Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease

Executive Summary

Preparat farmaceutyczny cytrynian syldenafilu (Viagra) jest powszechnie przepisywany jako lek na zaburzenia erekcji u mężczyzn, powszechny problem, który w Stanach Zjednoczonych dotyczy od 10 do 30 milionów mężczyzn. Wprowadzenie syldenafilu stanowiło cenny wkład w leczenie zaburzeń erekcji, które są stosunkowo częstym zjawiskiem u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Niniejszy artykuł został napisany w celu zachowania odpowiedniej ostrożności i nie wzbudzania niepotrzebnego niepokoju wśród lekarzy stosujących syldenafil u pacjentów z chorobami serca.

Zgłaszane działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego w normalnej, zdrowej populacji są zazwyczaj niewielkie i związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (tj. ból głowy, zaczerwienienie i niewielkie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi). Jednakże, chociaż częstość ich występowania jest niewielka, poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym znaczne niedociśnienie, mogą wystąpić w pewnych populacjach z grupy ryzyka. Najbardziej narażone są osoby przyjmujące jednocześnie azotany organiczne. Preparaty azotanów organicznych są powszechnie przepisywane w celu łagodzenia objawów dusznicy bolesnej. Jednoczesne stosowanie azotanów i leku Viagra znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia potencjalnie zagrażającego życiu niedociśnienia tętniczego. Dlatego Viagra nie powinna być przepisywana pacjentom otrzymującym jakąkolwiek formę terapii azotanami.

Ale obecnie brak jest ostatecznych dowodów, możliwe jest, że gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi przy stosowaniu azotanów może wystąpić w ciągu pierwszych 24 godzin po przyjęciu dawki Viagry. Dlatego u pacjentów, u których wystąpi ostre sercowe zdarzenie niedokrwienne i którzy przyjęli Viagrę w ciągu ostatnich 24 godzin, należy unikać podawania azotanów. W przypadku podania azotanów, zwłaszcza w tym krytycznym przedziale czasowym, istotne jest, aby mieć możliwość wsparcia pacjenta resuscytacją płynową i agonistami α-adrenergicznymi w razie potrzeby. U pacjentów z nawracającą dławicą piersiową po zastosowaniu Viagry należy rozważyć zastosowanie innych, nieazotanowych leków przeciwdławicowych, takich jak β-adrenolityki.

Inni pacjenci, u których stosowanie Viagry jest potencjalnie niebezpieczne, to pacjenci z czynnym niedokrwieniem wieńcowym; pacjenci z zastoinową niewydolnością serca i granicznie niską objętością krwi i niskim ciśnieniem tętniczym; pacjenci ze skomplikowanymi, wielolekowymi schematami leczenia przeciwnadciśnieniowego; oraz pacjenci przyjmujący leki, które mogą wpływać na metaboliczny klirens Viagry. W odniesieniu do pacjentów stosujących skomplikowane wielolekowe programy przeciwnadciśnieniowe, badania z randomizacją obejmowały dużą liczbę pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Jednak większość pacjentów była kontrolowana za pomocą 1 leku przeciwnadciśnieniowego, a tylko niewielka liczba była kontrolowana za pomocą 3 leków przeciwnadciśnieniowych. Do czasu przeprowadzenia odpowiednich badań w tych podgrupach pacjentów, syldenafil powinien być przepisywany z ostrożnością.

Viagra działa jako selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 specyficznej dla cyklicznego GMP (cGMP), powodując rozluźnienie mięśni gładkich, rozszerzenie naczyń krwionośnych i wzmocnienie erekcji prącia. Chociaż efekty sercowo-naczyniowe syldenafilu odnotowane w dostępnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych były stosunkowo niewielkie, pacjenci z chorobami serca stanowili jedynie niewielką część badanych pacjentów, a pacjenci z niewydolnością serca, pacjenci z zawałem serca lub udarem mózgu w ciągu 6 miesięcy oraz pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym nie byli włączeni do tych badań. Tak więc, istnieją możliwe problemy związane ze stosowaniem Viagry u tych pacjentów, które nie zostały odpowiednio zbadane.

Zważywszy na rosnącą liczbę doniesień o zgonach, w które może być zaangażowane stosowanie Viagry, klinicyści muszą zachować ostrożność doradzając swoim pacjentom z chorobami serca przyjmowanie tego leku. Szczegółowe zalecenia dotyczące syldenafilu (Viagra) i pacjentów kardiologicznych podsumowano w poniższej tabeli.

I. Preambuła

Prezentowany dokument jest konsensusem ekspertów. Ten rodzaj dokumentu ma na celu informowanie lekarzy, płatników i innych zainteresowanych stron o opinii American College of Cardiology (ACC) na temat rozwijających się obszarów praktyki klinicznej i/lub technologii, które są szeroko dostępne lub nowe dla społeczności praktyków. Tematy wybrane do omówienia w Expert Consensus Documents są tak oznaczone, ponieważ baza dowodowa i doświadczenie z daną technologią lub praktyką kliniczną nie są wystarczająco dobrze rozwinięte, aby mogły być ocenione w ramach formalnego procesu ACC/American Heart Association (AHA) Practice Guidelines. Dlatego czytelnik powinien postrzegać Dokumenty Konsensusu Ekspertów jako najlepszą próbę ACC informowania i kierowania praktyką kliniczną w dziedzinach, w których nie są jeszcze dostępne rygorystyczne dowody. Tam, gdzie jest to możliwe, dokumenty konsensusu ekspertów będą zawierały wskazania i przeciwwskazania. Niektóre tematy poruszone w dokumentach konsensusu ekspertów zostaną następnie uwzględnione w procesie opracowywania wytycznych postępowania ACC/AHA.

