fick >3700 patienter sildenafil och nästan 2000 fick placebo i dubbelblinda och öppna studier. Ingen tog långverkande nitrater, även om patienter med kranskärlssjukdom inte uteslöts. Ungefär 25 % av patienterna hade högt blodtryck och tog antihypertensiva läkemedel, och 17 % var diabetiker. I dessa studier var förekomsten av allvarliga kardiovaskulära biverkningar likartad i den dubbelblinda sildenafil-gruppen, den dubbelblinda placebogruppen och den öppna gruppen. Det fanns 28 patienter som fick en hjärtinfarkt. Vid justering för patientår av exponering fanns det inga skillnader i hjärtinfarktfrekvens mellan sildenafil-gruppen och placebogruppen, och inga dödsfall tillskrevs behandlingen. Incidensen av hjärtinfarkt var 1,7/100 patientår (95 % KI, 0,8 till 2,6) i sildenafil-gruppen och 1,4/100 patientår (95 % KI, 0,2 till 2,6) i placebogruppen.9 I den efterföljande analysen som gjordes i maj 1998 hade sildenafilexponeringen ökat till 4 913 patientår (693 dubbelblinda sildenafil-exponeringar; 4 4220 förlängningar med öppen märkning), och 26 dödsfall hade rapporterats, vilket ger en incidens på 0,53/100 patientår. Incidensen för placebo förblev densamma (dvs. 2 dödsfall eller 0,57/100 patientår).5

Det har nu skrivits >3,6 miljoner recept10 för sildenafil, och 4500 patienter som tar sildenafil har följts upp utan att ovanstående slutsatser ändrats. Totalt 69 dödsfall har rapporterats till FDA från och med den 26 augusti 1998 hos patienter som använt Viagra.1011 21 dödsfall berodde på okända orsaker, 2 dödsfall berodde på stroke och 46 dödsfall berodde på sannolika hjärthändelser.1011 Tolv dödsfall hade att göra med en möjlig interaktion mellan Viagra och nitrater.1011

Patienter med erektil dysfunktion är oftast över 45 år och är i allmänhet mer benägna att ha riskfaktorer som predisponerar dem för kardiovaskulära sjukdomar, inklusive hjärtinfarkt och stroke. Den stora majoriteten av patienterna i det kliniska utvecklingsprogrammet hade ingen känd kranskärlssjukdom eller kongestiv hjärtsvikt, och inte heller hypertonipatienter som tog komplicerade, multiresistenta, antihypertensiva medicinska regimer ingick i programmet. Vidare var 62 % av patienterna som tog Viagra inom ålderskategorin 45-64 år och endast 23 % var ≥65 år (Pfizer Inc, opublicerade uppgifter). Även om sildenafil för närvarande inte är indicerat för kvinnor bör de försiktighetsåtgärder som avses i detta dokument förmodligen gälla både män och kvinnor, i avvaktan på studier utförda specifikt på kvinnor.

B. Utveckling av ett ACC Expert Consensus Document

I juli 1998 bad ACC:s ordförande Spencer King ACC Technology and Practice Executive Committee (TPEC) att övervaka skrivandet av ett pressmeddelande, en sammanfattning och ett Expert Consensus Document om sildenafil (Viagra), som svar på frågor från både berörda läkare och pressen. Artikeln skrevs för att på lämpligt sätt varna och inte oroa läkare i onödan när de använder sildenafil hos patienter med hjärtsjukdom.

Dr King och TPEC:s ordförande dr James Forrester valde ut en grupp läkare med särskild expertis för att förbereda dokumentet. Dr Melvin Cheitlin och Adolph Hutter, Jr, valdes som medordförande i skrivargruppen, på grundval av deras status som välkända ledande kliniska kardiologer och deras erfarenhet av att ta fram riktlinjer för klinisk praxis. Andra medlemmar valdes ut på grund av sin särskilda sakkunskap: Dr Brindis (vård och omsorg), Dr Ganz (vaskulär reaktivitet), Dr Kaul (kväveoxiddonatorer) och Dr Zusman (farmakologi för antihypertensiva medel). Dr King uppmanade också AHA att medverka som författare till dokumentet. Dr Richard Russell (kardiologi inom intensivvård) utsågs till medlem i skrivargruppen av AHA:s ordförande Dr Valentin Fuster. Alla medlemmar i skrivargruppen ombads att noggrant granska eventuella intressekonflikter som de kan ha när det gäller sina förbindelser med industrin. De skribenter som angav intressekonflikter är identifierade i byline.

Skrivgruppen granskade både de begränsade publicerade uppgifterna om Viagra och opublicerade uppgifter som tillhandahölls av tillverkaren av Viagra, Pfizer Inc. När det gäller de opublicerade uppgifterna undertecknade alla medlemmar av skrivargruppen som hade tillgång till dessa dokument förklaringar om att de inte skulle sprida denna information utanför skrivargruppen förrän den blev offentlig information. Medlemmarna i skrivargruppen instruerades att kanalisera all kommunikation med Pfizer genom ACC:s professionella personal för att eliminera skenet av partiskhet.

När dokumentet var färdigt granskades texten av tio externa referees. En kopia av utkastet lämnades också till Pfizer och FDA för kommentarer. Kommentarerna från den externa granskningen, som hölls anonyma, lämnades till skrivargruppen, som gjorde de revideringar som de ansåg lämpliga. Expert Consensus Document godkändes genom omröstning av TPEC för att läggas fram för ACC:s styrelse, som röstade för att godkänna dess publicering i Journal of the American College of Cardiology. AHA:s vetenskapliga rådgivande kommitté har också granskat och godkänt detta dokument för publicering i Circulation.

