Sildenafiilin (Viagra) käyttö potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti

Yhteenveto

Sildenafiilisitraattia (Viagraa) määrätään laajalti miehen erektiohäiriön hoitoon, joka on yleinen ongelma, joka Yhdysvalloissa koskee 10-30 miljoonaa miestä. Sildenafiilin käyttöönotto on ollut arvokas panos erektiohäiriön hoitoon, joka on suhteellisen yleistä sydän- ja verisuonitautipotilailla. Tämä artikkeli on kirjoitettu asianmukaista varovaisuutta silmällä pitäen eikä aiheettomasti hälyttäen lääkäreitä heidän käyttäessään sildenafiilia potilailla, joilla on sydänsairaus.

Raportoidut kardiovaskulaariset haittavaikutukset tavallisessa terveessä väestössä ovat tyypillisesti vähäisiä ja liittyvät verisuonten laajenemiseen (ts. päänsärkyyn, punastumiseen ja systolisen ja diastolisen verenpaineen pieneen laskuun). Vaikka niiden esiintyvyys on pieni, vakavia kardiovaskulaarisia tapahtumia, kuten merkittävää hypotensiota, voi kuitenkin esiintyä tietyissä riskiryhmissä. Suurimmassa vaarassa ovat henkilöt, jotka käyttävät samanaikaisesti orgaanisia nitraatteja. Orgaanisia nitraattivalmisteita määrätään yleisesti angina pectoriksen oireiden hoitoon. Nitraattien ja Viagran samanaikainen käyttö lisää merkittävästi mahdollisesti hengenvaarallisen hypotension riskiä. Siksi Viagraa ei pidä määrätä potilaille, jotka saavat minkäänlaista nitraattihoitoa.

Vaikka lopullista näyttöä ei tällä hetkellä ole, on mahdollista, että verenpaineen äkillinen lasku nitraattien käytön yhteydessä voi tapahtua ensimmäisten 24 tunnin aikana Viagra-annoksen ottamisen jälkeen. Näin ollen potilailla, joilla on akuutti sydämen iskeeminen tapahtuma ja jotka ovat ottaneet Viagraa viimeisen 24 tunnin aikana, nitraattien antamista on vältettävä. Jos nitraatteja annetaan, erityisesti tämän kriittisen ajanjakson aikana, on tärkeää, että potilasta pystytään tarvittaessa tukemaan nesteytyksellä ja α-adrenergisillä agonisteilla. Potilailla, joilla on Viagran käytön jälkeen toistuva angina pectoris, on harkittava muita ei-nitraattisia antianginaalisia aineita, kuten β-salpaajia.

Muita potilaita, joilla Viagran käyttö on mahdollisesti vaarallista, ovat muun muassa potilaat, joilla on aktiivinen sepelvaltimoiden sepelvaltimoiden iskemia; potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta ja joilla on raja-arvojen mukainen matala veritilavuus- ja matala-alkuinen verenpainetilanne; potilaat, joilla on monimutkainen, monilääkkeinen, verenpainetaudin hoitoon liittyvä hoito-ohjelma; ja potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa Viagran metaboliseen puhdistumaan. Monimutkaisia monilääkkeisiä verenpainelääkitysohjelmia noudattavien potilaiden osalta satunnaistetut tutkimukset sisälsivät suuren määrän hypertensiivisiä potilaita. Useimmat potilaat olivat kuitenkin hallinnassa yhdellä verenpainelääkkeellä, ja vain pieni osa potilaista oli hallinnassa kolmella verenpainelääkkeellä. Ennen kuin näissä potilasryhmissä on tehty riittäviä tutkimuksia, sildenafiilia on määrättävä varoen.

Viagra toimii syklisen GMP:n (cGMP) spesifisen fosfodiesteraasityyppi 5:n selektiivisenä estäjänä, mikä johtaa sileän lihaksen relaksaatioon, verisuonten laajenemiseen ja peniksen lisääntyneeseen erektioon. Vaikka saatavilla olevissa satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa raportoidut sildenafiilin kardiovaskulaariset vaikutukset olivat suhteellisen vähäisiä, sydänsairauspotilaat edustivat vain pientä osaa tutkituista potilaista, eikä näihin tutkimuksiin otettu mukaan potilaita, joilla oli sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai aivohalvaus kuuden kuukauden kuluessa, tai potilaita, joilla oli hallitsematon verenpaine. Näin ollen Viagran käyttöön näillä potilailla liittyy mahdollisia ongelmia, joita ei ole tutkittu riittävästi.

Kun otetaan huomioon lisääntyvät raportit kuolemantapauksista, joihin Viagran käyttö saattaa liittyä, lääkäreiden on oltava varovaisia neuvoessaan sydänsairaita potilaitaan tämän lääkkeen käytöstä. Sildenafiilia (Viagraa) ja sydänpotilasta koskevat erityissuositukset on koottu seuraavaan taulukkoon.

I. Johdanto

Tämä asiakirja on asiantuntijoiden konsensus. Tämäntyyppinen asiakirja on tarkoitettu tiedottamaan lääkäreille, maksajille ja muille asianosaisille American College of Cardiologyn (ACC) mielipiteestä, joka koskee kehittyviä kliinisen käytännön osa-alueita ja/tai tekniikoita, jotka ovat laajalti saatavilla tai jotka ovat uusia lääkäriyhteisölle. Asiantuntijoiden konsensusasiakirjoihin valitut aiheet nimetään näin, koska näyttöpohja ja kokemukset kyseisestä teknologiasta tai kliinisestä käytännöstä eivät ole riittävän pitkälle kehittyneitä, jotta niitä voitaisiin arvioida ACC:n/American Heart Associationin (AHA) virallisessa käytäntöohjeiden laatimisprosessissa. Näin ollen lukijan tulisi pitää asiantuntijoiden konsensusasiakirjoja ACC:n parhaana yrityksenä antaa tietoa ja ohjata kliinistä käytäntöä sellaisilla aloilla, joista ei vielä ole saatavilla vankkaa näyttöä. Asiantuntijakonsensusasiakirjoihin sisällytetään mahdollisuuksien mukaan indikaatiot ja vasta-aiheet. Joitakin asiantuntijoiden konsensusasiakirjoissa käsiteltyjä aiheita käsitellään myöhemmin ACC/AHA:n käytännön ohjeistusprosessissa.

A. Sildenafiilin (Viagra) käyttö erektiohäiriöihin

Miesten erektiohäiriöt, jotka on määritelty ”kyvyttömyydeksi saavuttaa ja/tai ylläpitää tyydyttävään seksuaaliseen suorituskykyyn riittävää peniksen erektiota ”1 , ovat yleinen ongelma Yhdysvalloissa, ja ne vaikuttavat 10-30 miljoonaan mieheen.23 Miesten seksuaalinen toimintahäiriö sepelvaltimotautidiagnoosin tai sepelvaltimoinfarktin diagnoosin jälkeen on yleinen. Suurin osa johtuu pelosta, että seksuaalisen aktiivisuuden aiheuttama rasitus saa aikaan uuden sydäninfarktin, mutta 10-15 prosenttia johtuu impotenssin orgaanisista syistä.4 Noin 5,5 miljoonaa miestä käyttää säännöllisesti nitraatteja angina pectoriksen hoitoon,5 ja toiset puoli miljoonaa saa vuosittain sydänkohtauksen, ja he ovat potentiaalisia ehdokkaita nitraattihoitoon.6 Sildenafiili on mahdollisesti vasta-aiheinen jopa 6 miljoonalle potilaalle.

Sildenafiilisitraatin (Viagra), lääkkeen, joka toimii cGMP-spesifisen fosfodiesteraasi tyyppi 5:n (PDE5) selektiivisenä estäjänä, mikä johtaa sileän lihaksen relaksaatioon, verisuonten laajenemiseen ja lisääntyneeseen peniksen erektioon, markkinoille tulo on merkinnyt merkittävää edistysaskelta erektiohäiriöiden hoidossa.7 Sildenafiilin verisuonia laajentava vaikutus vaikuttaa sekä valtimoihin että laskimoihin, joten sildenafiilin yleisimmät haittavaikutukset ovat päänsärky ja kasvojen punoitus.8 Sildenafiili aiheuttaa pientä systolisen ja diastolisen verenpaineen laskua, mutta kliinisesti merkittävä hypotensio on harvinaista. Sildenafiilia ja nitraatteja yhdessä koskevissa tutkimuksissa verenpaine on laskenut paljon enemmän. Tästä syystä sildenafiilin käyttö on vasta-aiheista potilaille, jotka käyttävät pitkävaikutteisia nitraatteja tai jotka käyttävät lyhytvaikutteisia, nitraatteja sisältäviä lääkkeitä.