A. Sildenafil (Viagra) Zastosowanie w zaburzeniach erekcji

Zaburzenia erekcji u mężczyzn definiowane jako „niezdolność do osiągnięcia i/lub utrzymania erekcji prącia wystarczającej do osiągnięcia satysfakcjonującej sprawności seksualnej „1 są częstym problemem w Stanach Zjednoczonych, dotykającym od 10 do 30 milionów mężczyzn.23 Zaburzenia seksualne u mężczyzn po rozpoznaniu choroby wieńcowej lub zawału serca są powszechne. Większość z nich wynika z obawy, że wysiłek związany z aktywnością seksualną spowoduje kolejny zawał serca, ale 10% do 15% jest spowodowanych organicznymi przyczynami impotencji.4 Około 5,5 miliona mężczyzn regularnie przyjmuje azotany z powodu dusznicy bolesnej,5 a kolejne pół miliona rocznie doświadcza zawału serca i jest potencjalnymi kandydatami do terapii azotanami.6 Sildenafil jest potencjalnie przeciwwskazany aż u 6 milionów pacjentów.

Wprowadzenie cytrynianu sildenafilu (Viagra), leku działającego jako selektywny inhibitor specyficznej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), co powoduje rozluźnienie mięśni gładkich, rozszerzenie naczyń krwionośnych i wzmocnienie wzwodu prącia, było dużym postępem w leczeniu zaburzeń erekcji.7 Rozszerzające naczynia krwionośne działanie syldenafilu dotyczy zarówno tętnic, jak i żył, dlatego najczęstszymi działaniami niepożądanymi syldenafilu są ból głowy i zaczerwienienie twarzy.8 Syldenafil powoduje niewielkie obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, ale klinicznie istotne niedociśnienie występuje rzadko. Badania nad łącznym stosowaniem syldenafilu i azotanów wykazują znacznie większe spadki ciśnienia krwi. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie syldenafilu u pacjentów, którzy przyjmują długo działające azotany lub którzy stosują krótko działające leki zawierające azotany.

W badaniach fazy II/III zakończonych przed zatwierdzeniem przez Food and Drug Administration (FDA), >3700 pacjentów otrzymywało syldenafil, a prawie 2000 otrzymywało placebo w badaniach z podwójnie ślepą próbą i otwartych. Żaden z nich nie przyjmował długo działających azotanów, chociaż pacjenci z chorobą wieńcową nie zostali wykluczeni. Około 25% pacjentów miało nadciśnienie tętnicze i przyjmowało leki przeciwnadciśnieniowe, a 17% było chorych na cukrzycę. W tych badaniach częstość występowania poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego była podobna w grupie otrzymującej syldenafil po podwójnie ślepej próbie, w grupie otrzymującej placebo po podwójnie ślepej próbie oraz w grupie otrzymującej lek bez recepty. U 28 pacjentów wystąpił zawał mięśnia sercowego. Po skorygowaniu o pacjento-lata ekspozycji, nie było różnic w częstości występowania zawału mięśnia sercowego pomiędzy grupą otrzymującą syldenafil a grupą placebo, a żaden zgon nie został przypisany leczeniu. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,7/100 pacjento-lat (95% CI, 0,8 do 2,6) w grupie syldenafilu i 1,4/100 pacjento-lat (95% CI, 0,2 do 2,6) w grupie placebo.9 W kolejnej analizie przeprowadzonej w maju 1998 r., ekspozycja na syldenafil wzrosła do 4913 pacjento-lat (693 z podwójnie ślepą próbą; 4220 z otwartą próbą) i odnotowano 26 zgonów, co daje częstość występowania 0,53/100 pacjento-lat. Częstość występowania w przypadku placebo pozostała taka sama (tj. 2 zgony lub 0,57/100 pacjento-lat).5

Obecnie wypisano >3,6 miliona recept10 na syldenafil, a 4500 pacjentów przyjmujących syldenafil poddano obserwacji bez zmiany powyższych wniosków. Do dnia 26 sierpnia 1998 r. do FDA zgłoszono 69 zgonów pacjentów, którzy stosowali Viagrę.1011 Dwadzieścia jeden zgonów nastąpiło z nieznanych przyczyn, 2 z powodu udaru, a 46 z powodu prawdopodobnych zdarzeń sercowych.1011 Dwanaście zgonów wiązało się z możliwą interakcją między Viagrą a azotanami.1011

Pacjenci z zaburzeniami erekcji są w większości w wieku powyżej 45 lat i są ogólnie bardziej prawdopodobne, aby mieć czynniki ryzyka predysponujące ich do choroby sercowo-naczyniowej, w tym zawału serca i udaru mózgu. Zdecydowana większość pacjentów biorących udział w programie rozwoju klinicznego nie miała znanej choroby wieńcowej ani zastoinowej niewydolności serca, nie byli to również pacjenci z nadciśnieniem tętniczym przyjmujący skomplikowane, wielolekowe schematy leczenia przeciwnadciśnieniowego. Ponadto 62% pacjentów przyjmujących produkt Viagra należało do kategorii wiekowej od 45 do 64 lat, a tylko 23% było w wieku ≥65 lat (Pfizer Inc., dane niepublikowane). Chociaż syldenafil nie jest obecnie wskazany do stosowania u kobiet, przestrogi, o których mowa w niniejszym dokumencie, powinny prawdopodobnie odnosić się zarówno do mężczyzn, jak i do kobiet, w oczekiwaniu na badania przeprowadzone specjalnie u kobiet.

B. Opracowanie dokumentu konsensusu ekspertów ACC

W lipcu 1998 roku, odpowiadając na zapytania zarówno zainteresowanych lekarzy, jak i prasy, prezes ACC Spencer King poprosił Komitet Wykonawczy ACC ds. Technologii i Praktyki (TPEC) o nadzór nad przygotowaniem komunikatu prasowego, streszczenia i dokumentu konsensusu ekspertów na temat syldenafilu (Viagra). Artykuł ten został napisany, aby odpowiednio ostrzec i nie alarmować nadmiernie lekarzy w stosowaniu syldenafilu u pacjentów z chorobami serca.

