Abstract
Zespół Wernera (WS) jest dziedziczoną autosomalnie recesywnie chorobą genetyczną, która charakteryzuje się głównie twardzinopodobnymi zmianami skórnymi, zaćmą młodzieńczą, krótką posturą i oznakami przedwczesnego starzenia się. Przedstawiamy przypadek 48-letniego mężczyzny, u którego stwierdzono kardynalne objawy WS, w tym wysoki ton głosu, sklerotyczne zmiany skórne, głównie na stopach, przedwczesne siwienie włosów na skórze głowy, obustronną zaćmę i „ptasi” wygląd twarzy. Ponadto u pacjenta stwierdzono inne cechy kliniczne obserwowane u pacjentów z WS, takie jak: niski wzrost, cukrzyca typu 2, hipogonadyzm, pokrewieństwo rodziców i historia rodzeństwa o podobnych cechach klinicznych. Sekwencjonowanie genu WRN zidentyfikowało homozygotyczny patogenny wariant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Jest to pierwszy przypadek WS opisany w populacji kolumbijskiej. Opisujemy ten przypadek, aby uniknąć błędnej diagnozy tego rzadkiego schorzenia i umożliwić odpowiednio wczesną identyfikację potencjalnych powikłań związanych z przedwczesnym starzeniem się, zwłaszcza nowotworów złośliwych, chorób sercowo-naczyniowych i metabolicznych.
1. Wprowadzenie
WS zostało wstępnie opisane przez Otto Wernera w 1904 roku. Opisał on 4 przypadki rodzeństwa z młodzieńczą zaćmą, zmianami skórnymi podobnymi do twardziny na kończynach, deformacjami stawów, krótką posturą, starczym wyglądem, młodzieńczymi siwymi włosami i hipoplazją narządów płciowych. Od czasu pierwszego opisu, dodatkowe opisy przypadków WS zostały opisane na całym świecie, większość z nich pochodzi z Japonii. Częstość występowania w populacji japońskiej wynosi 1/20,000 do 1/40,000 . Częstość występowania nosicieli heterozygotycznych mutacji szacuje się na najwyższą w Japonii i na Sardynii, odpowiednio 1/166 i 1/120. Częstość występowania w populacji kolumbijskiej jest nieznana.
Gen WRN (zwany również RECQL2 lub REQ3) na chr 8p12 jest jedynym znanym genem odpowiedzialnym za WS. Gen WRN ma 34 eksony kodujące białko jądrowe o długości 1432 aminokwasów; białko to należy do helikaz DNA RecQ. Przeprowadzono wiele badań biochemicznych i biologicznych w celu oceny efektów komórkowych związanych z utratą funkcji białka WRN. Badania te wykazały znaczenie aktywności helikalnej białka WRN dla utrzymania stabilności genomu, w tym naprawy DNA, replikacji, transkrypcji i utrzymania telomerów .
Komórki pacjentów z WS były szeroko badane, a niektóre nieprawidłowości zostały zidentyfikowane, w tym niezdolność do naprawy DNA z przerwami podwójnej nici, nieprawidłowa dynamika telomerazy, komórki doświadczające powolnego wzrostu i skrócony cykl życia . Inne ustalenia, które zostały zgłoszone są niestabilność chromosomów, przedłużenie fazy S cyklu komórkowego i nieprawidłowości w inicjacji replikacji DNA .
Utrata funkcji białka WRN powoduje niestabilność genomową, co powoduje nagromadzenie mutacji somatycznych, nieprawidłowe utrzymanie telomerów, które mogą prowadzić do dysfunkcji komórkowej, utraty homeostazy proliferacyjnej lub zwiększonej utraty komórek w różnych tkankach lub liniach komórkowych. Te zmiany komórkowe są prawdopodobnie odpowiedzialne za kliniczne cechy wczesnego starzenia się i rozwoju nowotworów obserwowane u pacjentów WS .
Różne typy mutacji zostały zgłoszone od czasu pierwszego opisu genu WRN w 1996 roku . Homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje utraty funkcji w genie WRN powodują klasyczną WS. Obecnie w International Registry of Werner Syndrome (Seattle, WA) i Japanese Werner Consortium (Chiba, Japonia) zgłoszono 83 warianty patogenetyczne z całego świata. Specyficzne etnicznie mutacje WRN zostały również zgłoszone w niektórych populacjach, w tym w Japonii (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), Sardyńczyków (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), Hindusów/Pakistańczyków (c.561A>G, r.557-654del98), Marokańczyków (c.2179dupT, p.C727fs), tureckiej (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113) i holenderskiej (c.3590delA, pN1197fs).