Vaiheen II/III tutkimuksissa, jotka saatiin päätökseen ennen FDA:n hyväksyntää, >3700 potilasta sai sildenafiilia ja lähes 2000 plaseboa kaksoissokkotutkimuksissa ja avoimissa tutkimuksissa. Kukaan ei käyttänyt pitkävaikutteisia nitraatteja, vaikka potilaita, joilla oli sepelvaltimotauti, ei suljettu pois. Noin 25 prosentilla potilaista oli kohonnut verenpaine ja he käyttivät verenpainelääkkeitä, ja 17 prosenttia oli diabeetikkoja. Näissä tutkimuksissa vakavien kardiovaskulaaristen haittavaikutusten esiintyvyys oli samanlainen kaksoissokkoutetussa sildenafiiliryhmässä, kaksoissokkoutetussa lumelääkeryhmässä ja avoimessa ryhmässä. Sydäninfarktin sai 28 potilasta. Potilasvuosien perusteella korjattuna sydäninfarktien määrässä ei ollut eroja sildenafiiliryhmän ja lumelääkeryhmän välillä, eikä kuolemantapauksia johtunut hoidosta. Sydäninfarktin ilmaantuvuus oli 1,7/100 potilasvuotta (95 %:n CI 0,8-2,6) sildenafiiliryhmässä ja 1,4/100 potilasvuotta (95 %:n CI 0,2-2,6) plaseboryhmässä.9 Toukokuussa 1998 tehdyssä myöhemmässä analyysissä sildenafiilialtistus oli kasvanut 4913 potilasvuoteen (693 kaksoissokkoa sildenafiilia, 4220 avointa jatkohoitoa), ja kuolemantapauksia raportoitiin 26 kappaletta. Plaseboa käytettäessä ilmaantuvuus pysyi samana (eli 2 kuolemantapausta tai 0,57/100 potilasvuotta).5

Sildenafiilia varten on nyt kirjoitettu >3,6 miljoonaa reseptiä10 , ja 4500 sildenafiilia käyttävää potilasta on seurattu ilman, että edellä esitetyt johtopäätökset olisivat muuttuneet. FDA:lle on ilmoitettu 26. elokuuta 1998 mennessä yhteensä 69 kuolemantapausta Viagraa käyttäneillä potilailla.1011 21 kuolemantapausta johtui tuntemattomasta syystä, 2 aivohalvauksesta ja 46 todennäköisistä sydäntapahtumista.1011 Kaksitoista kuolemantapausta liittyi Viagran ja nitraattien mahdolliseen yhteisvaikutukseen.1011

Erektiohäiriöpotilaat ovat useimmiten yli 45-vuotiaita, ja heillä on yleensä todennäköisemmin riskitekijöitä, jotka altistavat sydän- ja verisuonitaudeille, mukaan lukien sydäninfarkti ja aivohalvaus. Suurimmalla osalla kliiniseen kehitysohjelmaan osallistuneista potilaista ei ollut tunnettua sepelvaltimotautia tai kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, eikä ohjelmaan kuulunut monimutkaisia, monilääkkeisiä verenpainelääkkeitä käyttäviä verenpainelääkkeitä käyttäviä verenpainepotilaita. Lisäksi 62 prosenttia Viagraa käyttäneistä potilaista kuului 45-64-vuotiaiden ikäryhmään ja vain 23 prosenttia oli ≥65-vuotiaita (Pfizer Inc, julkaisemattomat tiedot). Vaikka sildenafiilia ei tällä hetkellä olekaan tarkoitettu naisille, tässä asiakirjassa mainittujen varoitusten pitäisi todennäköisesti koskea sekä miehiä että naisia, kunnes nimenomaan naisilla tehdyt tutkimukset saadaan päätökseen.

B. ACC:n asiantuntijoiden konsensusasiakirjan laatiminen

Vastauksena sekä huolestuneilta lääkäreiltä että lehdistöltä tulleisiin tiedusteluihin ACC:n puheenjohtaja Spencer King pyysi heinäkuussa 1998 ACC:n teknologia- ja käytäntöjohtoryhmää (TPEC) valvomaan lehdistötiedotteen, yhteenvedon ja sildenafiilia (Viagraa) koskevan asiantuntijoiden konsensusasiakirjan laatimista. Tämä artikkeli kirjoitettiin, jotta lääkäreitä varoitettaisiin asianmukaisesti eikä aiheettomasti hälytettäisi heidän käyttäessään sildenafiilia sydänsairauspotilailla.

Tohtori King ja TPEC:n puheenjohtaja tohtori James Forrester valitsivat asiakirjan laatimista varten ryhmän lääkäreitä, joilla on erityistä asiantuntemusta. Tohtorit Melvin Cheitlin ja Adolph Hutter, Jr, valittiin kirjoittajaryhmän varapuheenjohtajiksi heidän asemansa perusteella tunnustettuina johtavina kliinisinä kardiologeina ja heidän kokemuksensa kliinisten käytäntöohjeiden laatimisesta. Muut jäsenet valittiin erityisasiantuntemuksen perusteella: Tohtori Brindis (hallinnoitu hoito), tohtori Ganz (verisuonten reaktiivisuus), tohtori Kaul (typpioksidin luovuttajat) ja tohtori Zusman (verenpainelääkkeiden farmakologia). Tohtori King pyysi myös AHA:ta kirjoittamaan asiakirjan yhdessä. AHA:n puheenjohtaja Valentin Fuster nimitti tohtori Richard Russellin (tehohoidon kardiologia) kirjoittajaryhmään. Kaikkia kirjoittajaryhmän jäseniä pyydettiin tarkastelemaan huolellisesti mahdollisia eturistiriitoja, jotka liittyvät heidän teollisuussuhteisiinsa. Ne kirjoittajat, jotka ilmoittivat eturistiriidoista, mainitaan otsikossa.

Kirjoittajaryhmä kävi läpi sekä Viagraa koskevat rajalliset julkaistut tiedot että Viagran valmistajan Pfizer Inc:n toimittamat julkaisemattomat tiedot. Julkaisemattomien tietojen osalta kaikki kirjoittajaryhmän jäsenet, jotka saivat tutustua näihin asiakirjoihin, allekirjoittivat lausumat, joiden mukaan he eivät levittäisi näitä tietoja kirjoittajaryhmän ulkopuolelle ennen kuin niistä tulee julkista tietoa. Kirjoittajaryhmän jäseniä ohjeistettiin kanavoimaan kaikki yhteydenotot Pfizeriin ACC:n ammattihenkilöstön kautta, jotta vältettäisiin puolueellisuuden vaikutelma.

Asiakirjan valmistumisen jälkeen 10 ulkopuolista arvioijaa tarkisti tekstin. Kopio luonnoksesta toimitettiin myös Pfizerille ja FDA:lle kommentoitavaksi. Ulkopuolisten tarkastajien kommentit, jotka pidettiin nimettöminä, toimitettiin kirjoittajaryhmälle, joka teki tarpeellisiksi katsomansa tarkistukset. Asiantuntijoiden konsensusasiakirja hyväksyttiin TPEC:n äänestyksessä esitettäväksi ACC:n johtokunnalle, joka hyväksyi sen julkaisemisen Journal of the American College of Cardiology -lehdessä. Myös AHA:n tieteellinen neuvoa-antava komitea tarkasteli ja hyväksyi tämän asiakirjan julkaistavaksi Circulation-lehdessä.

II. Taustaa

A. Erektion fysiologia

Peniksen erektio tapahtuu kavernotilojen täyttymisellä corpora cavernosan sisällä lähes valtimopaineessa, ja siihen liittyy valtimovirtauksen laajentuminen, corpora cavernosan sileän lihaksen rentoutuminen ja laskimovirtauksen supistuminen.12 Peniksen verenkierto kulkee kavernosa-valtimoista ja niiden haarakkeista, kierteisistä valtimoista, jotka tyhjenevät suoraan kavernotiloihin.12 Erektio käynnistyy kierteisten valtimoiden laajentuessa, mikä johtaa veren sisäänvirtauksen huomattavaan lisääntymiseen ja valtimopaineiden siirtymiseen kavernotiloihin. Kavernosaalitiloja ympäröivien sileän lihaksen trabekkelien rentoutuminen helpottaa veren kerääntymistä ja paisumista. Laskimoiden ulosvirtauksen rajoittaminen on myös olennaista veren pakkautumiselle corpora cavernosaan, ja se johtuu siitä, että laajentuvat sileän lihaksen trabekkelit puristavat laskimoita paksua tunica albugineaa vasten.12

B. Typpioksidin ja cGMP:n rooli

Peniksen valtimoiden sileän lihaksen ja korpuksen sileän lihaksen rentoutuminen ja siten erektio on autonomisen hermoston valvonnassa.13 Peniksen sileän lihaksen rentoutumisen pääasiallinen neuraalinen välittäjä on typpioksidi (NO).1314 NO:n ja sen johdannaisten rooliin on kiinnitetty paljon huomiota, koska ne selittävät myös endoteelista peräisin olevan rentoutumistekijän sekä orgaanisten ja epäorgaanisten nitraattisten verisuonten laajennuslääkkeen biologisen aktiivisuuden. NO-syntaasista (NOS), joka muuntaa l-arginiinia NO:ksi, on tunnistettu kolme isomuotoa: neuronaalinen (nNOS; tyyppi I NOS), indusoituva (iNOS; tyyppi II NOS) ja endoteelinen (eNOS; tyyppi III NOS). Päätteet, jotka sisältävät nNOS:ää, innervoivat tiheästi corpus cavernosumia ja sen valtimosyöttöä.1314 NO, joka on peräisin peniksen valtimoita ja kavernosaalisia sivuonteloita päällystävästä endoteelistä, osallistuu myös erektiovasteeseen. NO:n valtimoita laajentavat vaikutukset ja sen relaksoiva vaikutus corpus cavernosumin sileään lihakseen välittyvät liukoisen guanylaattisyklaasin aktivoitumisen ja toisena lähettiläänä toimivan cGMP:n tuotannon kautta.1314 cGMP:n kertyminen johtaa solunsisäisen kalsiumin vähenemiseen ja sileän lihaksen rentoutumiseen. cGMP:n hajoamista inaktiiviseen muotoonsa, GMP:ksi, katalysoivat syklisten nukleotidien fosfodiesteraasientsyymit.1516 Tämän entsyymin vallitseva isomuoto corpus cavernosumissa on PDE5.1215 Tämän entsyymin aktiivisuuden estäjät estävät cGMP:n hajoamisen, minkä seurauksena peniksen erektio paranee.