II. Bakgrund

A. Fysiologi för erektion

Penil erektion åstadkoms genom att de kaviösa utrymmena i corpora cavernosa fylls upp under ett tryck nära det arteriella trycket och innebär dilatation av det arteriella inflödet, avslappning av corpora cavernosas glatta muskulatur och sammandragning av det venösa utflödet.12 Blodflödet till penis tillförs av de cavernosala artärerna och deras förgreningar, de helicinska artärerna, som tömmer sig direkt i de cavernosala utrymmena.12 Erektionen inleds genom dilatation av de helicinska artärerna, vilket resulterar i en markant ökning av blodinflödet och överföring av arteriellt tryck till de cavernosala utrymmena. Avslappning av de glatta muskulära trabeklerna som omger de cavernosala utrymmena underlättar blodsamlingen och engorgemanget. Begränsning av det venösa utflödet är också viktigt för att blodet ska fastna i corpora cavernosa och orsakas av att de expanderande glatta muskeltrabeklerna komprimerar venulerna mot den tjocka tunica albuginea.12

B. Kväveoxidens och cGMP:s roll

Avspänningen av den glatta muskulaturen i penisens artärer, den glatta muskulaturen i kroppen och därmed erektionen kontrolleras av det autonoma nervsystemet.13 Den viktigaste neurala mediatorn för avspänningen av den glatta muskulaturen i penisen är kväveoxid (NO).1314 NO och dess derivat har fått mycket uppmärksamhet eftersom de också står för den biologiska aktiviteten hos den av endotelet härledda relaxationsfaktorn och hos organiska och oorganiska nitratvasodilatatorer. Tre isoformer av NO-syntas (NOS) som omvandlar l-arginin till NO har identifierats: neuronal (nNOS; typ I NOS), inducerbar (iNOS; typ II NOS) och endotelial (eNOS; typ III NOS). Terminaler som innehåller nNOS innerverar tätt corpus cavernosum och dess arteriella försörjning.1314 NO som härrör från endotelet som klär ut penisartärerna och sinus cavernosus deltar också i den erektila reaktionen. NO:s arteriella dilaterande verkan och dess relaxerande effekt på den glatta muskulaturen i corpus cavernosum förmedlas genom aktivering av lösligt guanylatcyklas och produktion av cGMP, som agerar som en andra budbärare.1314 Ackumulering av cGMP leder till en minskning av det intracellulära kalciumet och relaxation av den glatta muskulaturen. Nedbrytningen av cGMP till dess inaktiva form, GMP, katalyseras av cykliska nukleotidfosfodiesterasenzymer.1516 Den dominerande isoformen av detta enzym i corpus cavernosum är PDE5.1215 Hämmare av aktiviteten hos detta enzym förhindrar nedbrytningen av cGMP, vilket resulterar i förbättrad erektion av penis.

III. Sildenafil

A. Introduktion och verkningsmekanism

Sildenafil tillhör en klass av föreningar som kallas PDE-hämmare. PDE består av en varierad familj av enzymer som hydrolyserar cykliska nukleotider (cAMP och cGMP) och därför spelar en kritisk roll i moduleringen av signalvägar för andra budbärare.15

Sildenafil är en potent och selektiv hämmare av cGMP-specifik PDE5 (Pfizer, opublicerade uppgifter), den dominerande isozymen som metaboliserar cGMP i penisens corpus cavernosum. cGMP är NO:s andra budbärare och en av de viktigaste mediatorerna för avslappning av glatt muskulatur och vasodilatation i penis. Genom att hämma den hydrolytiska nedbrytningen av cGMP förlänger sildenafil cGMP:s verkan. Detta resulterar i ökad avslappning av glatt muskulatur och därmed förlängning av erektionen. För att sildenafil ska vara effektivt krävs föregående produktion av cGMP av NO, som frigörs främst från de icke-adrenerga, icke-kolinerga (nitroxiderga) cavernosala nerverna som svar på sexuell stimulering.1314

Relativt höga halter av PDE5 finns i människans corpus cavernosum, i kärl-, visceral- och trakealglatt muskulatur samt i blodplättar.15 Sildenafil är en potent hämmare av PDE5, med gynnsam selektivitet (>1000-faldigt) för mänsklig PDE5 jämfört med mänsklig PDE2 (isoenzym som främst finns i binjurebarken),15 PDE3 (som främst finns i glatt muskulatur, trombocyter, och hjärtvävnad),15 och PDE4 (finns främst i hjärnan och lunglymfocyter)15 och måttlig selektivitet (>80 gånger) jämfört med PDE1 (ett cGMP-hydrolyserande isozym som finns främst i hjärnan, njurar och glatt muskulatur).15 Sildenafil är endast ≈10 gånger så potent för PDE5 som för PDE6 (ett enzym som finns i fotoreceptorerna i den mänskliga näthinnan); denna lägre selektivitet antas ligga till grund för abnormiteter relaterade till färgseende som observerats med högre doser eller plasmanivåer av sildenafil (Pfizer, opublicerade data). Den ≈4000 gånger större selektiviteten för PDE5 jämfört med PDE3 är viktig eftersom hämmare av PDE3 (det isozym som är involverat i regleringen av hjärtats kontraktilitet), såsom milrinon, vesnarinon och enoximon, som har använts hos patienter med hjärtsvikt generellt sett är förknippade med ökad förekomst av hjärtrytmrubbningar och andra allvarliga biverkningar.17

B. Farmakokinetik och metabolism

Sildenafil absorberas snabbt efter oral administrering, med en absolut biotillgänglighet på ≈40 %. Plasmakoncentrationerna når sin topp inom 30 till 120 minuter (median, 60 minuter) efter oral dosering i fastande tillstånd. Sildenafil metaboliseras huvudsakligen av cytokrom P450 3A4 (huvudväg) och 2C9 (mindre väg) hepatiska mikrosomala isoenzymer, som omvandlar det till en aktiv N-desmetylmetabolit som har visat sig ha 50 % av moderläkemedlets potens för att hämma PDE5. Plasmakoncentrationerna av denna metabolit är ≈40 % av de som ses för sildenafil, så att metaboliten står för ≈20 % av de farmakologiska effekterna av sildenafil. Sildenafil och dess aktiva metabolit är båda starkt bundna till plasmaproteiner (≈96 %) och deras terminala halveringstider är ≈4 timmar vardera. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady-state för sildenafil är 105 L, vilket tyder på distribution i vävnaderna. Sildenafil utsöndras som metaboliter huvudsakligen i feces (≈80 % av administrerad oral dos) och i mindre utsträckning i urinen (≈13 % av administrerad oral dos). Mindre än 0,001 % av den administrerade dosen förekommer i sperman; det är mycket osannolikt att denna dos har några effekter hos partners till patienter som tar sildenafil. Plasmanivåerna av sildenafil ökar hos patienter i åldern >65 år (40 % ökning) och hos patienter med nedsatt leverfunktion (t.ex. cirros; 80 % ökning), allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min; 100 % ökning) och samtidig användning av potenta cytokrom P450 3A4-hämmare (t.ex. makrolidantibiotika som erytromycin och klaritromycin; cimetidin; och svampdödande medel som ketokonazol och itrakonazol).18 Proteashämmare som indinavir, ritonavir, nelfinavir och saquinavir har inte studerats formellt, men eftersom de är potenta 3A4-hämmare förväntas de ha liknande effekter på sildenafilmetabolismen (Pfizer, opublicerade data).