Większość patogennych wariantów powoduje skrócenie białka WRN, z powodu pominięcia eksonu związanego z kodonami stop, małych insercji/delecji lub mutacji splicingowych. Większość patogennych wariantów znajduje się w eksonach, ale odnotowano również warianty intronowe. Mutacje te powodują utratę sygnału lokalizacji jądrowej na C-końcu białka WRN i/lub promują nonsensowny rozpad zmutowanego mRNA.
Chociaż opublikowano doniesienie o możliwej korelacji genotyp-fenotyp raka pęcherzykowego z C-końcowymi mutacjami WRN i raka brodawkowatego z mutacjami WRN-N-końcowymi wśród japońskich pacjentów z WS, ogólnie rzecz biorąc, fenotypy kliniczne i historia naturalna pacjentów z WS wydają się być bardzo podobne wśród typów mutacji WRN i różnych grup etnicznych.
Zrewidowane kryteria diagnostyczne dla WS obejmują następujące objawy kardynalne: progeroidalne zmiany włosów, zaćma, zmiany skóry, nie dające się opanować owrzodzenia skóry, zwapnienia tkanek miękkich, ptakopodobny wygląd twarzy i nieprawidłowy głos. U pacjentów tych mogą występować inne objawy towarzyszące, takie jak zaburzenia metabolizmu glukozy i/lub lipidów, deformacje i nieprawidłowości kostne, nowotwory złośliwe, pokrewieństwo rodziców, przedwczesna miażdżyca, hipogonadyzm, niski wzrost i niska masa ciała. Analiza genetyczna genu WRN jest obecnie włączona do kryteriów diagnostycznych.
U naszej pacjentki rozpoznanie WS postawiono na podstawie zrewidowanych kryteriów diagnostycznych WS. Pacjent miał wszystkie kardynalne oznaki i objawy (rzadkie i siwe włosy, obustronna zaćma, zmiany skórne, owrzodzenia skóry trudne do opanowania, zwapnienie ścięgna Achillesa, ptasi wygląd twarzy i wysoki ton głosu). Stwierdzono również niski wzrost, płaskostopie, otyłość typu truncal, cukrzycę typu 2, hipertriglicerydemię, hipogonadyzm oraz pokrewieństwo rodziców. Potwierdzeniem rozpoznania klinicznego była analiza genu WRN, która ujawniła patogenny homozygotyczny wariant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Ta mutacja generuje kodon stop w pozycji 861 i została sklasyfikowana jako patogenna.
2. Opis przypadku
Przedstawiamy przypadek 48-letniego mężczyzny, który został oceniony przez służby genetyki medycznej, ponieważ zauważył osłabienie głosu o wysokiej wysokości od 35 roku życia, związane z przedwczesnym siwieniem od 30 roku życia i zmianami skórnymi od około 40 roku życia. W wieku 32 lat rozpoznano zaćmę obustronną, a w wieku 44 lat cukrzycę, obecnie na doustnych lekach hipoglikemizujących. Dodatkowo ma niedoczynność tarczycy i hipertriglicerydemię w normie oraz zwapnienie ścięgna Achillesa. Pacjent deklaruje brak skokowego wzrostu w okresie wczesnej adolescencji, jednak ostateczny wzrost ma podobny do pozostałej trójki rodzeństwa (164 cm). Pacjent podaje, że nie miał dziecka z wyboru.
Pacjent jest owocem związku rodziców spokrewnionych (drudzy kuzyni) i ma 49-letniego brata o podobnej charakterystyce klinicznej, w tym zmianach głosu od 28. roku życia, obustronnej zaćmie w 29. roku życia (następnie wystąpiły powikłania w postaci owrzodzenia rogówki i obecnie jest prawnie niewidomy) oraz przedwczesnym siwieniu od 33. roku życia, ponadto twardzinopodobnych zmianach skórnych od 30. roku życia i rozpoznaniu cukrzycy typu 2 w 35. roku życia. Jego brat również jest zwolennikiem nie posiadania dziecka z wyboru. Nie odnotowano innych powikłań, takich jak miażdżyca, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza czy nowotwory.
Niestety, brat i rodzice chorego odmówili wykonania badań genetycznych. Nie ma innych krewnych z klinicznym podejrzeniem WS.