Dr King i przewodniczący TPEC dr James Forrester wybrali grupę lekarzy o szczególnych kompetencjach do przygotowania dokumentu. Dr Melvin Cheitlin i Adolph Hutter, Jr, zostali wybrani na współprzewodniczących Grupy Piszącej, na podstawie ich statusu jako uznanych starszych kardiologów klinicznych i ich doświadczenia w tworzeniu wytycznych praktyki klinicznej. Pozostali członkowie zostali wybrani ze względu na swoją wiedzę specjalistyczną: dr Brindis (opieka zarządzana), dr Ganz (reaktywność naczyń), dr Kaul (dawcy tlenku azotu) i dr Zusman (farmakologia leków przeciwnadciśnieniowych). Dr King zaprosił również AHA do wspólnego napisania dokumentu. Dr Richard Russell (kardiologia opieki krytycznej) został powołany do Writing Group przez prezydenta AHA dr Valentina Fustera. Wszyscy członkowie Writing Group zostali poproszeni o dokładne przeanalizowanie wszelkich potencjalnych konfliktów interesów, jakie mogą mieć w związku z ich powiązaniami z przemysłem. Ci autorzy, którzy wskazali konflikty, są zidentyfikowani w nagłówku.

The Writing Group przejrzała zarówno ograniczone opublikowane dane dotyczące Viagry, jak i niepublikowane dane dostarczone przez producenta Viagry, firmę Pfizer Inc. W odniesieniu do niepublikowanych danych wszyscy członkowie Grupy Pisarskiej, którzy mieli dostęp do tych dokumentów, podpisali oświadczenia, że nie będą rozpowszechniać tych informacji poza Grupą Pisarską do czasu, gdy staną się one informacjami publicznymi. Członkowie grupy piszącej zostali poinstruowani, aby kierować całą komunikację z firmą Pfizer za pośrednictwem profesjonalnego personelu ACC, aby wyeliminować pozory stronniczości.

Po ukończeniu dokumentu 10 zewnętrznych recenzentów dokonało przeglądu tekstu. Kopia projektu została również dostarczona firmie Pfizer i FDA w celu uzyskania komentarzy. Uwagi z recenzji zewnętrznej, które zachowały anonimowość, zostały przekazane Writing Group, która dokonała poprawek, jakie uznała za stosowne. Ekspercki dokument konsensusu został zatwierdzony w głosowaniu TPEC w celu przedstawienia go Zarządowi ACC, który wyraził zgodę na jego publikację w Journal of the American College of Cardiology. Naukowy Komitet Doradczy AHA również przejrzał i zatwierdził ten dokument do publikacji w Circulation.

II. Background

A. Physiology of Erection

Penile erection is accomplished by engorgement of cavernous spaces within the corpora cavernosa under near-arterial pressures and involves dilation of arterial inflow, relaxation of corpora cavernosa smooth muscle, and constriction of venous outflow.12 Krew do prącia doprowadzana jest przez tętnice jamiste i ich odgałęzienia, tętnice spiralne, które opróżniają się bezpośrednio do przestrzeni jamistych.12 Erekcja inicjowana jest przez rozszerzenie tętnic spiralnych, co powoduje znaczne zwiększenie napływu krwi i przeniesienie ciśnienia tętniczego do przestrzeni jamistych. Rozluźnienie mięśni gładkich trabekuli otaczających przestrzenie jamiste ułatwia gromadzenie się krwi i jej objęcie. Ograniczenie odpływu żylnego jest również niezbędne do uwięzienia krwi w ciałach jamistych i jest spowodowane uciskiem żył przez rozszerzające się trabekule mięśni gładkich na grubą tunikę białą.12

B. Rola tlenku azotu i cGMP

Rozluźnienie mięśni gładkich tętnic prącia, mięśni gładkich ciała jamistego, a tym samym erekcja, odbywa się pod kontrolą autonomicznego układu nerwowego.13 Głównym neuronalnym mediatorem rozluźnienia mięśni gładkich prącia jest tlenek azotu (NO).1314 NO i jego pochodne cieszą się dużym zainteresowaniem, ponieważ odpowiadają również za aktywność biologiczną czynnika relaksacyjnego pochodzącego ze śródbłonka oraz organicznych i nieorganicznych azotanowych środków rozszerzających naczynia. Zidentyfikowano trzy izoformy syntazy NO (NOS), które przekształcają l-argininę w NO: neuronalną (nNOS; NOS typu I), indukowalną (iNOS; NOS typu II) i śródbłonkową (eNOS; NOS typu III). Zakończenia zawierające nNOS gęsto unerwiają ciała jamiste i ich zaopatrzenie tętnicze.1314 NO pochodzący ze śródbłonka wyściełającego tętnice prącia i zatoki jamiste również bierze udział w odpowiedzi erekcyjnej. Rozszerzające działanie tętnicze NO i jego relaksujący wpływ na mięśnie gładkie ciał jamistych pośredniczą w aktywacji rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej i produkcji cGMP, który działa jako drugi posłaniec.1314 Akumulacja cGMP prowadzi do zmniejszenia stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego i rozluźnienia mięśni gładkich. Degradacja cGMP do jego nieaktywnej formy, GMP, jest katalizowana przez enzymy fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów.1516 Dominującą izoformą tego enzymu w ciałach jamistych jest PDE5.1215 Inhibitory aktywności tego enzymu zapobiegają rozpadowi cGMP, powodując wzmocnienie wzwodu prącia.

III. Sildenafil

A. Wprowadzenie i mechanizm działania

Sildenafil należy do klasy związków zwanych inhibitorami PDE. PDE obejmują zróżnicowaną rodzinę enzymów, które hydrolizują cykliczne nukleotydy (cAMP i cGMP) i dlatego odgrywają krytyczną rolę w modulacji szlaków sygnałowych drugiego przekaźnika.15

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem specyficznego dla cGMP PDE5 (Pfizer, dane niepublikowane), dominującego izozymu, który metabolizuje cGMP w ciałach jamistych prącia. cGMP jest drugim przekaźnikiem NO i głównym mediatorem rozluźnienia mięśni gładkich i rozszerzenia naczyń w prąciu. Poprzez hamowanie hydrolitycznego rozkładu cGMP, syldenafil przedłuża działanie cGMP. Skutkuje to zwiększonym rozluźnieniem mięśni gładkich, a tym samym wydłużeniem erekcji. Wcześniejsza produkcja cGMP przez NO, uwalnianego głównie z nieadrenergicznych, niecholinergicznych (nitroksydergicznych) nerwów jamistych w odpowiedzi na stymulację seksualną, jest wymagana, aby syldenafil był skuteczny.1314

