Xgeva

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Xgeva wiąże się z RANKL, transmembranowym lub rozpuszczalnym białkiem niezbędnym do tworzenia, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów, komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości, modulując w ten sposób uwalnianie wapnia z kości. Zwiększona aktywność osteoklastów, stymulowana przez RANKL, jest mediatorem patologii kości w guzach litych z przerzutami do kości. Podobnie, guzy olbrzymiokomórkowe kości składają się z komórek stromalnych wykazujących ekspresję RANKL i komórek olbrzymich podobnych do osteoklastów wykazujących ekspresję receptora RANK, a sygnalizacja poprzez receptor RANK przyczynia się do osteolizy i wzrostu guza. Produkt Xgeva uniemożliwia RANKL aktywację jego receptora, RANK, na powierzchni osteoklastów, ich prekursorów i osteoklastopodobnych komórek olbrzymich.

Farmakodynamika

U pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości mediana zmniejszenia uNTx/Cr wynosiła 82% w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania produktu Xgeva 120 mg podawanego podskórnie. W badaniach 20050136, 20050244 i 20050103, mediana zmniejszenia uNTx/Cr od wartości początkowej do 3. miesiąca wynosiła około 80% u 2075 pacjentów leczonych produktem Xgeva.

W badaniu fazy 3 u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali dawki SC produktu Xgeva 120 mg co 4 tygodnie (Q4W), do 5. tygodnia obserwowano medianę zmniejszenia uNTx/Cr o około 75%. Redukcje markerów obrotu kostnego utrzymywały się, z medianą redukcji od 74% do 79% dla uNTx/Cr w tygodniach od 9 do 49 kontynuacji dawkowania 120 mg Q4W.

Farmakokinetyka

Po podaniu podskórnym biodostępność wynosiła 62%. Denozumab wykazywał nieliniową farmakokinetykę przy dawkach poniżej 60 mg, ale w przybliżeniu proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji przy większych dawkach.

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 120 mg raz na 4 tygodnie obserwowano do 2,8-krotnego zwiększenia stężenia denozumabu w surowicy, a stan stacjonarny osiągnięto po 6 miesiącach. Średnie (± odchylenie standardowe) stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynoszące 20,5 (± 13,5) mcg/mL zostało osiągnięte po 6 miesiącach. Średni okres półtrwania eliminacji wynosił 28 dni.

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie, stężenie denozumabu wydaje się osiągać stan stacjonarny do 6. miesiąca. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, po podaniu podskórnych dawek 120 mg raz na 4 tygodnie z dodatkowymi dawkami 120 mg w dniach 8 i 15 pierwszego miesiąca leczenia, średnie (± odchylenie standardowe) stężenia w surowicy w dniu 8, 15 i miesiąc po podaniu pierwszej dawki wynosiły odpowiednio 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3) i 36,4 (± 20,6) mcg/ml. Stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia ze średnim stężeniem w surowicy wynoszącym 23,4 (± 12,1) mcg/mL.

Specjalne populacje

Waga ciała

Populacyjną analizę farmakokinetyczną przeprowadzono w celu oceny wpływu cech demograficznych. Klirens denozumabu i objętość dystrybucji były proporcjonalne do masy ciała. Ekspozycja w stanie stacjonarnym po powtórnym podskórnym podaniu dawki 120 mg co 4 tygodnie osobom o masie ciała 45 kg i 120 kg była odpowiednio o 48% większa i 46% mniejsza niż ekspozycja u typowej osoby o masie ciała 66 kg.

Age, Gender And Race

Na farmakokinetykę denozumabu nie miały wpływu wiek, płeć i rasa.

Pediatria

Nie oceniano farmakokinetyki denozumabu u pacjentów pediatrycznych.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denozumabu.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych z udziałem 87 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę denozumabu .

Interakcje lekowe

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lek-lek z produktem Xgeva. Nie było dowodów na to, że różne terapie przeciwnowotworowe wpływały na ekspozycję ogólnoustrojową denozumabu i działanie farmakodynamiczne. Stężenia denozumabu w surowicy po 1 i 3 miesiącach oraz zmniejszenie stężenia markera obrotu kostnego uNTx/Cr (N-końcowy telopeptyd w moczu skorygowany o kreatyninę) po 3 miesiącach były podobne u pacjentów z i bez wcześniejszego dożylnego leczenia bisfosfonianami i nie były zmienione przez jednoczesną chemioterapię i (lub) terapię hormonalną.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Denosumab jest inhibitorem osteoklastycznej resorpcji kości poprzez hamowanie RANKL.

