Abstract
Nowe odkrycie systemowej roli witaminy D w modulacji układu odpornościowego, zwłaszcza szlaku komórek pomocniczych T typu 1 (Th1) ujawnia jej potencjał w leczeniu chorób zapalnych typu Th1. Łuszczyca została niedawno ustalona jako choroba układowa skupiona na zapaleniu i zaangażowaniu cytokin szlaku Th1. U pacjentów z łuszczycą obserwuje się zwiększoną częstość występowania zespołu metabolicznego. Zespół metaboliczny również wiąże się ze stanem prozapalnym. Niniejsza praca przedstawia pomysł potencjalnego zastosowania doustnej witaminy D do jednoczesnego leczenia łuszczycy i zespołu metabolicznego. Proponujemy, że istnieją korzyści z większej liczby badań klinicznych badających wykorzystanie witaminy D w leczeniu zarówno łuszczycy, jak i zespołu metabolicznego poprzez jej działanie przeciwzapalne. W zastosowaniu do zarządzania łuszczycą i rokowania, celem jest zmniejszenie ryzyka dla choroby sercowo-naczyniowej i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności.
1. Wprowadzenie
Ostatnie odkrycie, że receptory witaminy D znajdują się w większości tkanek i komórek w organizmie, otworzyło zupełnie nową arenę badań. Witamina D może odgrywać rolę w zmniejszaniu ryzyka wielu chorób przewlekłych, w tym chorób autoimmunologicznych, chorób zakaźnych, chorób sercowo-naczyniowych i wspólnych nowotworów, takich jak rak jelita grubego, piersi i prostaty. W szczególności odgrywa rolę w proliferacji komórkowej, różnicowaniu, apoptozie i angiogenezie. Stwierdzono, że witamina D jest hormonem immunoregulacyjnym o korzystnym wpływie na choroby zapalne, w których pośredniczą komórki pomocnicze limfocytów T typu 1 (Th1), takie jak cukrzyca, łuszczyca, choroba Leśniowskiego-Crohna i stwardnienie rozsiane.
Łuszczyca jest powszechne Th1-mediowane choroby zapalnej charakteryzuje się łuszczące się blaszki na skórze, które mogą być bolesne i świąd. Jest ona również związana z łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, cukrzycą (typu 2), zespołem metabolicznym, depresją i nowotworami. Dotyka 1-3% populacji ogólnej .
Kontrowersje istnieją na temat dokładnych kryteriów diagnozy i klasyfikacji zespołu metabolicznego, jednak przyjmuje się, że składa się z konstelacji nieprawidłowości metabolicznych, w tym nietolerancji glukozy, insulinooporności, otyłości centralnej, dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego . Częstość występowania zespołu metabolicznego jest bardzo różna w różnych populacjach i grupach wiekowych i waha się od 4% do 46%. Zespół metaboliczny jest znacznie zwiększony u pacjentów z łuszczycą.
Ten artykuł stara się podkreślić związek między łuszczycą, zespołem metabolicznym i witaminą D. Ponadto proponuje hipotezę potencjalnego wykorzystania doustnej witaminy D jako metody leczenia łuszczycy i zespołu metabolicznego jednocześnie.
