Rozwój nowych antykoagulantów (NOACs) zapewnił wspaniałą alternatywę dla uciążliwego stosowania warfaryny. Obecnie istnieje wiele opcji z różnymi schematami dawkowania, jak również trybami metabolizmu i wydalania do wyboru. Sprawia to, że jeszcze bardziej istotna staje się wiedza o tym, jakie leki i interwencje mogą być stosowane w sytuacji kryzysu krwotocznego. W tym artykule dokonamy przeglądu dostępnych NOAC i omówimy metody, które mogą być wykorzystane do odwrócenia ich działania.
Występowanie migotania przedsionków (AFib) pięciokrotnie zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego. Uważa się, że źródłem większości tych zakrzepów jest lewy przedsionek. Doustne antykoagulanty są bardzo skuteczne i w miarę bezpieczne w zmniejszaniu ryzyka udaru.
Do stratyfikacji ryzyka udaru u osób z utrwalonym lub napadowym AFib stosuje się punktację CHA2DS2-VASc (ryc. 1). W wytycznych AHA/ACC/HRS z 2014 roku dotyczących postępowania u pacjentów z migotaniem przedsionków1 zalecono stosowanie warfaryny, dabigatranu, rywaroksabanu i apiksabanu jako leków klasy I w profilaktyce zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z AFib u osób z określoną punktacją CHA2DS2-VASc. (Wkrótce spodziewana jest aktualizacja tych wytycznych, która prawdopodobnie będzie dotyczyć stosowania edoksabanu). Częściowa lista zaleceń klasy 1 obejmuje:
- punktację CHA2DS2-VASc zalecaną do oceny ryzyka udaru mózgu.
- Warfaryna jest zalecana w przypadku mechanicznych zastawek serca. Docelowa intensywność INR powinna być uzależniona od rodzaju i lokalizacji protezy.
- W przypadku wcześniejszego udaru mózgu, TIA lub wyniku w skali CHA2DS2-VASc ≥2 zaleca się stosowanie doustnych antykoagulantów. Opcje obejmują: warfarynę, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban.
- W przypadku warfaryny INR należy oznaczać co najmniej raz w tygodniu podczas rozpoczynania leczenia i co miesiąc, gdy jest stabilny.
- Bezpośredni inhibitor trombiny lub czynnika Xa zalecany w przypadku niemożności utrzymania terapeutycznego INR.
- Należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem stosowania bezpośrednich inhibitorów trombiny lub czynnika Xa i ponownie ocenić, gdy jest to wskazane klinicznie i co najmniej raz w roku.1
Podejście do odwracania działania nowszych środków w sytuacji nagłej opiera się na zrozumieniu ich farmakokinetyki i farmakodynamiki. W końcu opracowano specyficzne środki odwracające działanie tych leków, ale ich dostępność może być ograniczona. Poniżej przedstawiono krótki przegląd leków z grupy NOAC oraz przegląd środków odwracających ich działanie i interwencji.
Dabigatran
Eteksylan dabigatranu (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg dwa razy na dobę, jest bezpośrednim inhibitorem trombiny działającym na czynnik IIa kaskady krzepnięcia. Maksymalne stężenie leku osiągane jest w ciągu około 1-3 godzin.2 Lek nie jest metabolizowany przez układ cytochromu P450. Okres półtrwania leku wynosi od 12 do 17 godzin i jest on w 80% wydalany nerkowo. Dlatego lek może kumulować się w warunkach nieprawidłowej czynności nerek.
Leczenie dabigatranem nie wymaga regularnego monitorowania. INR jest niewrażliwy na działanie dabigatranu. Stopień antykoagulacji można ocenić na podstawie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Dabigatran wydłuża aPTT w dawkach terapeutycznych. Ważne jest również ustalenie czasu podania ostatniej dawki w stosunku do czasu pobrania próbki krwi. W badaniu RE-LY mediana trough aPTT w przypadku dawki 150 mg dabigatranu wynosiła 52 (40-76) sekundy. Czas trombinowy (TT) jest bardzo wrażliwy na stężenie dabigatranu. Prawidłowy TT wyklucza istotne poziomy dabigatranu. Jednak wydłużony TT nie pozwala na odróżnienie istotnych i nieistotnych stężeń. Ekarinowy czas krzepnięcia (ECT) może również ocenić poziom antykoagulacji i jest bardziej specyficzną miarą efektu niż aPTT. Oznaczenie chromogenne Ecarin jest również ściśle skorelowane z aktywnością dabigatranu. U osób z prawidłową czynnością nerek stężenie leku w osoczu zmniejsza się stosunkowo szybko po jego odstawieniu.2-3
Inhibitory czynnika Xa
Inhibicja czynnika Xa zapobiega wytwarzaniu protrombiny z trombiny i hamuje wytwarzanie trombiny indukowanej czynnikiem tkankowym.4 Rivaroxaban, apixaban i edoxaban to leki, które hamują czynnik Xa.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, firma Johnson & Johnson) został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wymaga, aby pacjenci otrzymujący ten lek otrzymali Przewodnik po leku opisujący związane z nim ryzyko i działania niepożądane. Rivaroxaban należy przyjmować jeden raz na dobę z wieczornym posiłkiem, aby zapewnić całkowite wchłanianie.