C. Farmakodynamik

De farmakodynamiska slutpunkter som har undersökts med sildenafil återspeglar fördelningen av PDE5 i olika vävnader, dvs. människans corpus cavernosum (penis tumescens), vaskulär glatt muskulatur (vasodilatation) och trombocyter (trombocytaggregationshämmande funktion).

1. Effekter på peniltumescens

Sildenafils effektivitet för att göra det möjligt för patienter med erektil dysfunktion på grund av ett brett spektrum av orsaker, inklusive vaskulogena (diabetes), neuroreflexogena (ryggmärgsskada) och psykogena (oorganiska), att uppnå och bibehålla en erektion som är tillräcklig för tillfredsställande sexuellt umgänge har påvisats i samtliga 21 dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudier (Pfizer, opublottade data).

2. Kardiovaskulära effekter

a. Effekter på hjärtats kontaktilitet

I motsats till cAMP-specifika PDE3-hämmare (milrinon, vesnarinon och enoximon) som ökar den långsiktiga mortaliteten hos patienter med hjärtsvikt,1719 är sildenafil mycket selektivt (>4000-faldigt) för humant PDE5 framför humant PDE3 och har inte visat sig höja cAMP (Pfizer, opublicerade data). De kardiotoxiska effekterna av PDE3-hämmare tros vara relaterade till ökningar av intracellulärt cAMP i myokardiet.151920 Dessutom finns PDE5 inte i hjärtmuskelceller, och sildenafil har visat sig inte ha några direkta inotropa effekter på trabekelmuskulatur hos hund (Pfizer, opublicerade data). Sildenafil har dock inte undersökts i stor utsträckning hos hjärtsviktspatienter.

b. Effekter på blodtryck och hjärtfrekvens

Sildenafil ger en övergående blygsam sänkning av systoliskt (8 till 10 mm Hg) och diastoliskt (5 till 6 mm Hg) blodtryck, med toppeffekter som är uppenbara 1 timme efter dosen (sammanfaller med de högsta plasmakoncentrationerna) och som återgår till baslinjevärdena 4 timmar efter dosen (Pfizer, opublicerade data). Inga signifikanta effekter observeras på hjärtfrekvensen. De hypotensiva effekterna av sildenafil är varken åldersberoende (liknande blodtryckssänkningar hos patienter i åldern <65 år jämfört med patienter >65 år) eller dosrelaterade (över intervallet 25 till 100 mg) och resulterar sällan i rapporter om ortostatiska effekter. Så höga doser som 800 mg har tolererats väl hos vissa friska frivilliga.13

c. Effekter på central hemodynamik och perifer vaskulatur

I normala frivilliga var inga signifikanta förändringar i hjärtindex uppenbara upp till 12 timmar efter dosen för oral sildenafil (100 till 200 mg) eller intravenös sildenafil (20 till 80 mg) (Pfizer, opublicerade data). Signifikanta minskningar av det systemiska kärlmotståndsindexet rapporterades i slutet av intravenös sildenafil-infusion (20 till 80 mg), när plasmakoncentrationerna var som högst (Pfizer, opublicerade data). Sildenafil har både arteriodilatoriska och venodilatoriska effekter på det perifera kärlsystemet (Pfizer, opublicerade data). Hos 8 patienter med stabil angina pectoris minskade intravenöst sildenafil det systemiska och pulmonella arteriella trycket och hjärtminutvolymen med 8 %, 25 % respektive 7 %, vilket stämmer överens med dess blandade arteriella (systemisk och pulmonell hypotension) och venösa (minskning av slagvolymen sekundärt till minskad förspänning) vasodilaterande effekter14.

Slutsatsen är att sildenafil, i överensstämmelse med de förväntade effekterna till följd av en ökning av cGMP-nivåerna i den glatta kärlmuskeln, har vasodilaterande egenskaper som resulterar i milda, i allmänhet kliniskt obetydliga minskningar av blodtrycket när det tas ensamt.

d. Trombocyteffekter

Sildenafil har inga direkta effekter på trombocytfunktionen men kommer att blygsamt potentiera den hämmande effekten av NO-donatorn natriumnitroprussid på ADP-inducerad trombocytaggregation ex vivo, vilket stämmer överens med kravet på en NO-drivkraft för att sildenafil ska kunna ge sina farmakologiska effekter (Pfizer, opublicerade data). Inga effekter på blödning eller protrombintider sågs hos friska försökspersoner som fick sildenafil ensamt eller samtidigt med aspirin eller warfarin. Dessutom har inga negativa blödningsepisoder rapporterats vid användning av sildenafil (Pfizer, opublicerade data). Eftersom effekterna av sildenafil inte har utvärderats hos patienter med blödningssjukdomar eller hos patienter som tar trombocythämmande medel som inte är aspirin (t.ex. ticlopidin, klopidogrel eller dipyridamol) bör dock försiktighet iakttas när läkemedlet administreras i dessa kliniska situationer.