Stosunkowo wysokie poziomy PDE5 znajdują się w ludzkim ciałach jamistych; w mięśniach gładkich naczyń, trzewi i tchawicy; oraz w płytkach krwi.15 Syldenafil jest silnym inhibitorem PDE5, z korzystną selektywnością (>1000-krotną) dla ludzkiej PDE5 w stosunku do ludzkiej PDE2 (izozym występujący głównie w korze nadnerczy),15 PDE3 (występujący głównie w mięśniach gładkich, płytkach krwi i tkance sercowej),15 i PDE3 (występujący głównie w mięśniach gładkich, płytkach krwi, i tkanki sercowej),15 i PDE4 (występującą głównie w mózgu i limfocytach płuc)15 oraz umiarkowaną selektywność (>80-krotną) w stosunku do PDE1 (izozymu hydrolizującego cGMP, występującego głównie w mózgu, nerkach i mięśniach gładkich).15 Syldenafil jest tylko ≈10-krotnie silniejszy dla PDE5 niż dla PDE6 (enzym występujący w fotoreceptorach ludzkiej siatkówki); przypuszcza się, że ta mniejsza selektywność jest podstawą zaburzeń związanych z widzeniem barw obserwowanych przy większych dawkach lub stężeniach syldenafilu w osoczu (Pfizer, dane niepublikowane). ≈4000-krotnie większa selektywność dla PDE5 w stosunku do PDE3 jest ważna, ponieważ inhibitory PDE3 (izozymu biorącego udział w regulacji kurczliwości mięśnia sercowego), takie jak milrinon, vesnarinon i enoksymon, które były stosowane u pacjentów z niewydolnością serca, są generalnie związane ze zwiększoną częstością występowania zaburzeń rytmu serca i innych poważnych działań niepożądanych.17

B. Farmakokinetyka i metabolizm

Sildenafil jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, z bezwzględną biodostępnością wynoszącą ≈40%. Stężenie w osoczu osiąga szczyt w ciągu 30 do 120 minut (mediana: 60 minut) od podania doustnego na czczo. Syldenafil jest metabolizowany głównie przez izoenzymy mikrosomalne wątroby cytochromu P450 3A4 (droga główna) i 2C9 (droga drugorzędowa), które przekształcają go do aktywnego N-desmetylowego metabolitu, który, jak wykazano, posiada 50% siły działania hamującego PDE5 leku macierzystego. Stężenia tego metabolitu w osoczu wynoszą ≈40% stężeń obserwowanych dla syldenafilu, tak więc metabolit ten odpowiada za ≈20% efektów farmakologicznych syldenafilu. Zarówno syldenafil, jak i jego aktywny metabolit są w wysokim stopniu związane z białkami osocza (≈96%), a ich końcowe okresy półtrwania wynoszą po ≈4 godziny. Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym wynosi 105 L, co wskazuje na dystrybucję do tkanek. Syldenafil jest wydalany w postaci metabolitów głównie z kałem (≈80% podanej dawki doustnej) i w mniejszym stopniu z moczem (≈13% podanej dawki doustnej). Mniej niż 0,001% podanej dawki pojawia się w nasieniu; jest bardzo mało prawdopodobne, aby dawka ta miała jakikolwiek wpływ na partnerów pacjentów przyjmujących syldenafil. Stężenie syldenafilu w osoczu jest zwiększone u pacjentów w wieku >65 lat (zwiększenie o 40%) oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (np. marskość wątroby; zwiększenie o 80%), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min; 100% zwiększenie), oraz jednocześnie stosowane silne inhibitory cytochromu P450 3A4 (np. antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna i klarytromycyna; cymetydyna; leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol i itrakonazol).18 Inhibitory proteazy, takie jak indynawir, rytonawir, nelfinawir i sakwinawir nie zostały formalnie przebadane, ale przewiduje się, że będąc silnymi inhibitorami 3A4, będą miały podobny wpływ na metabolizm syldenafilu (Pfizer, dane niepublikowane).

C. Farmakodynamika

Farmakodynamiczne punkty końcowe, które były badane z syldenafilem, odzwierciedlają rozmieszczenie PDE5 w różnych tkankach, tj. w ludzkim ciałach jamistych prącia (tumescencja prącia), mięśniach gładkich naczyń krwionośnych (rozszerzenie naczyń) i płytkach krwi (działanie przeciwpłytkowe).

1. Wpływ na obrzmienie prącia

Skuteczność syldenafilu w umożliwieniu pacjentom z zaburzeniami erekcji spowodowanymi szerokim spektrum przyczyn, w tym naczyniopochodnych (cukrzyca), neurorefleksogennych (uszkodzenie rdzenia kręgowego) i psychogennych (nieorganicznych), osiągnięcia i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego, została wykazana we wszystkich 21 podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach (Pfizer, dane niepublikowane).

2. Działanie na układ sercowo-naczyniowy

a. Effects on Cardiac Contractility

W przeciwieństwie do inhibitorów PDE3 specyficznych dla cAMP (milrinon, vesnarinon i enoksymon), które zwiększają długoterminową śmiertelność u pacjentów z niewydolnością serca,1719 syldenafil jest wysoce selektywny (>4000-krotnie) dla ludzkiej PDE5 w stosunku do ludzkiej PDE3 i nie stwierdzono, aby zwiększał cAMP (Pfizer, dane niepublikowane). Uważa się, że kardiotoksyczne działanie inhibitorów PDE3 jest związane ze wzrostem wewnątrzkomórkowego cAMP w mięśniu sercowym.151920 Ponadto PDE5 nie występuje w miocytach serca i wykazano, że syldenafil nie ma bezpośredniego działania inotropowego na mięsień trabekularny psa (Pfizer, dane niepublikowane). Jednakże syldenafil nie był szeroko badany u pacjentów z niewydolnością serca.