III. Sildenafiili

A. Johdanto ja vaikutusmekanismi

Sildenafiili kuuluu yhdisteiden luokkaan, jota kutsutaan PDE-estäjiksi. PDE:t muodostavat monimuotoisen entsyymiperheen, joka hydrolysoi syklisiä nukleotideja (cAMP ja cGMP), ja siksi niillä on kriittinen rooli toisen lähettimen signaalireittien moduloinnissa.15

Sildenafiili on voimakas ja selektiivinen cGMP-spesifisen PDE5:n (Pfizer, julkaisemattomat tiedot) voimakas ja selektiivinen estäjä, joka on vallitseva isotsyymi, joka metaboloi cGMP:tä peniksen corpus cavernosumissa. cGMP on NO:n toinen sanansaattaja ja sileän lihaksen relaksaation ja verisuonten laajenemisen pääasiallinen välittäjä peniksessä. Estämällä cGMP:n hydrolyyttistä hajoamista sildenafiili pidentää cGMP:n vaikutusta. Tämä johtaa sileän lihaksen lisääntyneeseen rentoutumiseen ja siten erektion pidentymiseen. Sildenafiilin teho edellyttää cGMP:n edeltävää tuotantoa NO:n toimesta, jota vapautuu ensisijaisesti ei-adrenergisistä, ei-kolinergisistä (nitroksidergisistä) kavernosaalihermoista vastauksena seksuaaliseen stimulaatioon.1314

PDE5:n suhteellisen korkeita pitoisuuksia esiintyy ihmisen corpus cavernosumissa, verisuonten, viskeraalisten kudosten, viskeraalisten kudosten ja trakeaalisten kudosten sileässä lihaksessa sekä trombosyyttien soluissa.15 Sildenafiili on voimakas PDE5:n estäjä, jolla on suotuisa selektiivisyys (>1000-kertainen) ihmisen PDE5:lle verrattuna ihmisen PDE2:een (isotsyymi, jota esiintyy pääasiassa lisämunuaiskuoressa),15 PDE3:een (jota esiintyy pääasiassa sileissä lihaksissa, verihiutaleissa, ja sydänkudoksessa),15 ja PDE4:ään (esiintyy pääasiassa aivoissa ja keuhkojen lymfosyyteissä)15 ja kohtalainen selektiivisyys (>80-kertainen) PDE1:een (cGMP:tä hydrolysoiva isotsyymi, jota esiintyy pääasiassa aivoissa, munuaisissa ja sileässä lihaksessa) nähden.15 Sildenafiili on vain ≈10-kertaisesti yhtä voimakas PDE5:een kuin PDE6:een (entsyymi, jota esiintyy ihmisen verkkokalvon fotoreseptoreissa); tämän alhaisemman selektiivisyyden oletetaan olevan syynä värinäköön liittyviin poikkeavuuksiin, joita on havaittu suuremmilla sildenafiiliannoksilla tai suuremmilla sildenafiilin plasmapitoisuuksilla (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). ≈4000-kertainen suurempi selektiivisyys PDE5:lle PDE3:een verrattuna on tärkeää, koska sydämen supistumiskyvyn säätelyyn osallistuvan PDE3:n (isotsyymin) estäjiin, kuten milrinoniin, vesnarinoniin ja enoksimoniin, joita on käytetty sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, liittyy yleensä lisääntyneitä sydämen rytmihäiriöitä ja muita vakavia sivuvaikutuksia.17

B. Farmakokinetiikka ja metabolia

Sildenafiili imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen, ja sen absoluuttinen hyötyosuus on ≈40 %. Plasmapitoisuudet saavuttavat huippunsa 30-120 minuutin (mediaani 60 minuuttia) kuluessa oraalisesta annostelusta paastotilassa. Sildenafiili metaboloituu ensisijaisesti sytokromi P450 3A4:n (pääreitti) ja 2C9:n (sivureitti) maksan mikrosomaalisissa isoentsyymeissä, jotka muuttavat sen aktiiviseksi N-desmetyylimetaboliitiksi, jolla on osoitettu olevan 50 % lähtöaineen tehosta estää PDE5:tä. Tämän metaboliitin pitoisuudet plasmassa ovat ≈40 % sildenafiilin pitoisuuksista, joten metaboliitin osuus sildenafiilin farmakologisista vaikutuksista on ≈20 %. Sildenafiili ja sen aktiivinen metaboliitti sitoutuvat molemmat voimakkaasti plasman proteiineihin (≈96 %), ja niiden terminaaliset puoliintumisajat ovat kummankin ≈4 tuntia. Sildenafiilin keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus on 105 l, mikä viittaa jakautumiseen kudoksiin. Sildenafiili erittyy metaboliitteina pääasiassa ulosteeseen (≈80 % annetusta oraalisesta annoksesta) ja vähäisemmässä määrin virtsaan (≈13 % annetusta oraalisesta annoksesta). Alle 0,001 % annetusta annoksesta esiintyy siemennesteessä; tällä annoksella on hyvin epätodennäköisesti vaikutuksia sildenafiilia käyttävien potilaiden kumppaneihin. Sildenafiilin pitoisuudet plasmassa suurenevat >65-vuotiailla potilailla (40 %:n nousu) ja potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (esim. kirroosi; 80 %:n nousu), vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min; 100 % lisäys) ja voimakkaiden sytokromi P450 3A4:n estäjien samanaikainen käyttö (esim. makrolidiantibiootit, kuten erytromysiini ja klaritromysiini; simetidiini; ja sienilääkkeet, kuten ketokonatsoli ja itrakonatsoli).18 Proteaasinestäjiä, kuten indinaviiria, ritonaviiria, nelfinaviiria ja sakinaviiria, ei ole tutkittu virallisesti, mutta koska ne ovat voimakkaita 3A4:n estäjiä, niillä oletetaan olevan samankaltaisia vaikutuksia sildenafiilin metaboliaan (Pfizer, julkaisemattomat tiedot).

C. Farmakodynamiikka

Farmakodynaamiset päätetapahtumat, joita sildenafiililla on tutkittu, heijastavat PDE5:n jakautumista eri kudoksissa, ts. ihmisen corpus cavernosumissa (peniksen paisuminen), verisuonten sileässä lihaksessa (verisuonten laajeneminen) ja verihiutaleissa (verihiutaleiden muodostumista estävä vaikutus).

1. Vaikutukset peniksen paisumiseen

Sildenafiilin teho siinä, että potilailla, joilla on erektiohäiriö, joka johtuu monenlaisista syistä, mukaan lukien verisuoniperäiset (diabetes), neurorefleksogeeniset (selkäydinvamma) ja psykogeeniset (ei-orgaaniset), pystytään saavuttamaan ja ylläpitämään tyydyttävään seksuaaliseen kanssakäymiseen riittävä erektio, on osoitettu kaikissa 21:ssä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa (Pfizer, julkaisemattomat tiedot).

2. Sydän- ja verisuonivaikutukset

a. Vaikutukset sydämen supistumiskykyyn

Toisin kuin cAMP-spesifiset PDE3:n estäjät (milrinoni, vesnarinoni ja enoksimoni), jotka lisäävät pitkäaikaiskuolleisuutta sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla,1719 sildenafiili on erittäin selektiivinen (>4000-kertainen) inhimilliselle PDE5:lle inhimilliseen PDE3:een nähden eikä sildenafiilin ole todettu kohottavan cAMP:ia (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). PDE3:n estäjien kardiotoksisten vaikutusten uskotaan liittyvän sydänlihaksen solunsisäisen cAMP:n nousuun.151920 Lisäksi PDE5:tä ei esiinny sydänlihassoluissa, eikä sildenafiililla ole osoitettu olevan suoria inotrooppisia vaikutuksia koiran trabekulaarilihakseen (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Sildenafiilia ei kuitenkaan ole tutkittu laajasti sydämen vajaatoimintapotilailla.

b. Vaikutukset verenpaineeseen ja sykkeeseen

Sildenafiili aiheuttaa ohimenevää vaatimatonta systolisen (8-10 mmHg) ja diastolisen (5-6 mmHg) verenpaineen alenemista, jonka huippuvaikutukset ilmenevät 1 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta (samaan aikaan plasman huippupitoisuuksien kanssa) ja palautuvat perusarvoihin 4 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Merkittäviä vaikutuksia sykkeeseen ei ole havaittu. Sildenafiilin verenpainetta alentavat vaikutukset eivät ole iästä riippuvaisia (samanlaiset verenpaineen laskut <65-vuotiailla potilailla verrattuna >65-vuotiaisiin) eivätkä annoksesta riippuvaisia (välillä 25-100 mg), ja ne johtavat harvoin raportteihin ortostaattisista vaikutuksista. Jopa 800 mg:n annokset ovat olleet hyvin siedettyjä joillakin terveillä vapaaehtoisilla.13

c. Vaikutukset sentraaliseen hemodynamiikkaan ja perifeeriseen verisuonistoon

Normaaleilla vapaaehtoisilla ei havaittu merkittäviä muutoksia sydänindeksissä 12 tuntiin asti annoksen jälkeen suun kautta otetun sildenafiilin (100-200 mg) tai laskimonsisäisen sildenafiilin (20-80 mg) osalta (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Systeemisen verisuoniresistanssi-indeksin merkittävää laskua raportoitiin laskimonsisäisen sildenafiili-infuusion (20-80 mg) lopussa, jolloin plasmapitoisuudet olivat suurimmat (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Sildenafiililla on sekä arteriodilatoivia että venodilatoivia vaikutuksia perifeeriseen verenkiertoon (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Kahdeksalla stabiilia angina pectorista sairastavalla potilaalla laskimonsisäinen sildenafiili alensi systeemistä valtimopaineita 8 %, 25 % ja 7 %, mikä on johdonmukaista, koska sildenafiililla on sekä arteriaalisia (systeeminen ja keuhkoverenkierron hypotensio) että laskimoperäisiä (aivohalvaustilavuuden aleneminen pienentyneen esikuormituksen seurauksena) verisuonia laajentavia vaikutuksia14 .