3. Effekter på visuell funktion

Transienta visuella avvikelser (mestadels färgtonad syn, ökad ljusuppfattning och suddig syn) har rapporterats hos patienter som tar sildenafil, särskilt vid höga orala doser (>100 mg) (Pfizer, opublicerade data). Dessa visuella effekter verkar vara relaterade till sildenafils svagare hämmande verkan på PDE6, som reglerar signaltransduktionsvägarna i de retinala fotoreceptorerna. Sildenafil är 10-faldigt selektivt för PDE5 jämfört med PDE6 (Pfizer, opublicerade uppgifter). Hos patienter med ärftliga störningar av retinal PDE6, såsom retinitis pigmentosa, ska sildenafil administreras med yttersta försiktighet (Pfizer, opublicerade data).

4. Biverkningar

Närvaroeffekterna av sildenafil återspeglar dess farmakologiska aktivitet av hämning av PDE5 i olika vävnader och kan i stort sett klassificeras i 4 huvudbiverkningar:

1. Vasodilaterande effekter som resulterar i huvudvärk (16 %), rodnad (10 %) och rinit (4 %) (det sistnämnda förmodligen som ett resultat av hyperemi i nässlemhinnan där PDE5 är närvarande). Yrsel (2 %), hypotoni (<2 %) och postural hypotoni (<2 %) har rapporterats sällan och förekommer i liknande grad hos sildenafil- och placebobehandlade patienter (Pfizer, opublicerade data).

2. Gastrointestinala effekter som resulterar i dyspepsi och brännande känsla från reflux på grund av avslappning av nedre esofageala sfinktern (7 %) (Pfizer, opublicerade data).

3. Visuella avvikelser som resulterar i blå-grönfärgad syn, ökad ljusuppfattning och suddig syn (3 %), särskilt vid högre doser (Pfizer, opublicerade data).

4. Muskuloskeletala effekter som resulterar i myalgi, särskilt vid flera dagliga doser. Inga behandlingsrelaterade förändringar i serumkreatinkinas eller elektromyogram har dock observerats (Pfizer, opublicerade data). Det finns ingen uppenbar farmakologisk förklaring till denna effekt.

IV. Läkemedelsinteraktioner och samtidiga sjukdomstillstånd

A. Interaktion med nitrater

Nitraternas vasodilaterande verkan förstärks kraftigt vid samtidig användning av sildenafil, vilket resulterar i stor hemodynamisk kompromiss och potentiellt dödliga händelser (Pfizer, opublicerade data). Denna interaktion gäller sannolikt för alla nitrater och NO-donatorer, oavsett deras dominerande hemodynamiska verkningsområde (se bilaga A för en förteckning över vanligt förekommande nitrater). Sildenafil kan också potentiera de hypotensiva effekterna av en inhalerad form av nitrat, t.ex. amylnitrat eller nitrit, även känt som ”poppers”, och är därför kontraindicerat. Poppers verkar genom att utvidga blodkärlen, och samtidig fritidsanvändning av poppers och sildenafil kan leda till plötslig och markant sänkning av blodtrycket, vilket kan vara potentiellt allvarligt eller till och med dödligt. Denna interaktion kan vara ännu mer uttalad hos patienter som samtidigt tar proteashämmare (t.ex. indinavir , ritonavir , nelfinavir eller saquinavir ).

Dietära källor till nitriter, nitrater och l-arginin (substratet från vilket NO syntetiseras) bidrar inte till de cirkulerande NO-nivåerna hos människor och det är därför osannolikt att de interagerar med sildenafil. Det anestetiska medlet lustgas genomgår ingen påvisbar biotransformation och elimineras oförändrat från kroppen, mestadels via lungorna, vanligtvis inom några minuter efter administrering. Eftersom det inte bildar NO i människokroppen och inte heller i sig självt aktiverar guanylatcyklas finns det ingen kontraindikation för dess användning efter administrering av sildenafil.

Det är inte känt hur mycket tid som måste förflyta från den tidpunkt då en patient tar sildenafil innan ett nitratinnehållande läkemedel skulle kunna ges utan att den markanta hypotensiva effekten uppstår. På grundval av den farmakokinetiska profilen för sildenafil kan man anta att samtidig administrering av ett nitrat inom de första 24 timmarna sannolikt kommer att ge ett överdrivet hypotensivt svar och därför är kontraindicerat om inte fördelarna bedöms väga långt över riskerna. Efter 24 timmar kan administrering av ett nitrat övervägas, men återigen måste svaret på de första doserna övervakas noggrant. Hos patienter hos vilka halveringstiden för sildenafil kan vara förlängd (se nedan) kan det krävas en längre tidsperiod från administrering av sildenafil till administrering av nitrat. Den föredragna formen av nitratbehandling i denna situation skulle vara kortverkande intravenös nitroglycerininfusion under noggrann hemodynamisk övervakning.

På samma sätt måste alla patienter som tar antingen sildenafil eller nitrater varnas för kontraindikationerna och de potentiella konsekvenserna av att ta sildenafil i 24-timmarsintervallet efter att ha tagit ett nitratpreparat, inklusive sublingualt nitroglycerin. Även om sublingualt nitroglycerin är mycket kortverkande, tyder behovet av det under de föregående 24 timmarna på att det kan behövas igen efter sildenafilförstärkt sexuellt umgänge. Dessutom kan förekomsten av även spår av nitrater ha okända effekter i kombination med sildenafil. Administrering av sildenafil till en patient som har tagit ett nitrat under de föregående 24 timmarna är kontraindicerat.

Anhang A är en förteckning över nitratpreparat som finns tillgängliga i USA. Andra preparat kan vara tillgängliga i andra länder. En noggrann anamnes av de läkemedel som tas av en patient som har tagit sildenafil är nödvändig innan behandling av patienten för förmodad myokardiell ischemi eller infarkt inleds.

B. Interaktion med trombocythämmande medel

En klinisk studie där sildenafil kombineras med aspirin visade ingen farmakokinetisk interaktion mellan de två läkemedlen och ingen ytterligare effekt av sildenafil på blödningstiden. Dipyridamol tros utöva trombocythämmande effekter genom minst 2 mekanismer. Dess ospecifika PDE-verkan ökar trombocytens cAMP, och den ökar plasmaadenosin genom att blockera dess återupptag av erytrocyter.21 Ticlopidin och klopidogrel producerar trombocytaggregationshämmande aktivitet genom att hämma ADP-medierad trombocytaktivering.22 Inga specifika interaktionsstudier har utförts mellan sildenafil och dipyridamol, ticlopidin eller klopidogrel.