b. Wpływ na ciśnienie krwi i częstość akcji serca

Sildenafil powoduje przemijające, umiarkowane obniżenie skurczowego (8 do 10 mm Hg) i rozkurczowego (5 do 6 mm Hg) ciśnienia krwi, ze szczytowym działaniem widocznym po 1 godzinie od podania dawki (pokrywającym się ze szczytowym stężeniem w osoczu) i powracającym do wartości wyjściowych po 4 godzinach od podania dawki (Pfizer, dane niepublikowane). Nie obserwuje się znaczącego wpływu na częstość akcji serca. Działanie hipotensyjne syldenafilu nie jest zależne od wieku (podobne obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku >65 lat) ani od dawki (w zakresie od 25 do 100 mg) i rzadko powoduje zgłoszenia dotyczące działania ortostatycznego. Dawki tak duże jak 800 mg były dobrze tolerowane u niektórych zdrowych ochotników.13

c. Effects on Central Hemodynamics and Peripheral Vasculature

W grupie normalnych ochotników nie stwierdzono istotnych zmian wskaźnika sercowego do 12 godzin po podaniu dawki w przypadku syldenafilu podawanego doustnie (100 do 200 mg) lub dożylnie (20 do 80 mg) (Pfizer, dane niepublikowane). Znaczne zmniejszenie wskaźnika systemowego oporu naczyniowego odnotowano pod koniec dożylnego wlewu syldenafilu (20 do 80 mg), kiedy stężenia w osoczu były największe (Pfizer, dane niepublikowane). Syldenafil działa zarówno rozszerzająco na tętnice, jak i rozszerzająco na naczynia obwodowe (Pfizer, dane niepublikowane). U 8 pacjentów ze stabilną dławicą piersiową syldenafil podany dożylnie zmniejszył systemowe i płucne ciśnienie tętnicze oraz rzut serca odpowiednio o 8%, 25% i 7%, co jest zgodne z jego mieszanym działaniem rozszerzającym naczynia tętnicze (hipotensja systemowa i płucna) i żylne (spadek objętości wyrzutowej wtórnie do zmniejszenia obciążenia wstępnego).14

W podsumowaniu, zgodnie z przewidywanymi efektami wynikającymi ze zwiększenia stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń, syldenafil posiada właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, które powodują łagodne, na ogół klinicznie nieistotne obniżenie ciśnienia krwi, gdy jest przyjmowany samodzielnie.

d. Działanie na płytki krwi

Sildenafil nie ma bezpośredniego wpływu na czynność płytek krwi, ale nieznacznie nasila hamujący wpływ nitroprusydku sodu będącego donorem NO na agregację płytek krwi indukowaną ADP ex vivo, co jest zgodne z wymogiem, aby syldenafil wywoływał swoje działanie farmakologiczne poprzez napęd NO (Pfizer, dane niepublikowane). U zdrowych osób otrzymujących syldenafil samodzielnie lub jednocześnie z aspiryną lub warfaryną nie zaobserwowano wpływu na krwawienie lub czas protrombinowy. Ponadto, nie odnotowano żadnych niepożądanych epizodów krwawienia podczas stosowania syldenafilu (Pfizer, dane niepublikowane). Jednakże, ponieważ nie oceniano działania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krwawienia lub u pacjentów przyjmujących nieaspirynowe leki przeciwpłytkowe (np. tiklopidynę, klopidogrel lub dipirydamol), należy zachować ostrożność podczas podawania leku w tych warunkach klinicznych.

3. Wpływ na czynność narządu wzroku

Przenikliwe zaburzenia widzenia (głównie widzenie barwne, zwiększona percepcja światła i niewyraźne widzenie) zgłaszano u pacjentów przyjmujących syldenafil, zwłaszcza w dużych dawkach doustnych (>100 mg) (Pfizer, dane niepublikowane). Te efekty wizualne wydają się być związane ze słabszym hamującym działaniem syldenafilu na PDE6, która reguluje szlaki transdukcji sygnału w fotoreceptorach siatkówki. Syldenafil jest 10-krotnie bardziej selektywny dla PDE5 niż PDE6 (Pfizer, dane niepublikowane). U pacjentów z dziedzicznymi zaburzeniami PDE6 siatkówki, takimi jak retinitis pigmentosa, syldenafil należy podawać ze szczególną ostrożnością (Pfizer, dane niepublikowane).

4. Działania niepożądane

Działania niepożądane syldenafilu odzwierciedlają jego aktywność farmakologiczną polegającą na hamowaniu PDE5 w różnych tkankach i można je ogólnie podzielić na 4 główne działania niepożądane:

1. Działanie rozszerzające naczynia krwionośne skutkujące bólem głowy (16%), zaczerwienieniem (10%) i nieżytem nosa (4%) (to ostatnie przypuszczalnie w wyniku przekrwienia błony śluzowej nosa, gdzie występuje PDE5). Zawroty głowy (2%), niedociśnienie (<2%) i niedociśnienie posturalne (<2%) były zgłaszane rzadko i występowały z podobną częstością u pacjentów leczonych syldenafilem i placebo (Pfizer, dane niepublikowane).

2. Działania żołądkowo-jelitowe powodujące niestrawność i uczucie pieczenia w wyniku refluksu spowodowanego rozluźnieniem dolnego zwieracza przełyku (7%) (Pfizer, dane niepublikowane).

3. Zaburzenia widzenia objawiające się widzeniem o niebiesko-zielonym zabarwieniu, zwiększoną percepcją światła i niewyraźnym widzeniem (3%), zwłaszcza w przypadku większych dawek (Pfizer, dane niepublikowane).

4. Działanie na układ mięśniowo-szkieletowy objawiające się bólami mięśni, zwłaszcza w przypadku wielokrotnych dawek dobowych. Nie obserwowano jednak związanych z leczeniem zmian w stężeniu kinazy kreatynowej w surowicy lub elektromiogramie (Pfizer, dane niepublikowane). Nie ma oczywistego farmakologicznego wytłumaczenia tego działania.

