Modifications des histones

Une modification d’histone est une modification post-traductionnelle (PTM) covalente aux protéines d’histone qui comprend la méthylation, la phosphorylation, l’acétylation, l’ubiquitylation et la sumoylation. Les modifications post-traductionnelles apportées aux histones peuvent avoir un impact sur l’expression des gènes en altérant la structure de la chromatine ou en recrutant des modificateurs d’histones. Les protéines d’histone agissent pour emballer l’ADN, qui s’enroule autour des huit histones, dans les chromosomes. Les modifications des histones interviennent dans divers processus biologiques tels que l’activation/inactivation de la transcription, l’encapsulation des chromosomes et la réparation/l’endommagement de l’ADN. Chez la plupart des espèces, l’histone H3 est principalement acétylée aux lysines 9, 14, 18, 23 et 56, méthylée à l’arginine 2 et aux lysines 4, 9, 27, 36 et 79, et phosphorylée à la ser10, ser28, Thr3 et Thr11. L’histone H4 est principalement acétylée aux lysines 5, 8, 12 et 16, méthylée à l’arginine 3 et à la lysine 20, et phosphorylée à la sérine 1. Ainsi, la détection quantitative des diverses modifications des histones fournirait des informations utiles pour une meilleure compréhension de la régulation épigénétique des processus cellulaires et le développement de médicaments ciblant les enzymes modificatrices d’histones.

Acétylation/Désacétylation des histones

L’acétylation des histones se produit par l’addition enzymatique d’un groupe acétyle (COCH3) à partir de l’acétyl coenzyme A. Le processus d’acétylation des histones est étroitement impliqué dans la régulation de nombreux processus cellulaires, notamment la dynamique et la transcription de la chromatine, l’extinction des gènes, la progression du cycle cellulaire, l’apoptose, la différenciation, la réplication de l’ADN, la réparation de l’ADN, l’importation nucléaire et la répression neuronale. Les enzymes modificatrices impliquées dans l’acétylation des histones sont appelées histones acétyltransférases (HAT) et jouent un rôle essentiel dans le contrôle de l’acétylation des histones H3 et H4. Plus de 20 HATs ont été identifiées et peuvent être classées en cinq familles : GNAT1, MYST, TAFII250, P300/CBP, et les coactivateurs de récepteurs nucléaires tels que l’ACTR.1 L’acétylation de l’histone H3 peut être augmentée par l’inhibition des histones désacétylases (HDAC) et diminuée par l’inhibition des HAT.

Les histones désacétylases (HDAC) catalysent l’élimination hydrolytique des groupes acétyle des résidus lysine des histones. Un déséquilibre dans l’équilibre de l’acétylation des histones a été associé à la tumorigenèse et à la progression du cancer. Détecter si l’histone H3 est acétylée au niveau de ses résidus lysine fournirait des informations utiles pour une caractérisation plus poussée des modèles ou des sites d’acétylation, ce qui permettrait de mieux comprendre la régulation épigénétique de l’activation des gènes et de développer des médicaments ciblant les HAT. Comme les HAT, les HDAC jouent un rôle essentiel dans divers processus cellulaires impliquant les histones H3 et H4. Jusqu’à présent, au moins 4 classes d’HDAC ont été identifiées. Les HDAC de classe I comprennent 1, 2, 3 et 8. Les HDAC de classe II sont composées de 4, 5, 6, 7, 9 et 10. Les enzymes de classe III, appelées sirtuines, nécessitent des cofacteurs NAD+ et comprennent les SIRT 1 à 7. L’enzyme de classe IV, qui ne contient que HDAC11, présente des caractéristiques des classes I et II. L’inhibition des HDAC a des effets significatifs sur l’apoptose, l’arrêt du cycle cellulaire et la différenciation des cellules cancéreuses. Les inhibiteurs d’HDAC sont actuellement développés comme agents anticancéreux.2