C. Interaktion med andra PDE-hämmare

PDE:er anses vara viktiga mediatorer för korsvis kommunikation mellan olika signalvägar för andra budbärare,15 t.ex. är cGMP känt för att hämma PDE3, som hydrolyserar cAMP, vilket resulterar i ökade cAMP-nivåer.1520 Denna ökning av cAMP-nivåerna kan potentiellt förstärka cAMP-medierade effekter i olika vävnader där PDE3 är lokaliserad, dvs. Ca2+-ström (ICa) och inotropi i hjärtmuskelceller,23 relaxation av glatt muskulatur i kärl,24 och trombocythämning.25 Risken för att påskynda en kardiotoxisk, hypotensiv eller hemorragisk händelse sekundärt till att kombinera sildenafil med specifika PDE3-hämmare (t.ex. milrinon, vesnarinon eller enoximon) eller med ospecifika PDE-hämmare (t.ex. teofyllin, dipyridamol, papaverin och pentoxifyllin) är för närvarande okänd, men sådana effekter är osannolika.17

D. Läkemedelsinteraktioner som påverkar metabolisk clearance av sildenafil

Sildenafil är en hämmare av cytokrom P450 2C9-metaboliseringsvägen. Det är möjligt att administrering av sildenafil kan resultera i en betydande ökning av plasmakoncentrationerna av andra läkemedel som metaboliseras via denna väg. Även om tolbutamid och warfarin metaboliseras via P450 2C9-vägen finns det hittills inga belägg för att samtidig administrering av sildenafil påverkar den metaboliska clearance av dessa 2 läkemedel.

Sildenafil metaboliseras huvudsakligen via både P450 2C9-vägen och P450 3A4-vägen (ett system med låg affinitet men hög kapacitet). Således kan potenta hämmare av P450 3A4-vägen öka plasmakoncentrationerna av sildenafil och därmed dess farmakologiska effekt. Cimetidin och erytromycin är vanligt förekommande läkemedel som hämmar P450 3A4-vägen. Som anges i den godkända produktmärkningen ökar samtidig administrering av något av dessa medel signifikant plasmakoncentrationerna av sildenafil; en lägre initialdos (25 mg) bör övervägas vid samtidig administrering av sildenafil till patienter som får något av dessa medel.

Många läkemedel metaboliseras av P450 3A4-vägen men är inte hämmare av denna väg. Samtidig administrering av 1 av dessa läkemedel kan leda till en kompetitiv hämning av sildenafils metabolism, även om 3A4-systemet är ett enzymatiskt system med hög kapacitet. Effekterna av dessa medel på halveringstiden, de fysiologiska effekterna och biverkningarna av sildenafil är okända; läkare bör vara medvetna om den potentiella interaktionen av sådana medel. Bilaga B innehåller en partiell förteckning över vanligt förskrivna läkemedel som metaboliseras via P450 3A4-vägen.

E. Samtidig administrering av blodtryckssänkande läkemedel

Sildenafil-administrering har förknippats med minskningar av blodtrycket (jämfört med placebo) med så mycket som 8/5 mm Hg (systoliska/diastoliska värden). I en läkemedelsinteraktionsstudie av sildenafil och amlodipin var den ytterligare blodtryckssänkningen i patientpopulationen som fick både sildenafil och amlodipin inte signifikant annorlunda än i populationen som fick sildenafil och placebo (Pfizer, opublicerade data). Även om formella studier av läkemedelsinteraktioner inte har genomförts med följande läkemedel har ingen ökning av blodtrycksrelaterade biverkningar eller systematisk förstärkning av de blodtryckssänkande effekterna av tiazid-, loop- och kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, kalciumkanalblockerare eller α- eller β-adrenerga receptorantagonister observerats i kliniska prövningar. Potentialen för en hypotensiv reaktion hos patienter som tar antihypertensiva läkemedel samt sildenafil måste dock beaktas och patienten måste uppmärksammas på denna möjlighet. Även om det inte stöds av data från de kliniska prövningarna kan det finnas ett teoretiskt problem hos en patient som får flera läkemedel som inkluderar antihypertensiv behandling och en hämmare av den metaboliska vägen (cytokrom P450 3A4) för sildenafil.

F. Begåvade sjukdomstillstånd

1. Njurfunktionsnedsättning

Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) har ett minskat clearance av sildenafil. Plasmanivåerna av moderläkemedlet och dess metaboliter hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion är ungefär dubbelt så höga som hos friska personer. Således kommer varaktigheten av effekten av sildenafil hos dessa patienter att förlängas och kan också förstärkas vid varje given dos av läkemedlet. Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering av samtidiga läkemedel som kan sänka blodtrycket hos patienter som får sildenafil och vars njurfunktion är allvarligt nedsatt. Effekterna av mindre allvarliga grader av njurdysfunktion på sildenafils metabolism har utvärderats. Inga signifikanta effekter på sildenafils metabolism sågs hos försökspersoner med lätt (kreatininclearance 50 till 80 mL/min) eller måttligt (kreatininclearance 30 till 49 mL/min) nedsatt njurfunktion24 . Noterbart är att plasmakreatininkoncentrationen hos den äldre patienten med lägre kroppsmassa kanske inte exakt återspeglar patientens kreatininclearance, och därför kan det vara lämpligt att inleda behandlingen med 25 mg i stället för 50 mg hos äldre.

2. Leverdysfunktion

Patienter med leverdysfunktion har en minskad clearance av sildenafil jämfört med normala försökspersoner. Plasmakoncentrationerna av sildenafil och dess metaboliter kan vara signifikant förhöjda hos patienter med leverdysfunktion. Under sådana förhållanden kan sildenafils aktivitetsvaraktighet förlängas och omfattningen av dess effekter förstärkas. Liksom hos patienter med njurdysfunktion kan det vara lämpligt att påbörja behandlingen med 25 mg i stället för 50 mg hos patienter med leverdysfunktion.