IV. Interakcje lek-lek i współistniejące stany chorobowe

A. Interakcje z azotanami

Działanie rozszerzające naczynia krwionośne azotanów ulega głębokiemu wzmocnieniu podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu, co prowadzi do poważnego pogorszenia hemodynamicznego i zdarzeń potencjalnie śmiertelnych (Pfizer, dane niepublikowane). Interakcja ta dotyczy prawdopodobnie wszystkich azotanów i donorów NO, niezależnie od ich dominującego miejsca działania hemodynamicznego (lista powszechnie stosowanych azotanów, patrz Dodatek A). Syldenafil może również nasilać hipotensyjne działanie wziewnych postaci azotanów, takich jak azotan amylu lub azotyn, znanych również jako „poppers”, i dlatego jest przeciwwskazany. Poppers działa poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych, a jednoczesne rekreacyjne stosowanie poppers i syldenafilu może prowadzić do nagłego i znacznego obniżenia ciśnienia krwi, co może być potencjalnie poważne lub nawet śmiertelne. Interakcja ta może być jeszcze bardziej wyraźna u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory proteazy (np. indynawir, rytonawir, nelfinawir lub sachinawir).

Dietetyczne źródła azotynów, azotanów i l-argininy (substratu, z którego syntetyzowany jest NO) nie przyczyniają się do zwiększenia krążącego poziomu NO u ludzi i dlatego jest mało prawdopodobne, aby wchodziły w interakcje z syldenafilem. Środek anestetyczny podtlenek azotu nie ulega żadnej wykrywalnej biotransformacji i jest eliminowany z organizmu w postaci niezmienionej, głównie przez płuca, zazwyczaj w ciągu kilku minut od podania. Ponieważ nie tworzy on NO w organizmie ludzkim i sam nie aktywuje cyklazy guanylanowej, nie ma przeciwwskazań do jego stosowania po podaniu syldenafilu.

Nie wiadomo, ile czasu musi upłynąć od momentu przyjęcia syldenafilu przez pacjenta, aby można było podać lek zawierający azotany bez wystąpienia wyraźnego efektu hipotensyjnego. Na podstawie profilu farmakokinetycznego syldenafilu można założyć, że jednoczesne podawanie azotanów w ciągu pierwszych 24 godzin może wywołać przesadną reakcję hipotensyjną i dlatego jest przeciwwskazane, chyba że korzyści znacznie przewyższają ryzyko. Po 24 godzinach można rozważyć podanie azotanów, ale ponownie należy uważnie monitorować reakcję na dawki początkowe. U pacjentów, u których okres półtrwania syldenafilu może być wydłużony (patrz poniżej), może być wymagane wydłużenie czasu od podania syldenafilu do podania azotanów. Preferowaną formą leczenia azotanami w tym przypadku byłaby krótko działająca dożylna infuzja nitrogliceryny pod ścisłym nadzorem hemodynamicznym.

Podobnie, wszystkich pacjentów przyjmujących syldenafil lub azotany należy ostrzec o przeciwwskazaniach i potencjalnych konsekwencjach przyjmowania syldenafilu w 24-godzinnej przerwie po przyjęciu preparatu azotanów, w tym nitrogliceryny podjęzykowej. Mimo że nitrogliceryna podjęzykowa działa bardzo krótko, zapotrzebowanie na nią w ciągu ostatnich 24 godzin sugeruje, że może być ona ponownie potrzebna po odbyciu stosunków seksualnych wzmocnionych syldenafilem. Ponadto, obecność nawet śladowych ilości azotanów może mieć nieznane działanie w połączeniu z syldenafilem. Podawanie syldenafilu pacjentowi, który w ciągu poprzedzających 24 godzin przyjmował azotany, jest przeciwwskazane.

Załącznik A stanowi wykaz preparatów azotanów dostępnych w Stanach Zjednoczonych. Inne preparaty mogą być dostępne w innych krajach. Dokładny wywiad dotyczący leków przyjmowanych przez pacjenta, który przyjmował syldenafil, jest niezbędny przed rozpoczęciem leczenia pacjenta z powodu domniemanego niedokrwienia mięśnia sercowego lub zawału serca.

B. Interakcje z lekami przeciwpłytkowymi

W badaniu klinicznym łączącym syldenafil z aspiryną nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między tymi dwoma lekami i nie stwierdzono dodatkowego wpływu syldenafilu na czas krwawienia. Uważa się, że dipirydamol wywiera działanie przeciwpłytkowe poprzez co najmniej 2 mechanizmy. Jego niespecyficzne działanie PDE zwiększa stężenie cAMP w płytkach krwi, a także zwiększa stężenie adenozyny w osoczu poprzez blokowanie jej wychwytu zwrotnego przez erytrocyty.21 Tiklopidyna i klopidogrel wykazują działanie przeciwpłytkowe poprzez hamowanie aktywacji płytek krwi wywołanej przez ADP.22 Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji pomiędzy syldenafilem a dipirydamolem, tiklopidyną lub klopidogrelem.

C. Interakcje z innymi inhibitorami PDE

PDE są uważane za głównych mediatorów wzajemnego oddziaływania pomiędzy różnymi szlakami sygnalizacyjnymi przekaźnika wtórnego,15 np. wiadomo, że cGMP hamuje PDE3, która hydrolizuje cAMP, powodując w ten sposób zwiększenie poziomu cAMP.1520 Ten wzrost poziomu cAMP może potencjalnie nasilać efekty pośredniczone przez cAMP w różnych tkankach, w których zlokalizowana jest PDE3, tj. prąd Ca2+ (ICa) i inotropię w miocytach serca,23 relaksację mięśni gładkich naczyń krwionośnych,24 i hamowanie płytek krwi.25 Ryzyko wystąpienia zdarzenia kardiotoksycznego, hipotensyjnego lub krwotocznego wtórnie do połączenia syldenafilu ze swoistymi inhibitorami PDE3 (takimi jak milrynon, wennison lub enoksymon) lub z niespecyficznymi inhibitorami PDE (takimi jak teofilina, dipirydamol, papaweryna i pentoksyfilina) jest obecnie nieznane, ale takie działania są mało prawdopodobne.17

D. Drug-Drug Interactions Affecting Metabolic Clearance of Sildenafil

Sildenafil jest inhibitorem szlaku metabolicznego cytochromu P450 2C9. Możliwe jest, że podanie syldenafilu może spowodować znaczne zwiększenie stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych na tym szlaku. Chociaż tolbutamid i warfaryna są metabolizowane przez szlak P450 2C9, nie ma dotychczas dowodów na to, że jednoczesne podawanie syldenafilu wpływa na klirens metaboliczny tych dwóch leków.