Ponieważ aktywność biologiczna denozumabu u zwierząt jest specyficzna dla ssaków naczelnych, ocena myszy zmodyfikowanych genetycznie (znokautowanych) lub zastosowanie innych biologicznych inhibitorów szlaku RANK/RANKL, OPG-Fc i RANK-Fc, dostarczyły dodatkowych informacji na temat właściwości farmakodynamicznych denozumabu. Myszy z nokautem RANK/RANKL wykazywały brak tworzenia węzłów chłonnych, a także brak laktacji z powodu zahamowania dojrzewania gruczołów sutkowych (rozwój gruczołów zrazikowo-pęcherzykowych w czasie ciąży). Noworodki myszy z nokautem RANK/RANKL wykazywały zmniejszony wzrost kości i brak wyrzynania się zębów. W potwierdzającym badaniu na 2-tygodniowych szczurach, którym podawano inhibitor RANKL – OPG-Fc, również stwierdzono zmniejszony wzrost kości, zmienione płytki wzrostowe i zaburzone wyrzynanie się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne w tym modelu, gdy zaprzestano podawania inhibitorów RANKL.

Badania kliniczne

Przerzuty do kości z guzów litych

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Xgeva w zapobieganiu zdarzeniom związanym z układem kostnym u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych wykazano w trzech międzynarodowych, randomizowanych (1:1), podwójnie ślepych, aktywnie kontrolowanych, nie gorszych badaniach porównujących produkt Xgeva z kwasem zoledronowym. We wszystkich trzech badaniach pacjenci byli randomizowani do otrzymywania 120 mg produktu Xgeva podskórnie co 4 tygodnie lub 4 mg kwasu zoledronowego dożylnie (IV) co 4 tygodnie (dawka dostosowana do zmniejszonej czynności nerek). Pacjenci z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 mL/min zostali wykluczeni. W każdym badaniu główną miarą wyniku było wykazanie braku różnic w czasie do pierwszego zdarzenia związanego z układem kostnym (SRE) w porównaniu z kwasem zoledronowym. Pomocniczymi miarami wyników były wyższość czasu do pierwszego SRE i wyższość czasu do pierwszego i kolejnego SRE; badanie dla tych miar wyników występowało, jeśli główna miara wyniku była istotna statystycznie. SRE definiowano jako którekolwiek z następujących zdarzeń: złamanie patologiczne, radioterapia na kości, operacja na kości lub ucisk rdzenia kręgowego.

Badanie 20050136 (NCT00321464) objęło 2046 pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i przerzutami do kości. Randomizację stratyfikowano na podstawie wywiadu dotyczącego wcześniejszego SRE (tak lub nie), przyjmowania chemioterapii w ciągu 6 tygodni przed randomizacją (tak lub nie), wcześniejszego stosowania doustnych bisfosfonianów (tak lub nie) oraz regionu (Japonia lub inne kraje). Czterdzieści procent pacjentów miało wcześniejsze SRE, 40% otrzymywało chemioterapię w ciągu 6 tygodni przed randomizacją, 5% otrzymywało wcześniej doustne bisfosfoniany, a 7% zostało włączonych do badania z Japonii. Mediana wieku wynosiła 57 lat, 80% pacjentów było rasy białej, a 99% pacjentów stanowiły kobiety. Mediana liczby podawanych dawek wynosiła 18 dla denozumabu i 17 dla kwasu zoledronowego.

Badanie 20050244 (NCT00330759) objęło 1776 dorosłych z guzami litymi innymi niż piersi i opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami do kości oraz szpiczakiem mnogim. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie wcześniejszego SRE (tak lub nie), systemowego leczenia przeciwnowotworowego w czasie randomizacji (tak lub nie) oraz typu guza (niedrobnokomórkowy rak płuca, szpiczak lub inne). Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało systemowe leczenie przeciwnowotworowe w momencie randomizacji, 52% miało wcześniejsze SRE, 64% pacjentów stanowili mężczyźni, 87% było rasy białej, a mediana wieku wynosiła 60 lat. W sumie 40% pacjentów miało niedrobnokomórkowego raka płuc, 10% miało szpiczaka mnogiego, 9% raka nerkowokomórkowego, a 6% drobnokomórkowego raka płuc. Inne typy nowotworów stanowiły po mniej niż 5% zrekrutowanej populacji. Mediana liczby podanych dawek wynosiła 7 zarówno dla denozumabu, jak i kwasu zoledronowego.