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että sildenafiililla on verisuonten sileän lihaksen cGMP-tasojen noususta johtuvien odotettavissa olevien vaikutusten mukaisesti verisuonia laajentavia ominaisuuksia, jotka johtavat lieviin, yleensä kliinisesti merkityksettömiin verenpaineen laskuihin, kun sitä käytetään yksinään.

d. Verihiutaleisiin kohdistuvat vaikutukset

Sildenafiililla ei ole suoria vaikutuksia verihiutaleiden toimintaan, mutta se voimistaa lievästi NO:n luovuttajan natriumnitroprussidin estävää vaikutusta ADP:n aiheuttamaan verihiutaleiden aggregaatioon ex vivo, mikä on johdonmukaista sen kanssa, että sildenafiilin edellytyksenä on, että se tarvitsee NO:n liikkeellepanevaa voimaa, jotta sildenafiili voi saada aikaan farmakologiset vaikutuksensa (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Terveillä koehenkilöillä, jotka saivat sildenafiilia yksinään tai samanaikaisesti aspiriinin tai varfariinin kanssa, ei havaittu vaikutuksia verenvuotoon tai protrombiiniaikoihin. Lisäksi sildenafiilin käytön yhteydessä ei ole raportoitu haitallisia verenvuototapauksia (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Koska sildenafiilin vaikutuksia ei kuitenkaan ole arvioitu potilailla, joilla on verenvuotohäiriöitä, tai potilailla, jotka käyttävät muita kuin aspiriini-verihiutaleiden aggregaattilääkkeitä (esim. tiklopidiini, klopidogreeli tai dipyridamoli), on noudatettava varovaisuutta, kun lääkettä annetaan näissä kliinisissä tilanteissa.

3. Vaikutukset näkötoimintoihin

Sildenafiilia käyttävillä potilailla on raportoitu ohimeneviä näköhäiriöitä (enimmäkseen värisävyistä näköä, lisääntynyttä valon havaitsemista ja näön hämärtymistä), erityisesti suurilla suun kautta otettavilla annoksilla (>100 mg) (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Nämä näkövaikutukset näyttävät liittyvän sildenafiilin heikompaan inhiboivaan vaikutukseen PDE6:een, joka säätelee signaalinsiirtoratoja verkkokalvon fotoreseptoreissa. Sildenafiili on 10-kertaisesti selektiivinen PDE5:lle verrattuna PDE6:een (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Potilaille, joilla on verkkokalvon PDE6:n perinnöllisiä häiriöitä, kuten retinitis pigmentosa, sildenafiilia on annettava erittäin varovaisesti (Pfizer, julkaisemattomat tiedot).

4. Haittavaikutukset

Sildenafiilin haittavaikutukset heijastavat sen farmakologista aktiivisuutta, joka on PDE5:n estäminen eri kudoksissa, ja ne voidaan karkeasti luokitella neljään tärkeimpään haittavaikutukseen:

1. Vasodilatoivat vaikutukset, jotka johtavat päänsärkyyn (16 %), punastumiseen (10 %) ja nuhaan (4 %) (jälkimmäinen johtuu oletettavasti nenän limakalvon hyperemiasta, jossa PDE5:tä esiintyy). Huimausta (2 %), hypotensiota (<2 %) ja posturaalista hypotensiota (<2 %) on raportoitu harvoin, ja niitä esiintyy samassa määrin sildenafiilia ja lumelääkettä saaneilla potilailla (Pfizer, julkaisemattomat tiedot).

2. Ruoansulatuskanavaan kohdistuvat vaikutukset, jotka johtuvat ruokatorven alemman sulkijalihaksen relaksaatiosta johtuvasta ruoansulatushäiriöstä johtuvasta ruoansulatushäiriöstä ja polttavasta refluksituntemuksesta (7 %) (Pfizer, julkaisemattomat tiedot).

3. Näköhäiriöt, jotka johtivat sinivihreällä värillä värjäytyneeseen näkökykyyn, lisääntyneeseen valon havaitsemiseen ja näön hämärtymiseen (3 %), erityisesti suuremmilla annoksilla (Pfizer, julkaisemattomat tiedot).

4. Muskulo- ja luustovaikutukset, jotka johtivat lihaskivutulehduksiin, erityisesti useiden vuorokausiannosten yhteydessä. Hoitoon liittyviä muutoksia seerumin kreatiinikinaasissa tai elektromyogrammissa ei kuitenkaan ole havaittu (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Tälle vaikutukselle ei ole ilmeistä farmakologista selitystä.

IV. Lääkeaineiden yhteisvaikutukset ja samanaikaiset sairaustilat

A. Yhteisvaikutukset nitraattien kanssa

Nitraattien verisuonia laajentavat vaikutukset voimistuvat syvästi sildenafiilin samanaikaisen käytön yhteydessä, mikä johtaa merkittävään hemodynaamiseen heikentymiseen ja mahdollisesti kuolemaan johtaviin tapahtumiin (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Tämä yhteisvaikutus koskee todennäköisesti kaikkia nitraatteja ja NO:n luovuttajia riippumatta niiden pääasiallisesta hemodynaamisesta vaikutuskohteesta (ks. liite A, jossa on luettelo yleisesti käytetyistä nitraateista). Sildenafiili saattaa myös voimistaa hengitettävän nitraattimuodon, kuten amyylinitraatin tai nitriitin, joka tunnetaan myös nimellä ”poppers”, verenpainetta alentavia vaikutuksia, ja on siksi vasta-aiheinen. Popperit vaikuttavat laajentamalla verisuonia, ja popperien ja sildenafiilin samanaikainen vapaa-ajan käyttö voi johtaa äkilliseen ja huomattavaan verenpaineen laskuun, mikä voi olla mahdollisesti vakavaa tai jopa kuolemaan johtavaa. Tämä yhteisvaikutus voi olla vieläkin voimakkaampi potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti proteaasinestäjiä (esim. indinaviiria , ritonaviiria , nelfinaviiria tai sakinaviiria ).

Nitriittien, nitraattien ja l-arginiinin (substraatti, josta NO:ta syntetisoidaan) ruokavaliosta saatavat nitraatit, nitraatit ja l-arginiini (substraatti, josta NO:ta syntetisoidaan) eivät edistä verenkierrossa olevan NO:n pitoisuustasoa ihmisillä, joten niillä ei todennäköisesti ole yhteisvaikutuksia sildenafiilin kanssa. Anestesia-aine dityppioksidi ei käy läpi mitään havaittavaa biotransformaatiota, ja se poistuu elimistöstä muuttumattomana, useimmiten keuhkojen kautta, yleensä muutamassa minuutissa sen antamisesta. Koska se ei muodosta NO:ta ihmiskehossa eikä itsessään aktivoi guanylaattisyklaasia, sen käytölle sildenafiilin antamisen jälkeen ei ole vasta-aihetta.

Ei tiedetä, kuinka paljon aikaa pitää kulua siitä, kun potilas ottaa sildenafiilia, ennen kuin nitraattipitoinen lääkitys voidaan antaa ilman, että merkittävää verenpainetta alentavaa vaikutusta ilmenee. Sildenafiilin farmakokineettisen profiilin perusteella voidaan olettaa, että nitraatin samanaikainen antaminen ensimmäisten 24 tunnin aikana aiheuttaa todennäköisesti liioitellun verenpainetta alentavan vasteen ja on sen vuoksi vasta-aiheinen, ellei hyötyjen todeta olevan selvästi riskejä suuremmat. Nitraatin antamista voidaan harkita 24 tunnin kuluttua, mutta jälleen kerran vastetta aloitusannoksille on seurattava huolellisesti. Potilailla, joilla sildenafiilin puoliintumisaika saattaa pidentyä (ks. jäljempänä), sildenafiilin antamisen ja nitraatin antamisen välinen aika saattaa olla pidempi. Suositeltava nitraattihoitomuoto tässä tilanteessa olisi lyhytvaikutteinen laskimonsisäinen nitroglyseriini-infuusio tiiviissä hemodynaamisessa seurannassa.

Niin ikään kaikkia potilaita, jotka käyttävät joko sildenafiilia tai nitraatteja, on varoitettava vasta-aiheista ja mahdollisista seurauksista, joita voi aiheutua sildenafiilin ottamisesta nitraattivalmisteen, mukaan lukien sublingvaalinen nitroglyseriini, ottamisen jälkeisen vuorokauden aikana. Vaikka sublingvaalinen nitroglyseriini on hyvin lyhytvaikutteista, sen tarve edellisen 24 tunnin aikana viittaa siihen, että sitä saatetaan tarvita uudelleen sildenafiilin tehostetun yhdynnän jälkeen. Lisäksi nitraattien vähäisilläkin määrillä voi olla tuntemattomia vaikutuksia yhdessä sildenafiilin kanssa. Sildenafiilin antaminen potilaalle, joka on ottanut nitraattia edeltävien 24 tunnin aikana, on vasta-aiheista.

Liitteessä A on luettelo Yhdysvalloissa saatavilla olevista nitraattivalmisteista. Muissa maissa saattaa olla saatavilla muita valmisteita. Sildenafiilia käyttäneen potilaan käyttämien lääkkeiden huolellinen anamneesi on välttämätön ennen kuin potilaan hoito oletetun sydänlihasiskemian tai -infarktin vuoksi aloitetaan.

B. Vuorovaikutus verihiutaleiden estolääkkeiden kanssa

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa sildenafiili yhdistettiin aspiriiniin, ei ilmennyt farmakokineettistä yhteisvaikutusta näiden kahden lääkkeen välillä eikä sildenafiilin lisävaikutusta verenvuotoaikaan. Dipyridamolin uskotaan aiheuttavan verihiutaleiden muodostumista estäviä vaikutuksia ainakin kahdella mekanismilla. Sen epäspesifinen PDE-vaikutus lisää verihiutaleiden cAMP:ia, ja se lisää plasman adenosiinia estämällä sen takaisinottoa erytrosyytteihin.21 Tiklopidiini ja klopidogreeli saavat aikaan verihiutaleiden aggregaatiota ehkäisevän vaikutuksen estämällä ADP-välitteistä verihiutaleiden aktivaatiota.22 Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia sildenafiilin ja dipyridamolin, tiklopidiinin tai klopidogreelin välille ei ole tehty.