Syldenafil jest metabolizowany głównie zarówno przez szlak P450 2C9, jak i przez szlak P450 3A4 (układ o niskim powinowactwie, ale o dużej wydajności). Dlatego też silne inhibitory szlaku P450 3A4 mogą zwiększać stężenie syldenafilu w osoczu, a tym samym jego działanie farmakologiczne. Cymetydyna i erytromycyna są powszechnie przepisywanymi lekami, które hamują szlak P450 3A4. Jak podano w zatwierdzonej etykiecie produktu, jednoczesne podawanie któregokolwiek z tych leków znacząco zwiększa stężenie syldenafilu w osoczu; należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (25 mg) podczas jednoczesnego podawania syldenafilu pacjentom otrzymującym którykolwiek z tych leków.

Wiele leków jest metabolizowanych przez szlak P450 3A4, ale nie są one inhibitorami tego szlaku. Jednoczesne przyjmowanie jednego z tych leków może prowadzić do kompetycyjnego hamowania metabolizmu syldenafilu, chociaż układ 3A4 jest układem enzymatycznym o dużej wydajności. Wpływ tych środków na okres półtrwania, efekty fizjologiczne i działania niepożądane syldenafilu nie jest znany; lekarze powinni być świadomi potencjalnych interakcji tych środków. Dodatek B zawiera częściową listę powszechnie przepisywanych leków metabolizowanych przez szlak P450 3A4.

E. Jednoczesne podawanie leków przeciwnadciśnieniowych

Podawanie syldenafilu było związane ze zmniejszeniem ciśnienia krwi (w porównaniu z placebo) nawet o 8/5 mm Hg (wartości skurczowe/rozkurczowe). W badaniu interakcji syldenafilu i amlodypiny, dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w populacji pacjentów otrzymujących zarówno syldenafil jak i amlodypinę nie różniło się istotnie od populacji otrzymującej syldenafil i placebo (Pfizer, dane niepublikowane). Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między lekami z następującymi lekami, w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia liczby zdarzeń niepożądanych związanych z ciśnieniem krwi ani systematycznego nasilenia działania obniżającego ciśnienie krwi diuretyków tiazydowych, pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów ACE, blokerów kanału wapniowego ani antagonistów receptorów α- lub β-adrenergicznych. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji hipotensyjnej u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe oraz syldenafil i ostrzec pacjenta o takiej możliwości. Chociaż nie jest to poparte danymi z badań klinicznych, może istnieć teoretyczna obawa u pacjenta otrzymującego wiele leków, w tym leki przeciwnadciśnieniowe i inhibitor szlaku metabolicznego (cytochrom P450 3A4) syldenafilu.

F. Współistniejące stany chorobowe

1. Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) mają zmniejszony klirens syldenafilu. Stężenie leku macierzystego i jego metabolitów w osoczu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest około dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Dlatego czas działania syldenafilu u tych pacjentów będzie wydłużony, a także może być nasilony przy każdej dawce leku. Należy zachować szczególną ostrożność podając jednocześnie leki, które mogą obniżać ciśnienie krwi u pacjentów otrzymujących syldenafil, u których czynność nerek jest poważnie zaburzona. Oceniono wpływ mniej nasilonych zaburzeń czynności nerek na metabolizm syldenafilu. Nie zaobserwowano znaczącego wpływu na metabolizm syldenafilu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) zaburzeniami czynności nerek.24 Należy zauważyć, że stężenie kreatyniny w osoczu u pacjenta w podeszłym wieku o mniejszej masie ciała może nie odzwierciedlać dokładnie klirensu kreatyniny u tego pacjenta i dlatego u osób w podeszłym wieku właściwe może być rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg zamiast 50 mg.

2. Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mają zmniejszony klirens syldenafilu w porównaniu z osobami zdrowymi. Stężenie syldenafilu i jego metabolitów w osoczu może być znacznie zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W takich warunkach czas działania syldenafilu może być wydłużony, a zakres jego działania zwiększony. Podobnie jak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby właściwe może być rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg zamiast 50 mg.

V. Cardiovascular Effects of Sexual Intercourse in Patients With Coronary Artery Disease

Na podstawie profili epidemiologicznych obu grup pacjentów istnieje możliwość dużej częstości występowania jawnej i ukrytej choroby wieńcowej u pacjentów z zaburzeniami erekcji. Dlatego też, przepisując syldenafil, lekarze powinni rozważyć potencjalne implikacje choroby wieńcowej u pacjentów prowadzących siedzący tryb życia i planujących powrót do aktywności seksualnej. Ponieważ azotany są przeciwwskazane w leczeniu zespołów niedokrwienia wieńcowego u pacjentów przyjmujących syldenafil, ocena zdolności pacjenta do tolerowania obciążeń układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosunkiem płciowym, zwłaszcza u pacjentów z chorobą wieńcową lub zwiększonym ryzykiem jej wystąpienia, może pomóc lekarzowi prowadzącemu w prowadzeniu pacjenta.

Wydatki sercowe i metaboliczne podczas stosunku płciowego będą się różnić w zależności od rodzaju aktywności seksualnej. W warunkach laboratoryjnych zdrowi mężczyźni ze swoimi stałymi partnerkami osiągali średnią szczytową częstość akcji serca 110 uderzeń na minutę podczas stosunku kobieta-na-top i średnią szczytową częstość akcji serca 127 uderzeń na minutę podczas stosunku mężczyzna-na-top.26 Gdy zmierzono pobór tlenu u tych mężczyzn, osiągnięto średni wydatek metaboliczny podczas stymulacji i orgazmu wynoszący 2,5 równoważnika metabolicznego (METS) dla stosunku kobieta-na-top i 3,3 METS dla stosunku mężczyzna-na-top. Istniało znaczne indywidualne zróżnicowanie reakcji układu krążenia wśród pacjentów, wahające się od 2,0 do 5,4 METS w przypadku stosunku mężczyzna na mężczyznę. Dlatego też proste zrównanie poziomu wydatków sercowych lub metabolicznych podczas stosunku seksualnego z czynnością taką jak „pokonanie 1 lub 2 pięter schodów” może zaniżać poziom odpowiedzi sercowo-naczyniowej u poszczególnych pacjentów.