V. Kardiovaskulära effekter av samlag hos patienter med kranskärlssjukdom

Det finns potential för en hög incidens av öppen och dold kranskärlssjukdom hos patienter med erektil dysfunktion på grundval av de epidemiologiska profilerna för båda patientgrupperna. När läkare förskriver sildenafil bör de därför överväga de potentiella konsekvenserna av kranskärlssjukdom hos stillasittande patienter som planerar att återuppta sexuell aktivitet. Eftersom nitrater är kontraindicerade för behandling av koronara ischemiska syndrom hos patienter som tar sildenafil, kan en översyn av patientens förmåga att tolerera de kardiovaskulära påfrestningar som är förknippade med samlag, särskilt patienter med kranskärlssjukdom eller med förhöjd risk för kranskärlssjukdom, vara till hjälp för den behandlande läkaren vid hanteringen av patienten.

Hjärt- och ämnesomsättningsutgifter under samlag kommer att variera beroende på typen av sexuell aktivitet. I en laboratoriemiljö uppnådde friska män med sina vanliga kvinnliga partners en genomsnittlig högsta hjärtfrekvens på 110 bpm vid samlag med kvinna på toppen och en genomsnittlig högsta hjärtfrekvens på 127 bpm vid samlag med man på toppen.26 När syreupptagningen mättes hos dessa män uppnåddes en genomsnittlig metabolisk utgift under stimulering och orgasm på 2,5 metabola ekvivalenter (METS) vid samlag med kvinna på toppen och 3,3 METS vid samlag med man på toppen. Det fanns en betydande individuell variation av de kardiovaskulära reaktionerna bland patienterna som varierade från 2,0 till 5,4 METS för samlag med en man på toppen. Att helt enkelt likställa en nivå av hjärt- eller metabolisk utgift under samlag med en aktivitet som att ”klättra 1 eller 2 trappor” kan således underskatta nivån av kardiovaskulära reaktioner hos enskilda patienter.

I patienter med känd kranskärlssjukdom vars antianginösa läkemedel stoppades i studiens syfte,27 jämförde Drory et al. de elektrokardiografiska övervakningsfynden vid sexuell aktivitet med ett nästan maximalt ansträngningslöpbandstest (ETT). De flesta patienterna hade tidigare hjärtinfarkt och tillhörde New York Heart Association funktionsklass I eller II. EKG-kriterier för ischemi under samlag hittades hos en tredjedel av patienterna; i två tredjedelar av fallen rörde det sig om tyst snarare än symtomatisk ischemi. Alla patienter med ischemi under samlag uppvisade också ischemi vid ETT. Drory et al noterade också en betydande variation i hjärtfrekvenssvaret vid samlag, med en genomsnittlig hjärtfrekvens på 118 bpm men med vissa patienter som uppnådde en hjärtfrekvens på 185 bpm vid orgasm. Andra små studier med EKG-övervakning under samlag hos patienter med kranskärlssjukdom drog slutsatsen att sexuell aktivitet kan framkalla ökad ventrikulär ektopisk aktivitet som inte nödvändigtvis framkallas av andra stimuli.28 Jackson29 fann att hos 19 patienter med ischemisk hjärtsjukdom som utvecklade angina vid samlag försvann dessa symtom med β-blockad. Den genomsnittliga maximala hjärtfrekvensen under samlag med och utan användning av β-blockerare var 82 respektive 122 bpm. Detta skulle kunna tyda på att dessa patienter kan ha olika hemodynamik medan de tar antianginösa läkemedel som kan ge dem ett visst skydd eller minska risken för ischemi. Det bör betonas att samlagsdöd är sällsynt och endast omfattar 0,6 % av fallen av plötslig död.30 Muller et al31 fann genom retrospektiv case-crossover-metodik att även om sexuell aktivitet kan utlösa uppkomsten av hjärtinfarkt är den relativa risken under de två timmarna efter sexuell aktivitet mycket låg (2,5; 95 % KI, 1,7 till 3,7). Dessutom var sexuell aktivitet en trolig bidragande orsak till uppkomsten av hjärtinfarkt endast i 0,9 % av fallen. Dessutom fann de att den relativa risken för hjärtinfarkt inte ökar hos patienter med en tidigare historia av hjärtsjukdom och att regelbunden motion verkar förhindra utlösande. Man bör varna för att dessa lugnande uppgifter inte bör extrapoleras till patienter som tar sildenafil om de presterar med högre hjärt- och metaboliska utgifter under samlag. De hemodynamiska förändringarna i samband med sexuell aktivitet kan vara mycket större med en obekant än med en bekant partner, i obekanta miljöer och efter överdrivet ätande och alkoholkonsumtion. Den person som löper störst risk är vanligtvis medelålders och har utomäktenskapliga relationer.

Ettan kan mäta den potentiella hjärtbelastningen vid sexuell aktivitet. Om en patient kan uppnå 5 eller 6 METS på ETT utan att visa arytmier eller ischemi elektrokardiografiskt, löper han/hon sannolikt inte någon hög risk att utveckla myokardiskischemi till följd av sina normala sexuella aktiviteter.

VI. Rekommendationer för sildenafil och hjärtpatienten

A. Förskrivning av sildenafil till patienter med klinisk risk

1. Sildenafil är absolut kontraindicerat hos patienter som genomgår någon behandling med långverkande nitratläkemedel eller använder kortverkande nitrater på grund av risken att utveckla potentiellt livshotande hypotension.

2. Om en patient har stabil kranskärlssjukdom, inte tar ett långverkande nitrat, har användning av kortverkande nitrat som enda kontraindikation för sildenafil och inte verkar behöva nitratet på en konsekvent basis, bör läkaren och patienten noggrant väga riskerna och fördelarna med sildenafilbehandling. Om patienten behöver nitrater för mild eller måttlig träningsbegränsning bör sildenafil troligen inte användas.