C. Vuorovaikutus muiden PDE:n estäjien kanssa

PDE:iden katsotaan olevan keskeisiä välittäjiä, jotka välittävät ristikkäistä keskustelua eri sekundaarivälittäjäaineiden signaalireittien välillä,15 esim. cGMP:n tiedetään estävän PDE3:a, joka hydrolysoi cAMP:ia, jolloin cAMP-tasot nousevat.1520 Tämä cAMP-tasojen nousu voi mahdollisesti lisätä cAMP-välitteisiä vaikutuksia eri kudoksissa, joissa PDE3 on paikallistunut, eli Ca2+ -virtaa (ICa) ja inotropiaa sydänlihassoluissa23 , verisuonten sileän lihaksen relaksaatiota24 ja verihiutaleiden estoa25. Riskiä kardiotoksisen, hypotensiivisen tai hemorragisen tapahtuman saostumisesta sekundaarisesti yhdistettäessä sildenafiilia spesifisten PDE3:n estäjien (kuten milrinonin, vesnarinonin tai enoksimonin) tai epäspesifisten PDE:n estäjien (kuten teofylliinin, dipyridamolin, papaveriinin ja pentoksifylliinin) kanssa ei tällä hetkellä tunneta, mutta tällaiset vaikutukset ovat epätodennäköisiä.17

D. Sildenafiilin metaboliseen puhdistumaan vaikuttavat lääkeaineiden yhteisvaikutukset

Sildenafiili on sytokromi P450 2C9 -metaboliareitin estäjä. On mahdollista, että sildenafiilin antaminen voi johtaa muiden tämän reitin kautta metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksien merkittävään nousuun plasmassa. Vaikka tolbutamidi ja varfariini metaboloituvat P450 2C9 -reitin kautta, toistaiseksi ei ole näyttöä siitä, että sildenafiilin samanaikainen anto vaikuttaisi näiden kahden lääkkeen metaboliseen puhdistumaan.

Sildenafiili metaboloituu pääasiassa sekä P450 2C9 -reitin että P450 3A4 -reitin (matalaaffiniteettisen, mutta suuren kapasiteetin omaava järjestelmä) kautta. Näin ollen P450 3A4-reitin voimakkaat estäjät voivat nostaa sildenafiilin pitoisuuksia plasmassa ja siten sen farmakologista vaikutusta. Simetidiini ja erytromysiini ovat yleisesti määrättyjä lääkkeitä, jotka estävät P450 3A4-reittiä. Kuten hyväksytyissä valmisteyhteenvedoissa todetaan, jommankumman näistä aineista samanaikainen anto suurentaa merkittävästi sildenafiilin pitoisuuksia plasmassa; pienempää aloitusannosta (25 mg) on harkittava, kun sildenafiilia annetaan samanaikaisesti potilaille, jotka saavat jompaakumpaa näistä aineista.

Monet lääkkeet metaboloituvat P450 3A4 -reitin kautta, mutta ne eivät ole tämän reitin estäjiä. Yhden näistä lääkkeistä samanaikainen anto voi johtaa sildenafiilin metabolian kilpailevaan estoon, vaikka 3A4-järjestelmä on suurikapasiteettinen entsymaattinen järjestelmä. Näiden aineiden vaikutuksia sildenafiilin puoliintumisaikaan, fysiologisiin vaikutuksiin ja haittavaikutuksiin ei tunneta; lääkäreiden on oltava tietoisia tällaisten aineiden mahdollisista yhteisvaikutuksista. Liite B sisältää osittaisen luettelon yleisesti määrätyistä lääkkeistä, jotka metaboloituvat P450 3A4 -reitin kautta.

E. Verenpainelääkkeiden samanaikainen anto

Sildenafiilin antoon on yhdistetty verenpaineen laskua (lumelääkkeeseen verrattuna) jopa 8/5 mmHg (systoliset/diastoliset arvot). Sildenafiilin ja amlodipiinin lääkeinteraktiotutkimuksessa sekä sildenafiilia että amlodipiinia saaneen potilasryhmän verenpaineen lisäalennus ei eronnut merkittävästi sildenafiilia ja lumelääkettä saaneesta potilasryhmästä (Pfizer, julkaisemattomat tiedot). Vaikka virallisia lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty seuraavien lääkkeiden kanssa, kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu verenpaineeseen liittyvien haittatapahtumien lisääntymistä tai tiatsidien, silmukka- ja kaliumia säästävien diureettien, ACE:n estäjien, kalsiumkanavan salpaajien tai α- tai β-adrenergisten reseptoriantagonistien verenpainetta alentavien vaikutusten systemaattista voimistumista. Hypotensiivisen reaktion mahdollisuus potilailla, jotka käyttävät sekä verenpainelääkkeitä että sildenafiilia, on kuitenkin otettava huomioon ja potilasta on varoitettava tästä mahdollisuudesta. Vaikka kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot eivät tue tätä, voi olla teoreettinen huolenaihe potilaalla, joka saa useita lääkkeitä, joihin kuuluu verenpainelääkitys ja sildenafiilin metaboliareitin (sytokromi P450 3A4) estäjä.

F. Samanaikaiset sairaustilat

1. Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min), sildenafiilin puhdistuma pienenee. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kantalääkkeen ja sen metaboliittien pitoisuudet plasmassa ovat noin kaksi kertaa suuremmat kuin terveillä henkilöillä. Näin ollen sildenafiilin vaikutuksen kesto näillä potilailla pitenee ja saattaa myös voimistua millä tahansa lääkkeen annoksella. Erityistä varovaisuutta on noudatettava sellaisten samanaikaisten lääkkeiden antamisessa, jotka voivat alentaa verenpainetta sildenafiilia saavilla potilailla, joiden munuaistoiminta on vaikeasti heikentynyt. Vähemmän vaikea-asteisten munuaisten toimintahäiriöiden vaikutuksia sildenafiilin metaboliaan on arvioitu. Lievää (kreatiniinipuhdistuma 50-80 ml/min) tai keskivaikeaa (kreatiniinipuhdistuma 30-49 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä ei havaittu merkittäviä vaikutuksia sildenafiilin metaboliaan.24 Huomionarvoista on, että iäkkään potilaan, jolla on pienempi ruumiinpaino, plasman kreatiniinipitoisuus ei välttämättä kuvasta tarkasti potilaan kreatiniinipuhdistumaa, joten hoidon aloittaminen 25 mg:n eikä 50 mg:n annoksella voi olla iäkkäillä tarkoituksenmukaista.

2. Maksan toimintahäiriö

Potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö, sildenafiilin puhdistuma on pienentynyt normaaleihin tutkittaviin verrattuna. Sildenafiilin ja sen metaboliittien pitoisuudet plasmassa voivat olla merkittävästi suurentuneet potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö. Tällaisissa olosuhteissa sildenafiilin vaikutuksen kesto voi pidentyä ja sen vaikutusten laajuus voimistua. Kuten potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö, hoidon aloittaminen 25 mg:n eikä 50 mg:n annoksella voi olla asianmukaista potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö.

V. Seksuaalisen kanssakäymisen kardiovaskulaariset vaikutukset potilailla, joilla on sepelvaltimotauti

Kummankin potilasryhmän epidemiologisten profiilien perusteella on mahdollista, että erektiohäiriöpotilailla esiintyy paljon avointa ja peiteltyä sepelvaltimotautia. Siksi sildenafiilia määrätessään lääkäreiden on otettava huomioon sepelvaltimotaudin mahdolliset seuraukset istumatyötä tekevillä potilailla, jotka aikovat aloittaa uudelleen seksuaalisen aktiivisuuden. Koska nitraatit ovat vasta-aiheisia sepelvaltimoiden sepelvaltimoiden iskeemisten oireyhtymien hoidossa sildenafiilia käyttävillä potilailla, sen tarkistaminen, miten potilas pystyy sietämään sukupuoliyhteyteen liittyvää kardiovaskulaarista rasitusta, erityisesti potilaat, joilla on sepelvaltimotauti tai joilla on suurentunut sepelvaltimotaudin riski, voi auttaa hoitavaa lääkäriä potilaan hoidossa.

Sydämen sydän- ja aineenvaihduntakustannukset seksuaalisen toiminnan aikana vaihtelevat seksuaalisen aktiivisuuden tyypistä riippuen. Laboratorio-olosuhteissa terveillä miehillä, joilla oli tavanomainen naispuolinen kumppani, keskimääräinen huippusyke oli 110 lyöntiä minuutissa naisen ja miehen välisen yhdynnän aikana ja keskimääräinen huippusyke 127 lyöntiä minuutissa miehen ja miehen välisen yhdynnän aikana.26 Kun hapenottokyky mitattiin näiltä miehiltä, aineenvaihdunnan kulutuksen keskiarvoksi stimulaation ja orgasmin aikana saatiin naisen ja miehen välisen yhdynnän aikana 2,5 metabolista ekvivalenttia (METS) ja miehen ja miehen väliseen yhdyntään käytetyn aineenvaihdunnan aikaansaannoksen keskiarvoksi 3,3 METS. Kardiovaskulaarisissa vasteissa oli huomattavaa yksilöllistä vaihtelua potilaiden välillä, ja ne vaihtelivat 2,0 ja 5,4 METS:n välillä mies päällä -yhdynnässä. Näin ollen sydämen tai aineenvaihdunnan kulutuksen tason rinnastaminen seksuaalisessa kanssakäymisessä sellaiseen toimintaan kuin ”yhden tai kahden portaikon kiipeäminen” saattaa aliarvioida yksittäisten potilaiden kardiovaskulaarisen vasteen tasoa.