Rivaroxaban jest w 80% biodostępny. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2-4 godzinach, a okres półtrwania rywaroksabanu w osoczu wynosi od 5 do 9 godzin u zdrowych pacjentów i 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku. Dwie trzecie leku jest metabolizowane przez nerki, a druga jedna trzecia jest wydalana z kałem. Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp oraz silnymi inhibitorami i induktorami CYP3A. Lek nie jest zalecany u osób otrzymujących ketokonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, indynawir/rytonawir, koniwaptan, inhibitory proteazy HIV, ryfampinę, itrakonazol, worykonazol lub posakonazol. Należy również unikać stosowania u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub z jakąkolwiek chorobą wątroby związaną z koagulopatią.5
Apiksaban
Apiksaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb i Pfizer) charakteryzuje się szybkim początkiem działania i dużą dostępnością biologiczną w jamie ustnej. Okres półtrwania wynosi ~12 godzin. Pokarm nie wpływa na wchłanianie, a lek nie ulega zmianie pod wpływem zmian pH. Eliminacja jest w 25% nerkowa, a w 75% pozanerkowa.6-7 Sugeruje to, że byłby to preferowany lek z grupy Xa w przypadku występowania zaburzeń czynności nerek. Apiksabanu nie należy przyjmować w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 (azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, inhibitory proteazy); środki te zwiększają stężenie apiksabanu.8
Edoksaban
Edoksaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) jest najnowszym dodatkiem do grupy inhibitorów Xa. Podaje się go raz na dobę, co ułatwia przestrzeganie zaleceń. Szczytowe stężenie występuje w ciągu 1-2 godzin, a okres półtrwania wynosi 10-14 godzin. Eliminacja leku odbywa się w około 50% drogą nerkową i w 50% drogą żółciowo-jelitową.9
Monitorowanie aktywności przeciwzakrzepowej
Monitorowanie aktywności przeciwzakrzepowej leków z grupy Xa najlepiej przeprowadzać za pomocą chromogennego testu anty-Xa. Kalibracja z lekiem będącym przedmiotem zainteresowania powinna dobrze korelować z poziomami leku mierzonymi metodą chromatografii cieczowej-tandemowej spektrometrii mas. W przypadku braku tego testu, do oceny stężenia edoksabanu i rywaroksabanu można wykorzystać czas protrombinowy (PT). Podwyższone lub wydłużone wartości PT mogą być obecne w terapeutycznych i ponadterapeutycznych stężeniach tych leków. Prawidłowy PT nie wyklucza poziomu terapeutycznego.10 W przypadku apiksabanu PT i aPTT nie są zbyt pomocne. Przedłużony PT występuje przy poziomach terapeutycznych lub powyżej terapeutycznych, a prawidłowy PT nie wyklucza żadnego z nich.