3. Alla patienter som tar organiska nitrater, även om de inte har bett om Viagra, bör informeras om den hypotensiva interaktionen mellan nitrat och sildenafil. Det finns en betydande potential för patienter att få Viagra från en annan läkare, en vän eller via den ”svarta marknaden”, och på så sätt kringgå vårdgivare som skulle kunna erbjuda lämplig försiktighet. Eftersom sildenafil också förstärker den hypotensiva effekten av en inhalerad form av nitrat, t.ex. amylnitrat eller poppers, kan samtidig fritidsanvändning av poppers och sildenafil leda till en plötslig och markant hypotensiv reaktion som kan vara allvarlig eller dödlig. Denna interaktion kan vara mer uttalad hos patienter som samtidigt tar proteashämmare (t.ex. indinavir, ritonavir, nelfinavir och saquinavir).

4. Patienterna måste på samma sätt varnas för kontraindikationen att ta sildenafil i 24-timmarsintervallet efter att ha tagit ett nitratpreparat, inklusive sublingualt nitroglycerin. Administrering av sildenafil till en patient som har tagit ett nitrat i någon form under de föregående 24 timmarna är kontraindicerat.

5. Och även om säkra data saknas, kan löpbandstester före Viagra för att bedöma förekomsten av stressinducerad ischemi hos patienter med öppen och dold kranskärlssjukdom vägleda patienten och läkaren i förhållande till risken för kardiell ischemi under samlag. Om patienten kan uppnå ≥5 till 6 METS på ett ETT utan att uppvisa ischemi, är risken för ischemi under samlag med en bekant partner, i bekanta miljöer, utan den extra stress som en tung måltid eller alkoholintag innebär, troligen låg. Vi vill betona att den fysiska och känslomässiga stressen i samband med samlag kan vara överdriven hos vissa personer, särskilt hos dem som inte har utfört denna aktivitet på en tid och som inte är i god kondition. Dessa påfrestningar kan i sig själva ge upphov till akut ischemi eller påskynda hjärtinfarkt. Sådana patienter bör rådas att använda sunt förnuft och att moderera sin fysiska ansträngning och sina känslomässiga förväntningar när de börjar sin erfarenhet av att ta Viagra.

6. Om patienterna tar en kombination av blodtryckssänkande läkemedel bör de varnas för risken för sildenafil-inducerad hypotension. Eftersom både venös och arteriell vasodilatation uppträder med sildenafil, skulle en inledande övervakning av blodtrycket vid insättande av Viagraanvändning identifiera patienter med ett oönskat hypotensivt blodtryckssvar. Detta är ett område av särskilt intresse för patienten med kongestiv hjärtsvikt som har en gränslös låg blodvolym och ett lågt blodtryckstillstånd samt för patienten som följer en komplicerad, multipelmedicinsk, antihypertensiv behandlingsregim.

B. Hantering av akut ischemiskt syndrom med patienter som tar sildenafil

1. Läkaren bör försöka fastställa tidpunkten för den sista dosen sildenafil. Definitiva bevis saknas för närvarande, men det är möjligt att en hastig sänkning av blodtrycket kan inträffa under de första 24 timmarna efter en dos av sildenafil. Administrering av nitrater under detta tidsintervall bör undvikas. Om nitrater ges efter administrering av sildenafil är det viktigt att ha förmåga att stödja patienten med vätskeåterupplivning och α-adrenerga agonister vid behov. Efter 24 timmar kan administrering av ett nitrat övervägas, men återigen måste lämplig försiktighet med noggrann övervakning av de initiala doserna användas. Hos patienter hos vilka halveringstiden för sildenafil kan förlängas, t.ex. vid njur- och leverdysfunktion eller patienter som samtidigt tar en potent CYP 3A4-hämmare, kan det krävas en längre tidsperiod från sildenafil-administrering till tidpunkten för nitratadministrering. Hos patienter med återkommande mild angina efter användning av sildenafil bör andra icke-nitratbaserade antianginala medel, t.ex. β-blockerare, övervägas.

2. Patienter som tar sildenafil och som har en akut hjärtinfarkt ska behandlas på sedvanligt sätt enligt beskrivningen i ACC/AHA:s riktlinjer för klinisk praxis32, inklusive, i förekommande fall, primär angioplastik eller trombolys. Den enda skillnaden är att nitrater är kontraindicerade för dessa patienter. Om patienten redan hade använt nitrater och sildenafil tillsammans kan den akuta hjärtinfarkten ha orsakats av det låga diastoliska perfusionstrycket i kranskärlet. Blodtrycksstöd kan vara tillräckligt för att förhindra ytterligare hjärtmuskelskador om ingen akut plackruptur föreligger.

3. I patienter med instabil angina pectoris bör terapin endast innefatta antianginala läkemedel som inte är nitrater, men bör i övrigt följa de principer som fastställts i den kliniska riktlinje som finns tillgänglig från Agency for Health Care Policy and Research.33 Hittills finns det inga bevis för betydande interaktioner mellan sildenafil och heparin, β-adrenerga blockerare, kalciumkanalblockerare, narkotika eller aspirin. Dessa medel kan användas vid behov. Efter 24 timmar kan nitrater administreras om noggrann övervakning sker och lämpliga faciliteter finns tillgängliga för vätske- och vasopressorstöd.

C. Behandling av den hypotensiva patienten med oavsiktlig sildenafil-nitratkombinationseffekt

I patienter som oavsiktligt fått nitrater samtidigt som de tagit sildenafil och som uppvisar ett allvarligt hypotensivt svar ska behandlingen med nitrat och nitroprussid (dvs. NO-donator) omedelbart avbrytas. Beroende på de kliniska omständigheterna ska någon av följande terapier övervägas ensamma eller i kombination:

1. Placera patienten i Trendelenburgläge.

2. Gör en aggressiv vätskeåterupplivning.

3. Gör en omdömesgill användning av en intravenös α-adrenerg agonist, till exempel fenylefrin (Neo-Synephrine).

4. Använda en α- och β-adrenerg agonist (noradrenalin) för att stödja blodtrycket, med insikt om att detta kan förvärra eller leda till ett akut ischemiskt syndrom.