2. patofizjologia łuszczycy
Psoriasis została po raz pierwszy opisana jako choroba, która przede wszystkim wpływa na proliferację keratynocytów naskórka i wtórny skórny naciek zapalny. W ostatniej dekadzie stało się jasne, że łuszczyca jest układową chorobą zapalną o podłożu immunologicznym, w której biorą udział przede wszystkim komórki Th1. Cytokiny szlaku Th1 (interferon-, interleukina 2, interleukina 12 i TNF-) dominują w blaszkach łuszczycowych. Powszechnie uważa się, że nieznany bodziec aktywuje skórne dendrytyczne komórki prezentujące antygen. Te aktywowane komórki prezentujące antygen aktywują następnie limfocyty T pomocnicze, co prowadzi do uwolnienia kaskady cytokin zapalnych. Kaskada ta powoduje rekrutację i aktywację innych typów komórek, takich jak komórki śródbłonka i neutrofile, oraz produkcję chemokin i czynników wzrostu. Ostatecznie prowadzi to do proliferacji keratynocytów. W ten sposób powstaje przewlekły stan zapalny, który prowadzi do powstania łuszczycowych zmian skórnych. Ostatnio zidentyfikowano, że komórki pomocnicze T (Th17) wydzielające interleukinę-17 odgrywają ważną rolę w patogenezie łuszczycy. Interleukina-17 promuje stan zapalny poprzez indukowanie ekspresji chemoatraktantów, które są obecne w zmianach łuszczycowych. Komórki Th17 wydzielają również interleukinę 22, która jest zaangażowana w opóźnienie różnicowania keratynocytów prowadzące do ich proliferacji. Patofizjologia zespołu metabolicznego
Zespół metaboliczny jest uznawany za skoncentrowany na insulinooporności i otyłości. Wolne kwasy tłuszczowe (FFA) są uwalniane z obfitej masy tkanki tłuszczowej. Wpływ FFA na wątrobę obejmuje produkcję glukozy i triglicerydów oraz wydzielanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL). FFA hamują wychwyt glukozy przez insulinę, co prowadzi do insulinooporności. Zwiększona ilość krążącej glukozy i FFA zwiększa wydzielanie insuliny przez trzustkę, powodując hiperinsulinemię, która może zwiększać aktywność współczulnego układu nerwowego i przyczyniać się do nadciśnienia tętniczego. Tkanka tłuszczowa zawiera również komórki, takie jak adipocyty i makrofagi pochodzące z monocytów. Komórki te przyczyniają się do stanu prozapalnego poprzez wydzielanie m.in. interleukiny-6 (IL-6) i TNF-. Te czynniki zapalne prowadzą do dalszej insulinooporności i lipolizy zapasów triglicerydów w tkance tłuszczowej oraz dodatkowego wzrostu krążących FFA. Dochodzi również do zmniejszenia produkcji adiponektyny, która jest cytokiną przeciwzapalną i uwrażliwiającą na insulinę. Najszerzej akceptowane kryteria zespołu metabolicznego zostały opracowane przez National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. Definicja ta określa zespół metaboliczny jako obecność co najmniej trzech z poniższych objawów: otyłość brzuszna (obwód talii równy lub większy niż 102 cm u mężczyzn; 88 cm u kobiet), podwyższone stężenie trójglicerydów w surowicy (równe lub większe niż 150 mg/dl lub leczenie farmakologiczne podwyższonego stężenia), niskie stężenie cholesterolu HDL (mężczyźni <40 mg/dl; kobiety <50 mg/dl) oraz podwyższone ciśnienie tętnicze (równe lub większe niż 130/85 mmHg lub leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego), podwyższone stężenie glukozy na czczo (równe lub większe niż 110 mg/dl). Światowa Organizacja Zdrowia i International Diabetes Foundation definiują zespół metaboliczny na podstawie podobnych parametrów .
4. Łuszczyca i zespół metaboliczny
W patogenezie łuszczycy i zespołu metabolicznego występuje stan zapalny. Istnieją również dowody sugerujące, że istnieje związek genetyczny. Szereg genów, takich jak PSORS2, PSORS3 i PSORS4, jest związanych z podatnością na łuszczycę, a także z chorobą metaboliczną. Wiele badań wykazało związek między łuszczycą a zespołem metabolicznym. Aby podkreślić, Gisondi i współpracownicy ustalili, że istnieje 30,1% prewalencja zespołu metabolicznego u pacjentów z łuszczycą w porównaniu do 20,6% w populacji kontrolnej (, OR: 1,65, 95%, przedział ufności: 1,16-2,35). Sommer i współpracownicy donieśli, że niemieccy pacjenci hospitalizowani z powodu łuszczycy mieli 6-krotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu metabolicznego w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej przyjętymi do leczenia operacyjnego czerniaka. W niewielu badaniach badano możliwość leczenia łuszczycy poprzez leczenie składowych zespołu metabolicznego. Naldi i współpracownicy wykazali, że w dużym badaniu kohortowym obejmującym 2000 pacjentów, otyli pacjenci mieli bardziej nasiloną łuszczycę, która była bardziej oporna na leczenie w porównaniu z nieotyłymi pacjentami z łuszczycą. Hossler i współpracownicy zaobserwowali dwóch pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała większym niż 50 kg/m2 , u których nastąpiła znaczna poprawa w zakresie łuszczycy po operacji ominięcia żołądka i zmniejszeniu masy ciała.
