ヒストン修飾

ヒストン修飾とは、メチル化、リン酸化、アセチル化、ユビキチン化、スモウ化などのヒストン蛋白質の共有結合による翻訳後修飾（PTM）である。 ヒストンに対する修飾は、クロマチン構造を変化させたり、ヒストン修飾因子を動員することによって、遺伝子発現に影響を与えることができる。 ヒストン蛋白質は、8個のヒストンに巻きついているDNAを染色体上にパッケージする働きをする。 ヒストンの修飾は、転写の活性化・不活性化、染色体のパッケージング、DNAの損傷・修復など、様々な生物学的プロセスで作用する。 多くの生物種では、ヒストンH3は主にリジン9、14、18、23、56でアセチル化され、アルギニン2、リジン4、9、27、36、79でメチル化され、セリン10、セリン28、Thr3、およびThr11でリン酸化される。 ヒストンH4は主にリジン5、8、12、16でアセチル化され、アルギニン3、リジン20でメチル化され、セリン1でリン酸化される。 このように、様々なヒストン修飾を定量的に検出することは、細胞プロセスのエピジェネティックな制御の理解や、ヒストン修飾酵素を標的とした薬剤の開発に有用な情報を提供することになる。 ヒストンのアセチル化過程は、クロマチンの動態や転写、遺伝子サイレンシング、細胞周期の進行、アポトーシス、分化、DNA複製、DNA修復、核輸入、神経細胞の抑制など多くの細胞内プロセスの制御に深く関わっている。 ヒストンのアセチル化に関与する修飾酵素はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）と呼ばれ、ヒストンH3およびH4のアセチル化の制御に重要な役割を担っている。 現在、20種類以上のHATが同定されており、それらは5つのファミリーに分類されます。 ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、ヒストンのリジン残基からアセチル基を加水分解的に除去する触媒作用を持っています。 ヒストンアセチル化の平衡の不均衡は、腫瘍形成や癌の進行に関連するとされている。 ヒストンH3がリジン残基でアセチル化されているかどうかを検出することは、アセチル化パターンや部位の特徴をさらに明らかにし、エピジェネティックな遺伝子活性化制御の理解や、HAT標的薬剤の開発に役立つ情報を提供すると考えられる。 HDACは、HATと同様に、ヒストンH3やH4が関与する様々な細胞内プロセスにおいて重要な役割を担っている。 現在までに、少なくとも4つのクラスのHDACが同定されています。 クラスI HDACには、1、2、3、および8が含まれる。 クラスII HDACは、4、5、6、7、9、および10で構成されている。 クラスIIIの酵素はサーチュインとして知られ、NAD+補酵素を必要とし、SIRTs 1-7が含まれる。 クラスIVの酵素は、HDAC11のみを含み、クラスIとIIの両方の特徴を持つ。 HDACの阻害は、がん細胞のアポトーシス、細胞周期の停止、分化に大きな効果を示す。 HDAC阻害剤は、現在、抗がん剤として開発されています2

Histone Methylation/Demethylation

ヒストンのメチル化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ (HMTs) によるS-アデノシルL-メチオニンからヒストン蛋白質のリジンまたはアルギニン残基への1、2、または3のメチル基の移行と定義されています。 HMTは、クロマチン依存的な転写の抑制や活性化を通じて、DNAメチル化を制御・調節している。 細胞核内では、ヒストンのメチル化が起こると、ヒストンと複合体化したDNA中の特定の遺伝子が活性化または不活性化される3。 例えばヒストンH3では、SET1, SET7/9, Ash1, ALL-1, MLL, ALR, Trx, SMYD3がヒストンH3のリジン4（H3-K4）のメチル化を触媒するヒストンメチル化酵素として哺乳類細胞で利用されています。 ESET, G9a, SUV39-h1, SUV39-h2, SETDB1, Dim-5, Eu-HMTase は、哺乳類細胞においてヒストンH3のリジン9（H3-K9）のメチル化を触媒するヒストンメチルトランスフェラーゼである。 H3-K9とH3-K27の両方のメチル化は、ヘテロクロマチンの形成を仲介し、また、真性染色体部位での遺伝子発現を抑制することに関与している。 一方、ヒストンH3やH4のアルギニンメチル化は転写の活性化を促進し、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（PRMTs）ファミリーによって媒介されている。 ヒトには9種類のPRMTが見つかっているが、ヒストンをメチル化するのは7メンバーのみと報告されている。 PRMTはアルギニン残基をモノあるいはジメチル化することができる。 PRMTはメチル基の付加位置により、タイプI（CARM1、PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT6、PRMT8）とタイプII（PRMT5、PRMT7）に分類される。 例えば、PRMT5はRB腫瘍抑制因子などの特定の腫瘍抑制遺伝子の抑制に関与し、PRMT7は乳癌で過剰発現が観察されるなど、タイプII PRMTは癌などの疾患と強く関わっていることが分かっています5。 タイプII PRMTや他のHMTの活性や阻害を検出することは、遺伝子の活性化やサイレンシングのエピジェネティックな制御のメカニズムを解明し、がんの診断や治療に役立つと期待されます。

Histone demethylation is the removal of methyl group in modified histone proteins via histone demethylases.The Histone Demethylationは酵素を介したメチル基除去です。 これらの脱メチル化酵素は、発がん性機能や他の病態への関与の可能性が見出されています。 ヒストン脱メチル化酵素の発見は、ヒストンのメチル化が永久的な修飾ではなく、むしろより動的なプロセスであることを示している。 ヒストン脱メチル化酵素には、大きく分けて2つのファミリーが存在することが明らかにされている。 リジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）と十文字ドメイン含有（JmjCドメイン）ヒストン脱メチル化酵素（JMJD2、JMJD3/UTX、JARIDs）である。 特定のアミノ酸残基とメチル化の程度によって、脱メチル化酵素が決定される。 例えば、ヒストンH3上では、モノおよびジメチル化リジン4はLSD1（BHC110、KDM1）により、トリメチル化リジン4はJARIDにより脱メチル化される（1A-1D）。 ジおよびトリメチル化リジン27はJMJD3とUTX（KDM6A）によって脱メチル化され、モノおよびジメチル化リジン9はJMJD1によって、トリメチル化リジン9はJMJD2によって、それぞれ脱メチル化される。ヒストン脱メチル化酵素を阻害すると、クロマチンダイナミクスや遺伝子発現に重要な特定の残基でヒストンの再メチル化が起こる可能性がある6。 さらに、これらの酵素の活性や阻害を検出することは、遺伝子の活性化やサイレンシングのエピジェネティックな制御のメカニズムを解明する上で重要であり、がんの診断や治療に役立つ可能性がある。

別のエピジェネティック機構について学ぶ準備はできていますか？ 読んでみてください。 ノンコーディングRNA