5. Använda intra-aortisk ballongkontrapulsation.

D. Begränsningar och olösta frågor

Expertkonsensusdokument skrivs ofta, som det konstateras i ingressen, under omständigheter där evidensbasen och erfarenheten av tekniken eller praktiken är begränsad. Detta är helt klart fallet med Viagra. Bevisunderlaget hade betydande begränsningar, och många viktiga frågor är fortfarande olösta. Av särskild betydelse för denna rapport är det faktum att de kliniska prövningarna av Viagra före godkännandet uteslöt vissa högriskgrupper av patienter med betydande hjärtsjukdomar (dvs. patienter med hjärtsvikt, patienter med hjärtinfarkt eller stroke inom sex månader eller patienter med okontrollerat högt blodtryck) eller patienter med ett blodtryck på <90/50 eller >170/100 mm Hg. Mer forskning behöver göras för att bedöma de specifika riskerna med Viagraanvändning bland dessa kardiovaskulära patienter.

Författarna till detta expertkonsensusdokument identifierade ett antal andra olösta frågor som kan påverka den kliniska hanteringen av de kardiovaskulära konsekvenserna av sildenafil-användning, inklusive följande:

1. Interaktion med trombocythämmande medel utan aspirin (t.ex. ticlopidin, klopidogrel och dipyridamol).

2. Interaktion med andra PDE-hämmare, inklusive specifika PDE-hämmare (t.ex. milrinon, vesnarinon och enoximon) och ospecifika PDE-hämmare (t.ex. teofyllin, dipyridamol, papaverin och pentoxifyllin).

3. Effekter på det centrala nervsystemet av sildenafil (PDE5 finns i hjärnan).

4. Hypotensiva effekter med enbart sildenafil hos hjärtpatienter med hög risk (allvarlig hjärtsvikt).

5. Muskuloskeletala effekter (myalgi med bröstsmärtor som kan förväxlas med angina pectoris).

När mer evidens samlas kommer ACC att överväga en uppdatering av detta expertkonsensusdokument.

Bilaga AA

Lista över representativa organiska nitrater

Nitroglycerin

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglycerin Nitroglycerin Nitroglycerin T/R Nitroglyn Nitrol salva Nitrolingual spray Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans system Nitro transdermalt Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbidmononitrat

Imdur ISMO Isosorbidmononitrat Monoket

Isosorbidnitrat

Dilatrat-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembids Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat LA Sorbitrat Sorbitrat Sorbitrat SA

Pentaerythritoltetranitrat

Peritrat Peritrat Peritrat SA

Erythrityltetranitrat

Cardilat

Isosorbiddinitrat/Fenobarbital

Isordil w/PB

Olovliga substanser som innehåller organiska nitrater

Amylnitrat eller nitrit (Det är känt att amylnitrat eller nitrit ibland missbrukas. I missbrukssituationer kan amylnitrat eller nitrit vara känt under olika namn, inklusive ”poppers”.”)

Bilaga AB

Läkemedel som metaboliseras av eller hämmar cytokrom P450 3A4

Antibiotika/svampmedel

Biaxin (klaritromycin) Clotrimazol Erytromycin Diflucan Sporanox Ketokonazol Miconazol Noroxin Troleandomycin

.

Kardiovaskulärt

Amiodaron Norvast Digitoxin Diltiazem Disopyramid Plendil (felodipin) DynaCirc (isradipin) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipin Quinidin Verapamil

HMG

Lipitor (atorvastatin) Baycol (cerivastatin) Mevacor (lovastatin) Zocor (simvastatin)

Centrala nervsystemet

Alprazolam Karbamazepin Prozac (fluoxetin) Luvox (fluvoxamin) Imipramin Serzone (nefazodon) Fenobarbital Fenytoin Zoloft Triazolam

Annat

Acetaminophen Hismanal (astemizol) Tagamet (cimetidin) Propulsid (cisaprid) Cyklosporin Dexametason Etinylestradiol Naringenin (grapefruktjuice) Prilosec (omeprazol) Rifampin Tacrolimus Seldane (terfenadin) Teofyllin Rezulin (troglitazon) Viagra (sildenafil) Proteashämmare: Proteashämmare: Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir), Viracept (nelfinavir), Invirase (saquinavir)

Biaxin är ett registrerat varumärke som tillhör Abbott Laboratories. Diflucan, Norvast och Zoloft är registrerade varumärken som tillhör Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal och Propulsid är registrerade varumärken som tillhör Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor och Zocor är registrerade varumärken som tillhör Merck & Co, Inc. Plendil och Prilosec är registrerade varumärken som tillhör Astra Merck Inc. DynaCirc är ett registrerat varumärke som tillhör Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor är ett registrerat varumärke som tillhör Roche Pharmaceuticals. Lipitor och Rezulin är registrerade varumärken som tillhör Parke-Davis. Baycol är ett varumärke som tillhör Bayer Corporation. Prozac är ett registrerat varumärke som tillhör Eli Lilly and Company. Luvox är ett registrerat varumärke som tillhör Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone är ett registrerat varumärke som tillhör Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet är ett registrerat varumärke från SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane är ett registrerat varumärke från Hoechst Marion Roussel. Viagra är ett varumärke som tillhör Pfizer Inc.

Tjänstemän, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, Executive Vice President David P. Bodycombe, ScD, Senior Researcher, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Researcher, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

Acc/AHA Expert Consensus Document ”Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease” godkändes av styrelsen för American College of Cardiology i september 1998 och American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee i september 1998. Ett enstaka exemplar kan fås genom att ringa 800-242-8721 (endast USA) eller skriva till American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Be om tryckningsnummer 71-0156. För att köpa ytterligare upplagor: upp till 999 exemplar, ring 800-611-6083 (endast USA) eller fax 413-665-2671; 1000 eller fler exemplar, ring 214-706-1466, fax 214-691-6342 eller

1De författare som är markerade med en asterisk har angett att de har en potentiell intressekonflikt med avseende på ämnet för detta dokument. De har undantagit sig från diskussioner eller utarbetandet av den text där denna potentiella konflikt skulle gälla.