Pacjentka podaje, że ciotka ze strony matki ma białaczkę nieokreślonego typu, a ojciec przebył ostry zawał mięśnia sercowego w wieku 65 lat i rozpoznanie czerniaka w wieku 85 lat. U wujka matki zdiagnozowano raka płuc w wieku 72 lat, a u dziadka ze zdiagnozowanym rakiem prostaty w wieku 73 lat.
Na wstępnym badaniu fizykalnym, wydawał się znacznie starszy niż jego wiek z „ptasim” wyglądem twarzy, nosem w kształcie dzioba i obustronną zaćmą, jego głos był wysoki, a jego włosy i brwi były rzadkie i wyraźnie szare. Miał szczupłe kończyny górne z obniżoną zawartością tłuszczu podskórnego i otyłością tułowia (ryc. 1). Ponadto stwierdzono niskorosłość, hipogenitalność, kończyny dolne z wyraźnym zanikiem skóry i tłuszczu podskórnego, nieprawidłową pigmentację skóry i hiperkeratozę oraz płaskostopie (ryc. 2 i 3).
Sekwencjonowanie genuWRN zidentyfikowało homozygotyczny wariant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Raport z sekwencjonowania genu WRN można znaleźć w Materiałach Uzupełniających S1. Wariant ten generuje kodon stop w pozycji 861 i został sklasyfikowany jako patogenny i wcześniej opisany w statusie homozygotycznym u kaukaskiego pacjenta ze Stanów Zjednoczonych w 2006 roku .
2.1. Badania
Wyniki badań laboratoryjnych obejmowały prawidłową czynność nerek, wysokie stężenie glukozy we krwi (164 mg/dl), podwyższoną hemoglobinę glikozylowaną (9,4%) i podwyższone stężenie triglicerydów (324,6 mg/dl) przy prawidłowym stężeniu cholesterolu (162,4 mg/dl). W EKG stwierdzono uniesienie punktu J przy wczesnej repolaryzacji. Tomografia komputerowa jamy brzusznej wykazała obustronne torbiele nerek, małą przepuklinę pępkową, brak stłuszczenia wątroby. USG jąder wykazało zmniejszenie objętości jąder po obu stronach, głównie po stronie lewej.
2.2. Outcome and Follow-Up
Regularne badania przesiewowe w kierunku nowotworów złośliwych są zalecane u pacjentów z WS, ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia nowotworów o wczesnym początku. Bardzo ważne jest również wykluczenie chorób sercowo-naczyniowych i metabolicznych w trakcie obserwacji tych pacjentów. Nasz pacjent pozostaje pod okresową obserwacją kliniczną. Obecnie jest leczony doustnymi lekami hipoglikemizującymi z powodu DM2 z odpowiednią kontrolą glikemii oraz w leczeniu hipertriglicerydemii. Dotychczas nie stwierdzono cech miażdżycy ani chorób układu sercowo-naczyniowego. Ostatnio rozpoznano u niego jednak oporną na leczenie cytopenię z dysplazją wielopostaciową, postać zespołu mielodysplastycznego, która wymagała wielokrotnych transfuzji.
Zgodnie z wywiadem klinicznym brat pacjenta jest monitorowany z powodu niedostatecznej kontroli cukrzycy i ciężkich zmian skórnych trudnych do leczenia, ale nie udokumentowano choroby nowotworowej.
3. Dyskusja
Pierwszym objawem klinicznym WS, często rozpoznawanym retrospektywnie, jest brak oczekiwanego wzrostu pokwitaniowego prowadzący do stosunkowo krótkiego wzrostu w wieku dorosłym. Jednakże, czasami ten objaw kliniczny jest przeoczony i zwykle we wczesnej dorosłości (36,7_± 10,1 lat) diagnoza jest stawiana ze względu na inne klasyczne cechy. Pacjenci z WS są normalni po urodzeniu i mają odpowiedni wzrost i rozwój w dzieciństwie. Następnie, pacjenci zaczynają stopniowo rozwijać typowe cechy WS, takie jak starzejący się wygląd, który obejmuje twarz przypominającą ptaka, siwe włosy, łysienie, atrofię skóry i utratę podskórnej tkanki tłuszczowej oraz obszary hipo- i hiperpigmentacji.
Powikłania rozpoczynające się zwykle w latach 30-tych, takie jak zaćma obustronna, choroby miażdżycowe (krwotok mózgowy, zawał mózgu, zawał mięśnia sercowego i arteriosclerosis obliterans), nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia, osteoporoza, głębokie owrzodzenie skóry wokół kostek, zwapnienie ścięgna Achillesa, nowotwory złośliwe oraz wczesna utrata niepłodności związana z zanikiem gonad. Głównymi przyczynami zgonu przy medianie wieku 54 lat są zawał mięśnia sercowego wtórny do miażdżycy, cukrzyca i nowotwory złośliwe .
