Podczas gdy ludzie rozwinęli system immunologiczny wyspecjalizowany w zwalczaniu infekcji mikrobiologicznych, niektóre patogeny mogą drastycznie osłabić jego skuteczność. Dzieje się tak zwłaszcza w przypadku wirusów takich jak HIV, wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub herpeswirusów, które wykształciły skuteczne właściwości ucieczki przed układem odpornościowym. Wynikające z tego przewlekłe infekcje mogą stanowić poważne problemy zdrowotne. Na przykład przewlekłe zakażenie HCV powoduje uszkodzenie wątroby i może prowadzić do raka wątroby. Reaktywacja utajonych herpeswirusów, takich jak wirus cytomegalii (CMV) lub wirus Epsteina-Barr (EBV), może powodować zapalenie wątroby, zapalenie płuc, a nawet raka. Wreszcie, zakażenie HIV niezmiennie prowadzi do utraty funkcji układu odpornościowego, upośledzając tym samym zdolność zakażonych osób do zwalczania innych infekcji (takich jak CMV). Podjęto wiele wysiłków zmierzających do zwiększenia odporności w przewlekłych infekcjach wirusowych w celu wyeliminowania patogenu lub przynajmniej zmniejszenia immunopatologicznych konsekwencji utrzymywania się wirusa. Takie strategie szczepień łączono z bezpośrednim leczeniem przeciwwirusowym, np. inhibitorami proteazy i wysoce aktywną terapią antyretrowirusową w zakażeniu HIV, podawaniem interferonu lub rybawiryny w zakażeniu HCV. W większości przypadków stosowania leków przeciwwirusowych udaje się znacznie obniżyć wiremię, a w przypadku HIV zmniejszyć długofalowe szkodliwe następstwa przetrwałego zakażenia. Jednak wyniki stosowania rybawiryny w przewlekłym HCV nie są tak obiecujące, ponieważ mimo obniżenia miana wirusa dochodzi do nasilenia włóknienia wątroby, co może być bezpośrednim skutkiem działania leku. Ponadto, co najważniejsze, całkowita eliminacja patogenu pozostaje nieuchwytna, mimo że w wielu przypadkach udaje się znacznie zwiększyć odporność przeciwwirusową. W jakim kierunku powinniśmy pójść? Wydaje się, że musimy rozważyć pewne zrewidowanie naszej strategii, nie pomijając znaczenia terapii lekami przeciwwirusowymi i wzmocnienia odporności TH1/TC1 na wirusa.
An alternative therapeutic strategy to current vaccine therapy
As an alternative or addition to using interferon or antiviral drugs that can efficiently lower viral titers, immunomodulatory strategies conventionally consist of enhancing the antiviral response by directly inducing or amplifying virus-specific T cells. Chociaż to podejście może być skuteczne w niektórych scenariuszach, w większości przypadków nie wpływa ono na wynik przewlekłych infekcji wirusowych. W celu uniknięcia rozpoznania przez układ odpornościowy wirusy stosują różne strategie, takie jak aktywna indukcja supresji immunologicznej prowadząca do utraty funkcji komórek T. Upośledzenie odporności komórek T jest wspólną cechą przewlekłych zakażeń, co nasuwa przypuszczenie, że mechanizmy supresji immunologicznej mogą być konserwowane przez różne wirusy. Na poparcie tej możliwości, różne przewlekłe infekcje są związane z ogólnoustrojową produkcją cytokiny interleukiny (IL)-10, która upośledza funkcję komórek T i komórek prezentujących antygen poprzez hamowanie produkcji cytokin prozapalnych, kostymulacji, ekspresji głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II i wydzielania chemokin. Produkcję IL-10 zaobserwowano podczas infekcji HCV, wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), CMV, EBV i, co bardziej kontrowersyjne, HIV. W niektórych przypadkach sam genom wirusowy może kodować homolog IL-10 (CMV i EBV). Ostatnie obserwacje własne i innych, że myszy przewlekle zakażone wirusem limfocytowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (LCMV) produkują duże ilości IL-10, doprowadziły do opracowania nowej interwencji. W naszym badaniu, infekcja została rozwiązana u większości myszy leczonych przeciwciałem blokującym receptor IL-10 (IL-10R). Myszy te rozwinęły normalną przeciwwirusową odpowiedź immunologiczną, przybrały na wadze i powróciły do zdrowego stanu w konsekwencji neutralizacji szlaku sygnalizacyjnego IL-10. Dalsze analizy wykazały, że utrzymywanie się klonu 13 LCMV było związane ze spadkiem liczby komórek dendrytycznych (DCs) należących do podzbioru CD8α+. CD8α- DCs skutecznie pobudzały wydzielanie IL-10 przez swoiste dla wirusa limfocyty T CD4+, uniemożliwiając klirens wirusa, a tym samym umożliwiając jego przetrwanie. Terapia anty-IL-10R przerwała zdolność CD8α- DCs do indukowania wydzielających IL-10 komórek „TR1-podobnych”, zwiększając w ten sposób odporność TH1/TC1 i rozwiązując infekcję u przewlekle zakażonych myszy.