5. Cardiovascular Disease Risk
Cardiovascular disease, like psoriasis and metabolic syndrome, also result from a proinflammatory state. Komórki śródbłonka w miażdżycowych naczyniach krwionośnych ułatwiają przyłączanie się limfocytów T, przyciąganie komórek tucznych, a w rezultacie zapoczątkowane zostaje uwalnianie kaskady cytokin prozapalnych, takich jak TNF-. Stan prozapalny odgrywa kluczową rolę w powstawaniu smug tłuszczowych, tworzeniu blaszek miażdżycowych i ostatecznie zakrzepicy. Badania wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia zawału serca (MI) i udaru mózgu u pacjentów z łuszczycą. Gelfand i współpracownicy wykazali, że 2,9% pacjentów w grupie z ciężką łuszczycą rozwinęło MI, podczas gdy tylko 2,0% populacji kontrolnej rozwinęło MI. Gelfand i współpracownicy stwierdzili również, że istnieje 50% wzrost śmiertelności u pacjentów z ciężką łuszczycą w porównaniu do grupy kontrolnej. Stwierdzili, że pacjenci z ciężką łuszczycą umierali o 3,5 (mężczyźni) i 4,3 (kobiety) lat młodsi niż pacjenci bez łuszczycy. Mehta i współpracownicy odkryli, że pacjenci z ciężką łuszczycą mają klinicznie istotne 57% zwiększone ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych przy jednoczesnym dostosowaniu do konwencjonalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (historia MI, udar, przemijający atak niedokrwienny lub choroba miażdżycowa). Sugeruje to, że łuszczyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.
Podobnie, pacjenci z zespołem metabolicznym są również narażeni na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. W tkance tłuszczowej dochodzi do nadprodukcji inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). Ponadto, cytokiny i FFA w zespole metabolicznym zwiększają również wątrobową produkcję fibrynogenu i PAI-1. Wzrost PAI-1 i fibrynogenu prowadzi do stanu prozakrzepowego. Badania wykazały zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności u pacjentów z zespołem metabolicznym. Isomaa i współpracownicy stwierdzili, że osoby z zespołem metabolicznym miały trzykrotnie zwiększone ryzyko rozwoju choroby wieńcowej i udaru mózgu (). Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych była również znacznie zwiększona u pacjentów z zespołem metabolicznym (12,0%) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (2,2%; ). Lakka i współpracownicy podali, że mężczyźni z zespołem metabolicznym byli 2,9-4,2-krotnie bardziej narażeni na zgon z powodu choroby sercowo-naczyniowej w porównaniu z grupą kontrolną po dostosowaniu do konwencjonalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
Therefore patients with both psoriasis and metabolic syndrome are at a greatly increased risk for developing cardiovascular disease.
6. Vitamin D and Psoriasis
Vitamin D has been used to treat psoriasis in the topical form with great success . 1-, 25-dihydroksywitamina D3 (kalcytriol) jest hormonalnie aktywną formą witaminy D. Wpływa ona na funkcje komórkowe poprzez działanie poprzez receptor witaminy D (VDR) na keratynocytach. VDR wiąże się i aktywuje transkrypcję genów, które wpływają na wzrost, różnicowanie i stan zapalny w keratynocytach. Wykazano również, że kalcytriol ma działanie immunomodulujące na monocyty, makrofagi, limfocyty T i komórki dendrytyczne. Uważa się, że poprzez te mechanizmy miejscowa witamina D aktywnie leczy łuszczycowe zmiany skórne. Jednak dowody na to, że łuszczyca jest chorobą ogólnoustrojową, która wpływa na wiele układów narządowych i wiąże się z wieloma chorobami współistniejącymi, a mianowicie z układem sercowo-naczyniowym, sugerują zasadność ponownego rozpatrzenia systemowej doustnej witaminy D w leczeniu zapalnej patogenezy łuszczycy. W tym momencie istnieje bardzo niewiele badań, które badały stosowanie doustnej witaminy D u pacjentów z łuszczycą. Perez i współpracownicy ustalili, że 88% z 85 pacjentów z łuszczycą leczonych doustną witaminą D miało poprawę w zakresie łuszczycy, 26,5% miało całkowite ustąpienie zmian, 36,2% miało umiarkowaną poprawę, a 25,3% miało niewielką poprawę. Ocena stężenia wapnia w surowicy i wydalania wapnia z moczem oraz klirensu kreatyniny sugerowała, że doustna witamina D zmieniała metabolizm lub wydzielanie kreatyniny, ale nie wpływała na czynność nerek. Werner de Castro i współpracownicy opublikowali jedyne jak dotąd doniesienie o ustąpieniu indukowanych anty-TNF zmian łuszczycowych (potwierdzonych biopsją) przez dawki witaminy D3 u pacjenta z niedoborem witaminy D i reumatoidalnym zapaleniem stawów. Niedawne odkrycie ogólnoustrojowej roli witaminy D sugeruje, że istnieją duże zalety ponownego rozważenia zastosowania systemowej witaminy D w leczeniu łuszczycy z badaniami klinicznymi na dużą skalę w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności. Bardzo interesujące i istotne byłoby również przeprowadzenie badań dotyczących wyjściowego poziomu witaminy D w surowicy u pacjentów z łuszczycą.