Potilailla, joilla oli tiedossa sepelvaltimotauti ja joiden antianginaaliset lääkkeet lopetettiin tutkimuksen ajaksi,27 Drory ym. vertasivat seksuaalisessa kanssakäymisessä havaittuja EKG-löydöksiä melkeinpä maksimaaliseen rasitukseen perustuvaan juoksumatolla suoritettavaan testiin (near-maximaalinen rasituskokeen (ETT)). Useimmilla potilailla oli aiempi sydäninfarkti ja he kuuluivat New York Heart Associationin toimintaluokkaan I tai II. EKG-kriteerit iskemialle yhdynnän aikana todettiin kolmasosalla potilaista; kahdessa kolmasosassa tapauksista kyseessä oli pikemminkin hiljainen kuin oireinen iskemia. Kaikilla potilailla, joilla oli yhdynnän aikainen iskemia, todettiin iskemia myös ETT:ssä. Drory et al. havaitsivat myös merkittävää vaihtelua sykevasteessa yhdynnässä: keskimääräinen syke oli 118 lyöntiä minuutissa, mutta joillakin potilailla syke oli 185 lyöntiä minuutissa orgasmin aikana. Muissa pienissä tutkimuksissa, joissa sepelvaltimotautipotilailla seurattiin EKG:tä yhdynnän aikana, päädyttiin siihen, että seksuaalinen aktiivisuus voi aiheuttaa lisääntynyttä kammion ektooppista toimintaa, jota muut ärsykkeet eivät välttämättä aiheuta.28 Jackson29 havaitsi, että 19:llä sepelvaltimotautipotilaalla, joilla oli iskeeminen sydänsairaus ja jotka saivat angina pectoris -oireita yhdynnän aikana, nämä oireet poistuivat β-estolääkityksellä. Keskimääräinen maksimisyke seksuaalisen kanssakäymisen aikana β-salpaajien käytön kanssa ja ilman niitä oli 82 ja 122 lyöntiä minuutissa. Tämä viittaisi siihen, että näillä potilailla voi olla erilainen hemodynamiikka, kun he käyttävät antianginaalista lääkitystä, joka voi antaa heille jonkinlaisen suojan tai pienentää iskemian riskiä. On korostettava, että yhdyntäkuolema on harvinainen, sillä se kattaa vain 0,6 prosenttia äkkikuolematapauksista.30 Muller ym.31 havaitsivat retrospektiivisen tapauskohtaisen ristiintaulukoinnin avulla, että vaikka seksuaalinen aktiivisuus voi laukaista sydäninfarktin puhkeamisen, suhteellinen riski seksuaalisen aktiivisuuden jälkeisissä kahdessa tunnissa on hyvin pieni (2,5; 95 %:n CI, 1,7-3,7). Lisäksi seksuaalinen toiminta vaikutti todennäköisesti sydäninfarktin puhkeamiseen vain 0,9 prosentissa tapauksista. Lisäksi he havaitsivat, että sydäninfarktin suhteellinen riski ei kasva potilailla, joilla on aiemmin ollut sydänsairaus, ja että säännöllinen liikunta näyttää ehkäisevän laukeamista. On varoitettava, että näitä rauhoittavia tietoja ei pidä ekstrapoloida sildenafiilia käyttäviin potilaisiin, jos he suorittavat suurempia sydämen ja aineenvaihdunnan kuluja yhdynnän aikana. Seksuaaliseen toimintaan liittyvät hemodynaamiset muutokset voivat olla paljon suurempia tuntemattoman kuin tutun kumppanin kanssa, tuntemattomissa ympäristöissä ja liiallisen syömisen ja alkoholin käytön jälkeen. Suurimmassa vaarassa on yleensä keski-ikäinen henkilö, jolla on avioliiton ulkopuolisia suhteita.

ETT:llä voidaan mitata seksuaalisen toiminnan aiheuttamaa mahdollista sydämen rasitusta. Jos potilas pystyy saavuttamaan 5 tai 6 METS:ää ETT:llä osoittamatta rytmihäiriöitä tai iskemiaa elektrokardiografisesti, hänellä ei todennäköisesti ole suurta riskiä sairastua sydänlihasiskemiaan normaalin seksuaalisen toiminnan seurauksena.

VI. Sildenafiilia ja sydänpotilasta koskevat suositukset

A. Sildenafiilin määrääminen potilaille, joilla on kliininen riski

1. Sildenafiilin määrääminen kliinisessä riskissä oleville potilaille

   1. Sildenafiili on ehdottoman vasta-aiheinen potilaille, jotka saavat mitä tahansa pitkävaikutteista nitraattilääkehoitoa tai jotka käyttävät lyhytvaikutteisia nitraatteja, koska vaarana on, että heille kehittyy mahdollisesti henkeä uhkaava hypotensio.

   2. Jos potilaalla on vakaa sepelvaltimotauti, hän ei käytä pitkävaikutteista nitraattilääkitystä, lyhytvaikutteisten nitraattien käyttö on sildenafiilin ainoa vasta-aihe eikä hän näytä tarvitsevan nitraattia jatkuvasti, lääkärin ja potilaan on punnittava huolella sildenafiilihoidon riskejä ja hyötyjä. Jos potilas tarvitsee nitraatteja lievän tai keskivaikean liikuntarajoitteen vuoksi, sildenafiilia ei todennäköisesti pidä käyttää.

   3. Kaikille orgaanisia nitraatteja käyttäville potilaille, vaikka he eivät olisikaan pyytäneet Viagraa, on kerrottava nitraatin ja sildenafiilin hypotensiivisestä yhteisvaikutuksesta. On olemassa huomattava mahdollisuus, että potilaat hankkivat Viagraa toiselta lääkäriltä, ystävältä tai ”mustan pörssin” kautta, jolloin he kiertävät terveydenhuollon tarjoajat, jotka voisivat antaa asianmukaista varovaisuutta. Koska sildenafiili voimistaa myös hengitettävien nitraattimuotojen, kuten amyylinitraatin tai popperien, verenpainetta alentavaa vaikutusta, popperien ja sildenafiilin samanaikainen vapaa-ajan käyttö voi johtaa äkilliseen ja voimakkaaseen verenpainetta alentavaan reaktioon, joka voi olla vakava tai johtaa kuolemaan. Tämä yhteisvaikutus voi olla voimakkaampi potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti proteaasinestäjiä (esim. indinaviiria, ritonaviiria, nelfinaviiria ja sakinaviiria).

   4. Samoin potilaita on varoitettava vasta-aiheesta, joka koskee sildenafiilin ottamista 24 tunnin aikaväliä nitraattivalmisteen, mukaan lukien sublingvaalinen nitroglyseriini, ottamisen jälkeen. Sildenafiilin antaminen potilaalle, joka on ottanut nitraattia missä tahansa muodossa edeltävien 24 tunnin aikana, on vasta-aiheista.

   5. Vakuuttavia tietoja ei ole, mutta ennen Viagraa tehdyt juoksumattotestit, joilla arvioidaan stressin aiheuttaman iskemian esiintymistä potilailla, joilla on avoin ja peitelty sepelvaltimotauti, voivat ohjata potilasta ja lääkäriä suhteessa sydäniskemian riskiin yhdynnän aikana. Jos potilas pystyy saavuttamaan ≥5-6 METS ETT:llä ilman iskemian osoittamista, iskemian riski yhdynnässä tutun kumppanin kanssa tutussa ympäristössä ilman raskaan aterian tai alkoholin nauttimisen aiheuttamaa lisästressiä on todennäköisesti pieni. Haluamme korostaa, että yhdyntään liittyvä fyysinen ja emotionaalinen stressi voi olla liiallinen joillekin ihmisille, erityisesti niille, jotka eivät ole harjoittaneet tätä toimintaa pitkään aikaan ja jotka eivät ole hyvässä kunnossa. Nämä rasitukset voivat itsessään aiheuttaa akuuttia iskemiaa tai nopeuttaa sydäninfarktia. Tällaisia potilaita on neuvottava käyttämään tervettä järkeä ja kohtuullistamaan fyysistä rasitusta ja emotionaalisia odotuksiaan, kun he aloittavat kokemuksensa Viagran käytöstä.

   6. Jos potilaat käyttävät verenpainelääkkeiden yhdistelmää, heitä on varoitettava sildenafiilin aiheuttaman hypotension mahdollisuudesta. Koska sildenafiilin käytön yhteydessä tapahtuu sekä laskimoiden että valtimoiden verisuonten laajenemista, verenpaineen alkuseuranta Viagran käytön aloittamisen yhteydessä tunnistaisi potilaat, joilla on ei-toivottu hypotensiivinen verenpainereaktio. Tämä on erityisen huolestuttavaa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavan potilaan kohdalla, jolla on rajallinen alhainen veritilavuus ja matala verenpainetila, sekä potilaan kohdalla, joka noudattaa monimutkaista, monilääkkeistä verenpainelääkehoitoa.

   B. Akuutin iskeemisen oireyhtymän hoito sildenafiilia käyttävillä potilailla

   1. Lääkärin on pyrittävä selvittämään viimeisen sildenafiiliannoksen ajankohta. Lopullista näyttöä ei tällä hetkellä ole, mutta on mahdollista, että verenpaineen äkillinen lasku voi tapahtua ensimmäisten 24 tunnin aikana sildenafiiliannoksen jälkeen. Nitraattien antamista tällä aikavälillä on vältettävä. Jos nitraatteja annetaan sildenafiilin antamisen jälkeen, on tärkeää, että potilasta pystytään tarvittaessa tukemaan nesteytyksellä ja α-adrenergisillä agonisteilla. Nitraatin antamista voidaan harkita 24 tunnin kuluttua, mutta jälleen kerran on noudatettava asianmukaista varovaisuutta ja alkuannosten huolellista seurantaa. Potilailla, joilla sildenafiilin puoliintumisaika voi pidentyä, kuten munuaisten ja maksan toimintahäiriöissä tai potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti voimakasta CYP 3A4:n estäjää, sildenafiilin annostelun ja nitraatin annostelun välinen aika voi olla pidempi. Potilailla, joilla on sildenafiilin käytön jälkeen toistuva lievä angina pectoris, on harkittava muiden ei-nitraattisten antianginaalisten aineiden, kuten β-salpaajien, käyttöä.