Czy IL-10 wpływa na wynik infekcji, zakres patologii immunologicznej, występowanie dalszych powikłań lub rzeczywiście, czy może być rzeczywistą przyczyną przetrwania, jest niejasne. IL-10 może albo zmniejszyć prozapalne odpowiedzi w sposób ogólny lub, bardziej szczegółowo, hamować indukcję lub ekspansję przeciwwirusowych efektorów komórek T CD8+. Co więcej, sugeruje się, że IL-10 może bezpośrednio zmniejszać żywotność CD8α+ DCs, które, jak stwierdziliśmy, indukują silną odporność przeciwwirusową, ale są usuwane podczas przewlekłego zakażenia LCMV. Niezależnie od tego, konwencjonalna immunoterapia uporczywych infekcji wirusowych była do tej pory nieskuteczna, a niniejsza praca sugeruje, że podejście do problemu z innej perspektywy może być kluczowym krokiem w kierunku skutecznego leczenia przewlekłych infekcji u ludzi.
Blocking IL-10 to resolve other chronic infections: the case of HCV
Wierzymy, że porównywalna terapia u ludzi powinna być przede wszystkim ukierunkowana na infekcję HCV. WHO szacuje, że 180 milionów ludzi, około 3% światowej populacji, jest zakażonych HCV, z których większość jest przewlekłymi nosicielami. Przewlekłe zakażenie u pacjentów, którzy nie reagują na konwencjonalną terapię przeciwwirusową lub interferonową, może prowadzić do uszkodzenia wątroby lub raka wątroby. HCV jest odpowiedzialny za 50-75% wszystkich przypadków raka wątroby i dwie trzecie wszystkich przeszczepów wątroby w krajach rozwiniętych. Obecnie w USA szacuje się, że 3,9 miliona Amerykanów jest przewlekle zakażonych wirusem HCV. Wirusowe zapalenie wątroby typu C zostało porównane do „wirusowej bomby zegarowej”. Kluczowe wydaje się więc opracowanie nowych strategii skutecznego leczenia pacjentów, którzy nie odpowiadają na konwencjonalną terapię. Wiadomo, że ogólnoustrojowe wytwarzanie IL-10 może być zwiększone w przewlekłym zakażeniu HCV i jest najbardziej dramatyczne w porównaniu z innymi przewlekłymi zakażeniami wirusowymi. Podczas gdy pacjenci, u których dochodzi do ustąpienia zakażenia HCV, uzyskują silną przeciwwirusową odpowiedź limfocytów T, u pacjentów przewlekle zakażonych obserwuje się dysfunkcję specyficznych dla wirusa efektorowych komórek T. Chociaż przyczyna dysfunkcji przeciwwirusowych limfocytów T w przypadku przetrwania wirusa nie jest znana, u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C można wykryć zwiększoną odpowiedź na specyficzną dla HCV IL-10, a terapia egzogenną IL-10 powoduje zwiększenie miana wirusa HCV. Na podstawie obecnej wiedzy należy zatem ustalić, czy blokada anty-IL-10R przywraca funkcję przeciwwirusowych komórek T pacjentów z HCV, najpierw w badaniach in vitro, a następnie w badaniach klinicznych.
Następnymi krokami byłoby połączenie szczepionek wirusowych, leków przeciwwirusowych lub innych przeciwciał z blokadą IL-10R i określenie, czy można osiągnąć synergię w zwalczaniu choroby wirusowej przy minimalnych działaniach niepożądanych. Wykazano, że ekspresja programowanej śmierci (PD)-1 jest związana z wyczerpaniem specyficznych dla HCV komórek T CD8+ w ostrym zakażeniu HCV. Co więcej, receptor PD-1 (PD-L1, B7-H1), który może pośredniczyć w apoptozie komórek T, jest indukowany na hepatocytach przez infekcję HCV. Podobnie, wyczerpane przeciwwirusowe komórki T myszy przewlekle zakażonych LCMV wykazują ekspresję PD-1, a blokada szlaku sygnałowego PD-1/PD-1L prowadzi do ustąpienia zakażenia. Proponujemy zatem, aby środki terapeutyczne blokujące szlak sygnałowy IL-10 i interakcje PD-1/PD-L1 były bardzo obiecujące w leczeniu uporczywych infekcji wirusowych u ludzi, takich jak HCV i prawdopodobnie HIV lub CMV. Strategia ta może być szczególnie skuteczna, gdy jest stosowana w połączeniu z konwencjonalnymi strategiami przeciwwirusowymi, szczepionką i/lub innymi środkami immunomodulacyjnymi. Takie innowacyjne podejście do leczenia uporczywych infekcji wirusowych stanowi odejście od klasycznych strategii szczepionkowych, w których bezskutecznie próbowano wzmocnić odporność przeciwwirusową poprzez bezpośrednie wzmocnienie efektorów komórek T. Co ważne, ukierunkowanie na czynniki gospodarza, które nie wchodzą w bezpośrednią interakcję z wirusem, ograniczy możliwość pojawienia się zmutowanych, opornych szczepów wirusa, jak to miało miejsce w przypadku wielu leków przeciwwirusowych.
.