7. Witamina D i zespół metaboliczny
Ostatnie badania sugerują, że witamina D może poprawić zespół metaboliczny. Witamina D została zaproponowana jako sekwestrowana w obfitości tkanki tłuszczowej w zespole metabolicznym, z obniżonym poziomem krążącym. Niedobór witaminy D u pacjentów otyłych jest dodatkowo zwiększony z powodu zmniejszonej ekspozycji na słońce z powodu zmniejszonej mobilności i noszenia odzieży, która zakrywa większość obszarów skóry z powodu preferencji kosmetycznych. Witamina D zmniejsza stan zapalny poprzez modulację ekspresji kilku genów cytokin. Tzotzas i współpracownicy odnotowali wzrost poziomu witaminy D w surowicy po utracie wagi u otyłych kobiet. Chui i współpracownicy stwierdzili, że osoby z hipowitaminozą mają wyższe ryzyko insulinooporności i zespołu metabolicznego. Alvarez i Ashraf w swojej metaanalizie badań przekrojowych i prospektywnych stwierdzili, że niedobór witaminy D (20-29 ng/ml) i niedobór (mniej niż 20 ng/ml) mają bezpośredni i pośredni wpływ na wydzielanie i działanie insuliny. Maki i współpracownicy stwierdzili, że stężenie witaminy D jest odwrotnie proporcjonalne do stężenia triglicerydów w surowicy, obwodu talii i wskaźnika masy ciała. Wykazali, że częstość występowania zespołu metabolicznego jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia witaminy D w surowicy, co sugeruje, że istnieje związek między zespołem metabolicznym a niższym stężeniem witaminy D. Przyszłe badania muszą być przeprowadzone w celu oceny kontrolowanej suplementacji witaminy D i jej wpływu na składowe zespołu metabolicznego.
W dodatku, niskie poziomy witaminy D zostały ostatnio powiązane ze zwiększoną częstością występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych .
8. Wnioski
W podsumowaniu, zespół metaboliczny i łuszczyca są ściśle powiązane i dzielą wspólne komponenty genetyczne i zapalne. Jak omówiono powyżej, ostatnio pojawiły się badania sugerujące, że witamina D odgrywa rolę w zespole metabolicznym i poprawia łuszczycowe zmiany skórne. Proponujemy, że istnieją korzyści z przeprowadzenia badań klinicznych na dużą skalę, mających na celu ponowne zbadanie stosowania doustnej witaminy D w celu bezpośredniego zwalczania objawów łuszczycy i zespołu metabolicznego w tym samym czasie. W zastosowaniu do leczenia łuszczycy i rokowania, stosowanie doustnej witaminy D ma wielki potencjał w oczyszczaniu łuszczycowych zmian skórnych, a jednocześnie zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i zmniejsza zachorowalność i śmiertelność. W celu rozwiązania tego ważnego problemu konieczne są randomizowane, zaślepione, zakrojone na szeroką skalę i długoterminowe badania kliniczne.