   2. Sildenafiilia käyttäviä potilaita, joilla on akuutti sydäninfarkti, on hoidettava tavanomaisesti ACC/AHA:n kliinisen hoitokäytännön ohjeissa32 kuvatulla tavalla, mukaan lukien tarvittaessa primaarinen pallolaajennushoito (primaarinen angioplastiikka) tai trombolyytit. Ainoa ero on, että nitraatit ovat vasta-aiheisia näille potilaille. Jos potilas oli jo käyttänyt nitraatteja ja sildenafiilia yhdessä, akuutti sydäninfarkti on saattanut johtua sepelvaltimoverenkierron alhaisesta diastolisesta perfuusiopaineesta. Verenpaineen tukeminen voi riittää estämään sydänlihaksen lisävaurion, jos akuuttia plakin repeämää ei ole.

   3. Potilaiden, joilla on epästabiili angina pectoris, hoidossa tulisi käyttää vain ei-nitraattisia antianginaalisia lääkkeitä, mutta muutoin tulisi noudattaa periaatteita, jotka on vahvistettu kliinisen hoitokäytännön ohjeessa, joka on saatavissa Agencyn terveydenhuoltopolitiikasta ja tutkimuksesta.33 Sildenafiilin ja hepariinin, β-adrenergisten salpaajien, kalsiumkanavan salpaajien, huumausaineiden tai aspiriinin välisistä merkittävistä yhteisvaikutuksista ei ole toistaiseksi näyttöä. Näitä aineita voidaan käyttää tarpeen mukaan. Nitraatteja voidaan antaa 24 tunnin kuluttua, jos seuranta on tarkkaa ja käytettävissä on asianmukaiset tilat neste- ja vasopressoritukea varten.

   C. Hypotensiivisen potilaan hoito, jolla on tahaton sildenafiili-nitraatti-yhdistelmävaikutus

   Potilaille, jotka ovat tahattomasti saaneet nitraatteja sildenafiilin käytön aikana ja joilla ilmenee vaikea hypotensiivinen vaste, nitraatti- ja nitroprussidihoito (ts. NO-luovuttaja) on lopetettava välittömästi. Kliinisistä olosuhteista riippuen on harkittava mitä tahansa seuraavista hoidoista yksin tai yhdessä:

   1. Aseta potilas Trendelenburgin asentoon.

   2. Tarjoa aggressiivista nesteenpuhdistusta.

   3. Käytä harkitusti suonensisäistä α-adrenergistä agonistia, kuten fenyyliefriiniä (Neo-Synefriini).

   4. Tarjoa α- ja β-adrenergistä agonistia (noradrenaliini) verenpaineen tukemiseen ymmärtäen, että tämä voi pahentaa akuuttia iskeemistä oireyhtymää tai johtaa siihen.

   5. Tarjoa aortansisäistä ilmapallon vastapulssia.

   D. Rajoitukset ja ratkaisemattomat kysymykset

   Asiantuntijoiden konsensusasiakirjat, kuten johdannossa todetaan, laaditaan usein olosuhteissa, joissa näyttöpohja ja kokemus kyseisestä teknologiasta tai käytännöstä ovat rajalliset. Tämä pätee selvästi Viagraan. Näyttöön perustuvassa aineistossa oli merkittäviä rajoituksia, ja monet tärkeät kysymykset ovat edelleen ratkaisematta. Erityisen tärkeää tämän raportin kannalta on se, että Viagran hyväksyntää edeltävistä kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois tietyt korkean riskin potilasryhmät, joilla oli merkittävä sydänsairaus (eli potilaat, joilla oli sydämen vajaatoiminta, potilaat, joilla oli sydäninfarkti tai aivohalvaus kuuden kuukauden kuluessa, tai potilaat, joilla oli hallitsematon verenpainetauti), tai potilaat, joiden verenpaine oli <90/50 tai >170/100 mmHg. Lisätutkimuksia on tehtävä Viagran käytön erityisriskien arvioimiseksi näiden sydän- ja verisuonipotilaiden keskuudessa.

   Tämän asiantuntijoiden konsensusasiakirjan laatijat tunnistivat useita muita ratkaisemattomia kysymyksiä, jotka voivat vaikuttaa sildenafiilin käytön sydän- ja verisuoniperäisten seurausten kliiniseen hoitoon, mukaan lukien seuraavat:

   1. Vuorovaikutus muiden kuin aspiriini-verihiutaleiden estäjien (esim. tiklopidiini, klopidogreeli ja dipyridamoli) kanssa.

   2. Vuorovaikutus muiden PDE:n estäjien kanssa, mukaan lukien spesifiset PDE:n estäjät (esim. milrinoni, vesnarinoni ja enoksimoni) ja epäspesifiset PDE:n estäjät (esim. teofylliini, dipyridamoli, papaveriini ja pentoksifylliini).

   3. Sildenafiilin keskushermostovaikutukset (PDE5:tä esiintyy aivoissa).

   4. Hypotensiiviset vaikutukset pelkällä sildenafiililla korkean riskin sydänpotilailla (vaikea sydämen vajaatoiminta).

   5. Muskuloskeletaaliset vaikutukset (rintakipua aiheuttavat myalgiat, jotka voidaan sekoittaa angina pectorikseen).

   Kun näyttöä kertyy lisää, ACC harkitsee tämän asiantuntijakonsensusasiakirjan päivittämistä.

   Liite AA

   Luettelo edustavista orgaanisista nitraateista

   Nitroglyseriini

   Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitroglyseriini Nitroglyseriini Nitroglycerin T/R Nitroglyn Nitro-voide Nitrol-suihke Nitrolingual-suihke Nitrong Nitro-Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans-järjestelmä Nitro transdermaalinen Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

   Isosorbidimononitraatti

   Imdur ISMO Isosorbidimononitraatti Monoket

   Isosorbidimononitraatti

   Dilatraatti-SR Iso-Bid Isordil Isordil tembidit Isosorbididinitraatti Isosorbididinitraatti LA Sorbitraatti Sorbitraatti Sorbitraatti SA

   Pentaerytritolitetranitraatti

   Peritraatti Peritraatti SA

   Eryytritylitetranitraatti

   Kardilaatti

   Isosorbididinitraatti/Fenobarbitaali

   Isordil w/PB

   Organisia nitraatteja sisältävät laittomat aineet

   Amyylinitraatti tai -nitriitti (Tiedetään, että amyylinitraattia tai -nitriittiä käytetään joskus väärin. Väärinkäytöstilanteissa amyylinitraattia tai nitriittiä voidaan kutsua eri nimillä, kuten ”poppers”.”)

   Liite AB

   Lääkkeet, jotka metaboloituvat sytokromi P450 3A4:n avulla tai jotka estävät sytokromi P450 3A4:ää

   Antibiootit/sienilääkkeet

   Biaxin (klaritromysiini) Klotrimatsoli Erytromysiini Diflukaani Sporanoksa Ketokonatsoli Mikonaatsoli Noroksiini Troleandomysiini

   .

   Kardiovaskulaarinen

   Amiodaroni Norvast Digitoksiini Diltiatsiini Diltiatseemi Disopyramidi Plendil (felodipiini) DynaCirc (isradipiini) Cozaar (losartaani) Posicor (mibefradiili) Nifedipiini Kinidiini Verapamiili

   HMG

   Lipitori (atorvastatiini) Baycol (cerivastatiini) Mevacor (lovastatiini) Zocor (simvastatiini)

   Keskushermosto

   Alpratsolaami Karbamatsepiini Prozac (fluoksetiini) Luvox (fluvoksamiini) Imipramiini Serzone (nefatsodoni) Fenobarbitaali Fenytoiini Zoloft Triatsolaami

   Muut

   Asetaminofeeni Hismanal (astemitsoli) Tagamet (simetidiini) Propulsid (sisapridi) Siklosporiini Deksametasoni Etinyyliestradioli Naringeniini (greippimehu) Prilosec (omepratsoli) Rifampiini Takrolimuusi Seldane (terfenadiini) Teofylliini Rezuliini (troglitatsoni) Viagra (sildenafiili) Proteaasinestäjät: Crixivan (indinaviiri), Norvir (ritonaviiri), Viracept (nelfinaviiri), Invirase (sakinaviiri)

   Biaxin on Abbott Laboratoriesin rekisteröity tavaramerkki. Diflucan, Norvast ja Zoloft ovat Pfizer Inc:n rekisteröityjä tavaramerkkejä. Sporanox, Hismanal ja Propulsid ovat Janssen Pharmaceutica Inc:n rekisteröityjä tavaramerkkejä. Noroxin, Cozaar, Mevacor ja Zocor ovat Merck & Co, Inc:n rekisteröityjä tavaramerkkejä. Plendil ja Prilosec ovat Astra Merck Inc:n rekisteröityjä tavaramerkkejä. DynaCirc on Norartis Pharmaceuticals Corporationin rekisteröity tavaramerkki. Posicor on Roche Pharmaceuticalsin rekisteröity tavaramerkki. Lipitor ja Rezulin ovat Parke-Davisin rekisteröityjä tavaramerkkejä. Baycol on Bayer Corporationin tavaramerkki. Prozac on Eli Lilly and Companyn rekisteröity tavaramerkki. Luvox on Solvay Pharmaceuticals, Inc:n rekisteröity tavaramerkki. Serzone on Bristol-Myers Squibb Companyn rekisteröity tavaramerkki. Tagamet on SmithKline Beecham Pharmaceuticalsin rekisteröity tavaramerkki. Seldane on Hoechst Marion Rousselin rekisteröity tavaramerkki. Viagra on Pfizer Inc:n tavaramerkki.