Badanie 20050103 (NCT00321620) objęło 1901 mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego i przerzutami do kości. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie wcześniejszego SRE, poziomu PSA (mniej niż 10 ng/mL lub 10 ng/mL lub więcej) oraz otrzymania chemioterapii w ciągu 6 tygodni przed randomizacją (tak lub nie). Dwadzieścia sześć procent pacjentów miało wcześniejsze SRE, 15% pacjentów miało PSA mniejsze niż 10 ng/mL, a 14% otrzymywało chemioterapię w ciągu 6 tygodni przed randomizacją. Mediana wieku wynosiła 71 lat, a 86% pacjentów było rasy białej. Mediana liczby podawanych dawek wynosiła 13 dla denozumabu i 11 dla kwasu zoledronowego.

Xgeva opóźniła czas do pierwszego SRE po randomizacji w porównaniu z kwasem zoledronowym u pacjentów z rakiem piersi lub rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (CRPC) z przerzutami do kości (Tabela 2). U pacjentów z przerzutami do kości spowodowanymi innymi guzami litymi lub zmianami litycznymi spowodowanymi szpiczakiem mnogim, produkt Xgeva był nie gorszy niż kwas zoledronowy w opóźnianiu czasu do pierwszego SRE po randomizacji.

Przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji choroby były podobne we wszystkich trzech badaniach.

Tabela 2: Wyniki skuteczności produktu Xgeva w porównaniu z kwasem zoledronowym

Multiple Myeloma

Skuteczność produktu Xgeva w zapobieganiu zdarzeniom związanym z układem kostnym u nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których leczenie zakończyło się progresją choroby, oceniano w badaniu 20090482 (NCT01345019), międzynarodowym, randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym, nie gorszym badaniu porównującym produkt Xgeva z kwasem zoledronowym. W tym badaniu pacjenci byli randomizowani do otrzymywania 120 mg produktu Xgeva podskórnie co 4 tygodnie lub 4 mg kwasu zoledronowego dożylnie (IV) co 4 tygodnie (dawka dostosowana do zmniejszonej czynności nerek). Pacjenci z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 mL/min zostali wykluczeni. W tym badaniu główną miarą skuteczności była nieporównywalnie większa długość czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia związanego z układem kostnym (SRE). Dodatkowymi miarami skuteczności były: wyższość czasu do pierwszego SRE, czasu do pierwszego i kolejnego SRE oraz przeżycie całkowite. SRE definiowano jako którekolwiek z następujących zdarzeń: złamanie patologiczne, radioterapia na kości, operacja na kości lub ucisk rdzenia kręgowego.

Do badania 20090482 włączono 1718 nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim ze zmianami kostnymi. Randomizację stratyfikowano na podstawie wywiadu dotyczącego wcześniejszego SRE (tak lub nie), stosowanego/planowanego do zastosowania w terapii pierwszej linii środka przeciw szpiczakowi (opartego na nowej terapii lub nieopartego na nowej terapii), zamiaru poddania się autologicznemu przeszczepowi PBSC (tak lub nie), stadium zaawansowania w momencie rozpoznania (International Staging System I lub II lub III) oraz regionu Japonii (tak lub nie). W momencie włączenia do badania 96% pacjentów otrzymywało lub planowało otrzymać terapię pierwszej linii opartą na nowej terapii przeciw szpiczakowi, 55% pacjentów zamierzało poddać się autologicznemu przeszczepowi PBSC, 61% pacjentów miało wcześniejsze SRE, 32% było w stadium I ISS, 38% w stadium II ISS i 29% w stadium III ISS, a 2% pacjentów pochodziło z Japonii. Mediana wieku wynosiła 63 lata, 82% pacjentów było rasy białej, a 46% pacjentów stanowiły kobiety. Mediana liczby podawanych dawek wynosiła 16 dla produktu Xgeva i 15 dla kwasu zoledronowego.

Tabela 3: Efficacy Results for Xgeva Compared to Zoledronic Acid

Giant Cell Tumor Of Bone

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Xgeva w leczeniu olbrzymiokomórkowego guza kości u dorosłych lub dojrzałej kostnie młodzieży wykazano w dwóch otwartych badaniach klinicznych, do których włączono pacjentów z histologicznie potwierdzonym mierzalnym olbrzymiokomórkowym guzem kości, który był albo nawrotowy, albo nieresekcyjny, albo w przypadku którego planowany zabieg chirurgiczny prawdopodobnie wiązał się z poważną chorobą. Pacjenci otrzymywali 120 mg produktu Xgeva podskórnie co 4 tygodnie z dodatkowymi dawkami w dniach 8 i 15 pierwszego cyklu leczenia.