Reversal Interventions and Agents
W 2017 roku opublikowano ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants.10 Grupa ta dokonała przeglądu dowodów naukowych i opinii ekspertów oraz opracowała ścieżkę decyzyjną dotyczącą postępowania w przypadku krwawienia. Elementy uwzględnione w ścieżce decyzyjnej obejmowały ciężkość krwawienia, ostre postępowanie medyczne i chirurgiczne, potrzebę odwrócenia leczenia, stosowność i czas ponownego rozpoczęcia antykoagulacji oraz wpływ istotnych chorób współistniejących i jednoczesnego leczenia farmakologicznego.10
Poważne krwawienia zdefiniowano jako te, które wystąpiły z upośledzeniem hemodynamicznym, były zlokalizowane w krytycznym miejscu (wewnątrzczaszkowo), wymagały przetoczenia ≥2 U koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub wiązały się z obniżeniem stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl.10 W przypadku pacjentów z poważnym krwawieniem, którzy przyjmują dabigatran, należy: odstawić lek, zastosować mechaniczny ucisk, w razie potrzeby hemostazę chirurgiczną, przetoczyć koncentrat krwinek czerwonych lub PT (jeśli jednocześnie stosuje się leki przeciwpłytkowe) oraz podać dożylnie 5 g idarucizumabu (Praxbind, Boehringer Ingelheim). Jeśli lek nie jest dostępny, należy podać koncentrat zespołu protrombiny czteroczynnikowej (4F-PCC) lub koncentrat aktywowanego zespołu protrombiny (aPCC) w dawce 50 jednostek/kg dożylnie. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego, jeśli ostatnie spożycie miało miejsce w ciągu 2-4 godzin. Hemodializa może być zalecana, jeśli stężenie leku jest wysokie, szczególnie w przypadku upośledzonej czynności nerek. Należy zauważyć, że idarucizumab może nie być powszechnie dostępny w każdej aptece szpitalnej.10
W przypadku osób z dużym krwawieniem, które przyjmują inhibitor czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban), należy wykonać następujące czynności: odstawić lek, zastosować mechaniczny ucisk, hemostazę chirurgiczną, przetoczyć koncentrat krwinek czerwonych lub koncentrat PT (w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych) oraz podać andeksanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) w bolusie i infuzji. Jeśli andeksanet alfa nie jest dostępny, należy podać 4F-PCC lub aPCC w dawce 50 jednostek/kg dożylnie. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego, jeśli ostatnie spożycie miało miejsce w ciągu 2-4 godzin. Stosowanie andeksanetu alfa dla edoksabanu byłoby w tym momencie niezgodnie z zaleceniami.10
Idarucizumab jest humanizowanym fragmentem przeciwciała monoklonalnego. Szczytowe stężenia w osoczu występują pod koniec 5-minutowego wlewu. Okres półtrwania leku wynosi 47 minut. Działa on poprzez wiązanie dabigatranu. Środek jest wydalany przez nerki.2
Andeksanet alfa został zatwierdzony przez FDA w 2018 roku. Jest to pierwsze antidotum dla inhibitorów czynnika Xa. Był w stanie osiągnąć skuteczną hemostazę 12 godzin po infuzji u 79% pacjentów z poważnym ostrym krwawieniem (zwykle żołądkowo-jelitowym lub wewnątrzczaszkowym). Jest on zatwierdzony do stosowania z rywaroksabanem i apiksabanem, ale jeszcze nie z edoksabanem.
W badaniach z udziałem zdrowych ochotników jedynymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje związane z infuzją. U zdrowych ochotników nie rozwinęły się przeciwciała przeciwko czynnikowi X i nie wykryto przeciwciał neutralizujących przeciwko andeksanetowi alfa.
Andeksanet alfa jest dostarczany w kartonie z czterema fiolkami jednorazowego użytku o pojemności 100 mg. Dawkowanie opiera się na tym, który czynnik Xa został przyjęty, dawce i czasie, jaki upłynął od ostatniej dawki. Podaż jest ograniczona do początku 2019 roku. W lipcu 2018 r. lek był dostępny w 10 instytucjach w Stanach Zjednoczonych. Podaje się bolus, a następnie 2-godzinną infuzję. Lek ma 5- do 7-godzinny okres półtrwania, a pewne działanie przeciwzakrzepowe powraca 1-3 godziny po zaprzestaniu wlewu, co może wymagać dłuższego wlewu.11
Ciraparantag (PER977) jest w trakcie opracowywania do stosowania ze wszystkimi NOAC oraz heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) i fondaparynuksem (lekiem na czynnik Xa). Jest to mała, syntetyczna, rozpuszczalna w wodzie cząsteczka.10
Czy należy ponownie rozpocząć podawanie NOAC?
Decyzja o ponownym rozpoczęciu podawania leku przeciwzakrzepowego powinna być oparta na obszarze, w którym wystąpiło krwawienie, ryzyku ponownego krwawienia, czy planowany jest zabieg chirurgiczny oraz początkowych przesłankach podania pacjentowi leku przeciwzakrzepowego. Pacjenci narażeni na większe ryzyko, jeśli lek nie zostanie ponownie włączony, to pacjenci z mechaniczną protezą zastawkową, migotaniem przedsionków, VTE, wcześniejszą chorobą zakrzepowo-zatorową, skrzepliną w lewej komorze lub przedsionku, a także pacjenci z LVAD.10
NOAC okazały się doskonałym uzupełnieniem leczenia pacjentów narażonych na tworzenie się zakrzepów. Zdolność do zatrzymania niekorzystnej sytuacji krwotocznej u pacjentów przyjmujących te leki pomaga zamknąć koło bezpiecznej i skutecznej opieki. Rozwój nowych antidotum, wraz z dokładną analizą i interwencjami wspomagającymi, sprawia, że staje się to rzeczywistością.
Ujawnienie: Autor nie ma konfliktu interesów do zgłoszenia w odniesieniu do treści zawartych w niniejszym dokumencie.
