Nance valdes i 19:e rundan av Boston Patriots i 1965 års AFL-utkast och i 4:e rundan av Chicago Bears i 1965 års NFL-utkast. Nance skrev på för Patriots. Även om hans rookiesäsong var föga imponerande ledde han AFL i rushing de två följande säsongerna. Han fortsatte med att bli den enda AFL-spelaren någonsin som sprang för mer än 1 400 yards under en säsong. Med sin storlek på 6-1 och 260 pund var Nance en kraftfull fullback som 1966 tog 299 gånger, för 11 touchdowns och 1 458 yards. Den säsongen sprang han 208 yards och två touchdowns i en 24-21 seger över Oakland Raiders.
Nance var en American Football League All-Star 1966, då han också fick ligans utmärkelse för mest värdefulla spelare, och en All-Star igen 1967 då han blev den enda AFL-spelaren som hade raka säsonger med över 1 000 yards, denna gång 1 216. Han gick i pension som Patriots all time leader i rushing touchdowns med 45, ett rekord som han fortfarande innehar.
År 1972 byttes han till Philadelphia Eagles men vägrade att spela för dem och drog sig tillfälligt tillbaka. Han anslöt sig till New York Jets året därpå.
Under 1974 spelade Nance med Houston Texans/Shreveport Steamer i World Football League och sprang 1 240 yards. År 1975 sprang han 767 yards innan WFL lades ner. Han är den ledande rushen i WFL genom tiderna med 490 bärningar för 2 007 yards och ett snitt på 4,1 yards. Han sprang 15 touchdowns under sin WFL-karriär.