   Staff, American College of Cardiology

   Christine W. McEntee, varatoimitusjohtaja David P. Bodycombe, ScD, vanhempi tutkija, tiede- ja tutkimuspalvelut Kristi R. Mitchell, MPH, tutkija, tiede- ja tutkimuspalvelut Reneé L. Hemsley, asiakirjojen kehittäminen ja käytännön ohjeet Gwen C. Pigman, MLS, apulaisjohtaja, verkko- ja kirjastopalvelut

   ACC/AHA:n asiantuntijoiden konsensusasiakirjan ”Sildenafiilin (Viagra) käyttö sydän- ja verisuonitautia sairastavilla potilailla” hyväksyivät American College of Cardiologyn johtokunta syyskuussa 1998 ja American Heart Associationin tieteellinen neuvoa-antava ja koordinoiva komitea syyskuussa 1998. Yksittäinen uusintapainos on saatavana soittamalla numeroon 800-242-8721 (vain Yhdysvalloissa) tai kirjoittamalla American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Pyydä uusintapainosta nro 71-0156. Jos haluat ostaa lisää painoksia: enintään 999 kappaletta, soita numeroon 800-611-6083 (vain Yhdysvalloissa) tai faksaa numeroon 413-665-2671; 1000 tai enemmän kappaletta, soita numeroon 214-706-1466, faksaa numeroon 214-691-6342 tai

   1Tähdellä merkityt kirjoittajat ovat ilmoittaneet mahdollisesta eturistiriidasta tämän asiakirjan aiheeseen liittyen. He ovat vapauttaneet itsensä keskusteluista tai tekstin valmistelusta, joihin tämä mahdollinen ristiriita liittyisi.

   Taulukko 1. Yhteenvetotaulukko kliinisistä suosituksista

   A. Viagran käyttö selvästi vasta-aiheista

   1. Nitraattien samanaikainen käyttö (ks. liite A)

   B. Viagran kardiovaskulaariset vaikutukset voivat olla mahdollisesti vaarallisia (käyttö riippuu yksilöllisestä kliinisestä arvioinnista)

   1. Potilaat, joilla on aktiivinen sepelvaltimoiden iskemia ja jotka eivät käytä nitraatteja (esim. positiivinen rasituskoe iskemian toteamiseksi)

   2. Potilaat, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja raja-arvojen mukainen matala verenpaine ja raja-arvojen mukainen matala volyymitilanne

   3. Potilaat, jotka ovat monimutkaisessa, monilääkkeisessä verenpainelääkitysohjelmassa

   4. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka voivat pidentää Viagran puoliintumisaikaa (ks. liite B)

   • 1 NIH:n konsensuskonferenssi. Impotenssi: NIH:n impotenssia käsittelevä konsensuskehityspaneeli. JAMA.1993; 270:83-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 2 Shabsigh R, Fishman IJ, Scott FB. Erektioimpotenssin arviointi. Urology.1988; 32:83-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 3 Furlow WL. Impotenssin esiintyvyys Yhdysvalloissa. Med Aspects Hum Sex.1985; 19:13-16.Google Scholar
   • 4 Tardif GS. Seksuaalinen aktiivisuus sydäninfarktin jälkeen. Arch Phys Med Rehabil.1989; 70:763-766.MedlineGoogle Scholar
   • 5 Mitka M. Viagra johtaa, kun kilpailijat nousevat. JAMA.1998; 280:119-120. News.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 6 American Heart Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Tex: American Heart Association; 1997.Google Scholar
   • 7 Boolell M, Gepi-Attee S, Gingell JC, Allen MJ. Sildenafiili, uusi tehokas oraalinen hoito miesten erektiohäiriöihin . Br J Urol.1996; 78:257-261.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 8 Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Suun kautta otettava sildenafiili erektiohäiriön hoidossa. N Engl J Med.1998; 338:1397-1404.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 9 Morales A, Gingell C, Collins M, Wicker PA, Osterloh IH. Suun kautta otettavan sildenafiilisitraatin (VIAGRA) kliininen turvallisuus erektiohäiriön hoidossa. Int J Impot Res.1998; 10:69-74.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 10 Yhteenveto markkinoinnista (maaliskuun lopusta) kesäkuuhun 1998 vastaanotetuista Viagraa koskevista kuolinsyyilmoituksista. Washington, DC: Google Scholar
   • 11 Viagra-kuolemantapaukset, joissa kuolemaan johtaneet oireet ilmenivät neljän-viiden tunnin kuluessa. New York, NY: Pfizer Inc; 1998. Sisäinen asiakirja.Google Scholar
   • 12 Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev.1995; 75:191-236.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 13 Naylor AM. Peniksen erektiota välittävät endogeeniset välittäjäaineet. Br J Urol.1998; 81:424-431.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 14 Rajfer J, Aronson WJ, Bush PA, Dory FJ, Ignarro LJ. Typpioksidi corpus cavernosumin rentoutumisen välittäjänä vasteena ei-adrenergiselle, ei-kolinergiselle neurotransmissiolle. N Engl J Med.1992; 326:90-94.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 15 Beavo JA. Sykliset nukleotidifosfodiesteraasit: useiden isoformien toiminnalliset vaikutukset. Physiol Rev.1995; 75:725-748.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 16 McDonald LJ, Murad F. Nitric oxide and cyclic GMP signaling. Proc Soc Exp Biol Med.1996; 211:1-6.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 17 Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure: the PROMISE Study Research Group . N Engl J Med.1991; 325:1468-1475.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 18 Terrett NK, Bell AS, Brown D, ym. 5-tyypin cGMP-fosfodiesteraasin voimakas ja selektiivinen estäjä, jolla on käyttöä miesten erektiohäiriöiden hoidossa. Bioorg Med Chem Lett. 1996;1819-1824.Google Scholar
   • 19 Nony P, Boissel JP, Lievre M, et al. Evaluation of the effect of phosphodiesterase inhibitors on mortality in chronic heart failure patients: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol.1994; 46:191-196.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 20 Degerman E, Belfrage P, Manganiello VC. cGMP:n estämän fosfodiesteraasin (PDE3) rakenne, lokalisaatio ja säätely. J Biol Chem.1997; 272:6823-6826.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 21 Saltiel E, Ward A. Tiklopidiini: katsaus sen farmakodynaamisiin ja farmakokineettisiin ominaisuuksiin sekä terapeuttiseen tehoon verihiutaleista riippuvaisissa sairaustiloissa. Drugs.1987; 34:222-262.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 22 Schror K. Prostaglandiinien ja tromboksaani A2:n vaikutus sepelvaltimoiden verisuonten sävyyn: vaikutusmekanismit ja terapeuttiset vaikutukset. Eur Heart J. 1993;suppl I:34-41.Google Scholar
   • 23 Mery PF, Pavoine C, Belhassen L, Pecker F, Fischmeister R. Typpioksidi säätelee sydämen Ca2+ -virtaa: cGMP:n inhiboimien ja cGMP:n stimuloimien fosfodiesteraasien osallistuminen guanyylisyklaasiaktivaation kautta. J Biol Chem.1993; 268:26286-26295.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 24 Lugnier C, Komas N. Vaskulaaristen syklisten nukleotidifosfodiesteraasien modulointi syklisellä GMP:llä: rooli verisuonten laajentumisessa. Eur Heart J. 1993;14(suppl I):141-148.Google Scholar
   • 25 Maurice DH, Haslam RJ. Nitrovasodilataattorien ja adenylaattisyklaasin aktivaattorien aiheuttaman verihiutaleiden toiminnan synergistisen eston molekulaarinen perusta: syklisen AMP:n hajoamisen estäminen syklisellä GMP:llä. Mol Pharmacol.1990; 37:671-681.MedlineGoogle Scholar
   • 26 Bohlen JG, Held JP, Sanderson MO, Patterson RP. Syke, sykkeen ja paineen tuote sekä hapenottokyky neljän seksuaalisen toiminnan aikana. Arch Intern Med.1984; 144:1745-1748.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 27 Drory Y, Shapira I, Fisman EZ, Pines A. Sydänlihaksen iskemia seksuaalisen toiminnan aikana potilailla, joilla on sepelvaltimotauti . Am J Cardiol.1995; 75:835-837.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 28 Johnston BL, Fletcher GF. Dynaaminen elektrokardiografinen rekisteröinti seksuaalisen toiminnan aikana hiljattain sydäninfarktin ja revaskularisaation jälkeen sairastuneilla potilailla . Am Heart J.1979; 98:736-741.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 29 Jackson G. Sexual intercourse and angina pectoris. Int Rehabil Med.1981; 3:35-37.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 30 Ueno M. Niin sanottu yhdyntäkuolema. Jpn J Leg Med.1963; 17:330-340.Google Scholar
   • 31 Muller JE, Mittleman A, Maclure M, Sherwood JB, Tofler GH. Sydäninfarktin laukeaminen seksuaalisen aktiivisuuden seurauksena: pieni absoluuttinen riski ja ehkäisy säännöllisellä fyysisellä rasituksella: Determinants of Myocardial Infarction Onset -tutkimuksen tutkijat . JAMA.1996; 275:1405-1409.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 32 Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol.1996; 28:1328-1428.CrossrefMedlineGoogle Scholar
   • 33 Braunwald E, Mark DB, Jones RH, et al. Epävakaa angina pectoris: diagnoosi ja hoito. Kliinisen käytännön ohje numero 10. Rockville, Md: Agency for Health Care Policy and Research; 1994. Tiivistelmä.Google Scholar