Méthylation/Déméthylation des histones

La méthylation des histones est définie comme le transfert d’un, deux ou trois groupes méthyles de la S-adénosyl-L-méthionine aux résidus lysine ou arginine des protéines histones par les histones méthyltransférases (HMT). Les HMT contrôlent ou régulent la méthylation de l’ADN par la répression ou l’activation transcriptionnelle dépendante de la chromatine. Dans le noyau cellulaire, lorsque la méthylation de l’histone se produit, des gènes spécifiques au sein de l’ADN complexé avec l’histone peuvent être activés ou réduits au silence.3 Il existe plusieurs histones méthyltransférases différentes qui sont spécifiques du résidu lysine ou arginine qu’elles modifient. Sur l’histone H3 par exemple, SET1, SET7/9, Ash1, ALL-1, MLL, ALR, Trx, et SMYD3 sont des histones méthyltransférases qui catalysent la méthylation de l’histone H3 à la lysine 4 (H3-K4) dans les cellules de mammifères. ESET, G9a, SUV39-h1, SUV39-h2, SETDB1, Dim-5 et Eu-HMTase sont des histones méthyltransférases qui catalysent la méthylation de l’histone H3 à la lysine 9 (H3-K9) dans les cellules de mammifères. G9a et les enzymes du groupe polycomb, comme EZH2, sont des histones méthyltransférases qui catalysent la méthylation de l’histone H3 au niveau de la lysine 27 (H3-K27) dans les cellules de mammifères.4 La méthylation de H3-K9 et de H3-K27 intervient dans la formation de l’hétérochromatine et participe également à l’extinction de l’expression génétique au niveau des sites euchromatiques. Une méthylation globale accrue de H3-K27 est également impliquée dans certains processus pathologiques tels que la progression du cancer.

D’autre part, la méthylation de l’arginine des histones H3 et H4 favorise l’activation transcriptionnelle et est médiée par une famille de protéines arginine méthyltransférases (PRMT). Neuf types de PRMT sont présents chez l’homme, mais seuls sept de leurs membres méthylent les histones. Elles peuvent médier la mono ou la diméthylation des résidus d’arginine. En fonction de la position de l’ajout du groupe méthyle, les PRMT peuvent être classées en type I (CARM1, PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT6 et PRMT8) et en type II (PRMT5 et PRMT7). Les PRMT de type II sont fortement impliquées dans des maladies telles que le cancer.5 Par exemple, PRMT5 joue un rôle dans la répression de certains gènes suppresseurs de tumeurs tels que les suppresseurs de tumeurs RB, tandis que la surexpression de PRMT7 est observée dans le cancer du sein. La détection de l’activité et de l’inhibition des PRMT de type II ainsi que d’autres HMT serait importante pour élucider les mécanismes de régulation épigénétique de l’activation et de la répression des gènes, ainsi que pour bénéficier du diagnostic et de la thérapeutique du cancer.

La déméthylation des histones est l’élimination des groupes méthyles dans les protéines histones modifiées via les histones déméthylases. Ces déméthylases se sont avérées avoir des fonctions oncogènes potentielles et une implication dans d’autres processus pathologiques. La découverte des histones déméthylases démontre que la méthylation des histones n’est pas une modification permanente mais plutôt un processus plus dynamique. Deux grandes familles de déméthylases ont été découvertes : La déméthylase spécifique de la lysine 1 (LSD1) et les histones déméthylases contenant le domaine Jumonji (domaine JmjC) (JMJD2, JMJD3/UTX et JARIDs). Le résidu d’acide aminé spécifique et le degré de méthylation déterminent l’enzyme de déméthylation. Par exemple, sur l’histone H3, la lysine 4 mono- et di-méthylée est déméthylée par LSD1 (BHC110, KDM1) et la lysine 4 tri-méthylée par JARID (1A-1D) ; la lysine 27 di- et tri-méthylée est déméthylée par JMJD3 et UTX (KDM6A) et la lysine 9 mono- et di-méthylée est déméthylée par JMJD1 et la lysine 9 tri-méthylée est déméthylée par JMJD2.6 L’inhibition des histones déméthylases peut entraîner une reméthylation des histones au niveau de résidus spécifiques importants pour la dynamique de la chromatine et l’expression des gènes. En outre, la détection de l’activité et de l’inhibition de ces enzymes serait importante pour élucider les mécanismes de régulation épigénétique de l’activation et de l’extinction des gènes et pourrait bénéficier au diagnostic et à la thérapeutique du cancer.

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