Badanie 20040215 było badaniem jednoramiennym, farmakodynamicznym i dowodem słuszności koncepcji, przeprowadzonym u 37 dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub nawrotowym guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pacjenci musieli mieć histologicznie potwierdzony olbrzymiokomórkowy guz kości i radiologiczne dowody mierzalnej choroby w badaniu tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) wykonanym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci włączeni do badania 20040215 przechodzili ocenę guza olbrzymiokomórkowego kości metodą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego na początku i co kwartał podczas leczenia produktem Xgeva.

Badanie 20062004 było równoległym badaniem kohortowym, dowodem słuszności koncepcji i badania bezpieczeństwa, przeprowadzonym u 282 dorosłych lub dojrzałych szkieletowo młodocianych pacjentów z potwierdzonym histologicznie guzem olbrzymiokomórkowym kości i dowodami mierzalnej aktywnej choroby. Do badania 20062004 zakwalifikowano 10 pacjentów w wieku 13-17 lat. Pacjenci zapisywali się do jednej z trzech kohort: Kohorta 1 obejmowała 170 pacjentów z chorobą chirurgicznie nie do uratowania (np. Krzyżowe lub kręgosłupowe miejsca choroby lub przerzuty płucne); Kohorta 2 obejmowała 101 pacjentów z chirurgicznie zbawienną chorobą, w przypadku której badacz ustalił, że planowana operacja prawdopodobnie spowoduje poważną chorobowość (np. Resekcja stawu, amputacja kończyny lub hemipelvektomia); Kohorta 3 obejmowała 11 pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniu 20040215. Pacjenci poddawani byli ocenie obrazowej stanu choroby w odstępach czasu określonych przez lekarza prowadzącego.

Niezależna komisja rewizyjna oceniła obiektywną odpowiedź u 187 pacjentów włączonych i leczonych w badaniach 20040215 i 20062004, dla których dostępna była ocena radiograficzna na linii podstawowej i co najmniej jedna ocena radiograficzna po linii podstawowej (27 z 37 pacjentów włączonych do badania 20040215 i 160 z 270 pacjentów włączonych do kohorty 1 i 2 badania 20062004). Pierwszorzędową miarą skuteczności był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1).

Całkowity wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (RECIST 1.1) wyniósł 25% (95% CI: 19, 32). Wszystkie odpowiedzi były odpowiedziami częściowymi. Szacowana mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 3 miesiące. U 47 pacjentów z obiektywną odpowiedzią mediana czasu obserwacji wynosiła 20 miesięcy (zakres: 2-44 miesiące), a u 51% (24/47) czas trwania odpowiedzi wynosił co najmniej 8 miesięcy. U trzech pacjentów wystąpiła progresja choroby po uzyskaniu obiektywnej odpowiedzi.

Hyperkalcemia złośliwa

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Xgeva wykazano w otwartym, jednoramiennym badaniu z udziałem 33 pacjentów z hiperkalcemią złośliwą (z przerzutami do kości lub bez) oporną na leczenie bisfosfonianami podawanymi dożylnie. Pacjenci otrzymywali produkt Xgeva podskórnie co 4 tygodnie z dodatkowymi dawkami 120 mg w dniach 8 i 15 pierwszego miesiąca terapii.

W tym badaniu oporna na leczenie hiperkalcemia w przebiegu nowotworów złośliwych została zdefiniowana jako wapń skorygowany o albuminy > 12,5 mg/dl (3,1 mmol/l) pomimo leczenia bisfosfonianami podawanymi dożylnie w ciągu 7-30 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Xgeva. Pierwszorzędową miarą wyniku był odsetek pacjentów, u których w ciągu 10 dni po podaniu produktu Xgeva uzyskano odpowiedź na leczenie, zdefiniowaną jako skorygowany poziom wapnia w surowicy (CSC) ≤ 11,5 mg/dl (2,9 mmol/l). Dane dotyczące skuteczności podsumowano na rycinie 1 i w tabeli 4. Nie wydaje się, aby jednoczesna chemioterapia wpływała na odpowiedź na produkt Xgeva.

Wykres 1: Skorygowany poziom wapnia w surowicy krwi w zależności od wizyty u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (mediana i zakres międzykwartylowy)

N= Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, którzy otrzymali ≥ 1 dawkę badanego produktu n = Liczba pacjentów, u których nie brakowało danych na linii podstawowej i w interesującym nas punkcie czasowym

Tabela 4: Skuteczność u pacjentów z hiperkalcemią złośliwą oporną na leczenie bisfosfonianami

Tabela 4: Skuteczność u pacjentów z hiperkalcemią złośliwą oporną na leczenie bisfosfonianami