U chorych na WS znacznie częściej występują nowotwory, a średni wiek przy pierwszym rozpoznaniu nowotworu wynosi 43,3 roku ± 9,9 roku (zakres 20-69), co potwierdza systematyczny przegląd piśmiennictwa dokonany przez Laupera i wsp. Głównymi cechami nowotworów w WS są: wczesny wiek zachorowania, wysoka częstość nietypowych typów, zwłaszcza mięsaków, oraz nowotworów mnogich; opisano jednak również typowe rodzaje nowotworów.
W badaniu Laupera przeanalizowano 189 pacjentów z WS z 248 nowotworami w celu scharakteryzowania spektrum nowotworów w WS; 139 (74%) z nich było pacjentami zamieszkałymi w Japonii. Stwierdzili, że nowotwory mnogie obserwowano u 22% pacjentów z WS, a najczęstszymi nowotworami były nowotwory tarczycy (16,1%), następnie czerniak złośliwy (13,3%), oponiak (10,9%), mięsaki tkanek miękkich (10,1%), białaczka i związane z nią zaburzenia hematologiczne (9,3%) oraz kostniakomięsak (7,7%). Ryzyko zachorowania na nowotwory było znacząco podwyższone u pacjentów z WS zamieszkałych w Japonii dla sześciu najczęstszych nowotworów z wyjątkiem białaczki, a podwyższone ryzyko tych nowotworów waha się od 8,9 dla nowotworów tarczycy do 53-krotnie wyższego dla czerniaków w porównaniu z kontrolą populacji.
Chcielibyśmy wnieść wkład do literatury z naszą obserwacją kliniczną klasycznego przypadku WS; ten pacjent został zdiagnozowany stosunkowo późno, ponieważ zespół ten nie był początkowo podejrzewany, być może z powodu słabej świadomości tej rzadkiej choroby, która prowadzi do leczenia objawowego każdej manifestacji. Chociaż pierwszym objawem klinicznym WS, często rozpoznawanym retrospektywnie, jest brak oczekiwanego wzrostu pokwitaniowego, typowe objawy WS pojawiają się stopniowo po okresie dojrzewania. Dlatego u młodych pacjentów niektóre objawy mogą być nieobecne, co może opóźniać rozpoznanie. Dowodzi to, że znajomość wczesnych objawów WS i wywiadu rodzinnego może być pomocna we wczesnym rozpoznaniu WS i ustaleniu rozpoznania.
Jest to pierwszy opisany przypadek zespołu Wernera w populacji kolumbijskiej, u którego fenotyp kliniczny jest podobny do wcześniej opisywanych w innych populacjach. Opisujemy ten przypadek, aby uniknąć błędnej diagnozy tego rzadkiego schorzenia i umożliwić odpowiednio wczesne rozpoznanie potencjalnych powikłań związanych z przedwczesnym starzeniem się, zwłaszcza nowotworów złośliwych, chorób układu sercowo-naczyniowego i metabolicznych.
Wskazówki(i)WS należy podejrzewać w obecności kardynalnych objawów, takich jak zmiany głosu, twardzinopodobne zmiany skórne, obustronna zaćma, zwapnienia tkanek miękkich i objawy przedwczesnego starzenia się.(ii) Ważne jest, aby rozpoznać tę chorobę we wczesnym stadium w celu poszukiwania i identyfikacji złośliwych guzów i innych powikłań, takich jak choroby sercowo-naczyniowe, które są zwykle związane z wiekiem i mogą potencjalnie zagrażać życiu.(iii)Wielodyscyplinarne postępowanie z tymi pacjentami jest niezbędne do leczenia i zapobiegania związanym z tym powikłaniom.(iv)Rokowanie zależy od ciężkości powikłań związanych z zespołem, takich jak zawał mięśnia sercowego, insulinooporność i ryzyko nowotworów.(v)Zaleca się, aby u pacjentów z WS monitorować corocznie profil glikemii i lipidów, badanie okulistyczne oraz pełne badanie fizykalne w celu wykrycia ewentualnych wczesnych manifestacji najczęstszych powikłań w WS.
Konflikty interesów
Ta praca nie jest wspierana z grantu. Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w przygotowaniu manuskryptu.
Materiały uzupełniające
S1: Raport z sekwencjonowania genu WRN. Opis metodologii i interpretacja znalezionego wariantu patogennego. (Supplementary Materials)
.