Wśród pacjentów ze znaną chorobą wieńcową, u których na potrzeby badania odstawiono leki przeciwdławicowe,27 Drory i wsp. porównali wyniki monitorowania elektrokardiograficznego podczas aktywności seksualnej z niemal maksymalnym wysiłkowym testem na bieżni ruchomej (ETT). Większość pacjentów przebyła wcześniej zawał mięśnia sercowego i należała do I lub II klasy czynnościowej według New York Heart Association. Kryteria EKG dla niedokrwienia podczas współżycia stwierdzono u jednej trzeciej pacjentów; w dwóch trzecich przypadków było to raczej ciche niedokrwienie niż objawowe. Wszyscy pacjenci z niedokrwieniem w czasie współżycia wykazywali również niedokrwienie w czasie ETT. Drory i wsp. odnotowali również znaczące zróżnicowanie w odpowiedzi tętna na współżycie, ze średnim tętnem 118 uderzeń na minutę, ale z niektórymi pacjentami osiągającymi tętno 185 uderzeń na minutę podczas orgazmu. W innych małych badaniach z monitorowaniem EKG podczas stosunku płciowego u pacjentów z chorobą wieńcową stwierdzono, że aktywność seksualna może wywoływać zwiększoną komorową aktywność ektopową, która niekoniecznie jest wywoływana przez inne bodźce.28 Jackson29 stwierdził, że u 19 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, u których podczas stosunku płciowego wystąpiła dławica piersiowa, objawy te zostały zniesione za pomocą β-blokady. Średnia maksymalna częstość akcji serca podczas stosunku płciowego z zastosowaniem i bez zastosowania β-blokerów wynosiła odpowiednio 82 i 122 uderzeń na minutę. Sugeruje to, że pacjenci ci mogą mieć inną hemodynamikę podczas przyjmowania leków przeciwdławicowych, co może stanowić dla nich pewną ochronę lub zmniejszyć ryzyko niedokrwienia. Należy podkreślić, że zgon w czasie współżycia jest rzadki i stanowi zaledwie 0,6% przypadków nagłej śmierci.30 Muller i wsp.31 na podstawie retrospektywnej metodyki case-crossover stwierdzili, że chociaż aktywność seksualna może wywołać początek zawału serca, to ryzyko względne w ciągu 2 godzin po aktywności seksualnej jest bardzo małe (2,5; 95% CI, 1,7 do 3,7). Ponadto, aktywność seksualna była prawdopodobnym czynnikiem przyczyniającym się do wystąpienia zawału mięśnia sercowego tylko w 0,9% przypadków. Dodatkowo stwierdzono, że względne ryzyko zawału serca nie jest zwiększone u pacjentów z wcześniejszą chorobą serca w wywiadzie oraz że regularne ćwiczenia wydają się zapobiegać wyzwalaniu zawału. Należy ostrzec, że te uspokajające dane nie powinny być ekstrapolowane na pacjentów przyjmujących syldenafil, jeśli podczas współżycia wykonują oni większe wysiłki kardiologiczne i metaboliczne. Zmiany hemodynamiczne związane z aktywnością seksualną mogą być znacznie większe z nieznanym niż ze znanym partnerem, w nieznanym otoczeniu, po spożyciu nadmiernej ilości pokarmu i alkoholu. Osoba najbardziej narażona na ryzyko jest zwykle w średnim wieku i ma stosunki pozamałżeńskie.

Tętnica może zmierzyć potencjalny stres sercowy związany z aktywnością seksualną. Jeśli pacjent może osiągnąć 5 lub 6 METS na ETT bez wykazywania arytmii lub niedokrwienia w badaniu elektrokardiograficznym, najprawdopodobniej nie jest w grupie wysokiego ryzyka rozwoju niedokrwienia mięśnia sercowego w wyniku normalnej aktywności seksualnej.

VI. Zalecenia dotyczące syldenafilu i pacjentów z chorobami serca

A. Prescribing Sildenafil to Patients at Clinical Risk

1. Sildenafil jest bezwzględnie przeciwwskazany u pacjentów poddawanych terapii jakimikolwiek długo działającymi azotanami lub stosujących krótko działające azotany ze względu na ryzyko rozwoju potencjalnie zagrażającego życiu niedociśnienia tętniczego.

2. Jeżeli pacjent ma stabilną chorobę wieńcową, nie przyjmuje długo działających azotanów, stosowanie krótko działających azotanów jest jedynym przeciwwskazaniem do stosowania syldenafilu i nie wydaje się stale potrzebować azotanów, lekarz i pacjent powinni starannie rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia syldenafilem. Jeśli pacjent wymaga stosowania azotanów w celu łagodnego lub umiarkowanego ograniczenia wysiłku fizycznego, prawdopodobnie nie należy stosować syldenafilu.

3. Wszyscy pacjenci przyjmujący organiczne azotany, nawet jeśli nie prosili o Viagrę, powinni zostać poinformowani o interakcji hipotensyjnej azotanów z syldenafilem. Istnieje znaczny potencjał dla pacjentów, aby uzyskać Viagra od innego lekarza, przyjaciela, lub przez „czarnym rynku”, omijając dostawców opieki zdrowotnej, którzy mogą zaoferować odpowiednią ostrożność. Ponieważ syldenafil potęguje również działanie hipotensyjne wziewnych form azotanów, takich jak azotan amylu lub poppers, jednoczesne rekreacyjne stosowanie poppersów i syldenafilu może spowodować nagłą i wyraźną reakcję hipotensyjną, która może być poważna lub śmiertelna. Interakcja ta może być bardziej wyraźna u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory proteazy (np. indynawir, rytonawir, nelfinawir i sakwinawir).

4. Podobnie, pacjentów należy ostrzec o przeciwwskazaniu do przyjmowania syldenafilu w 24-godzinnym odstępie czasu po przyjęciu preparatu zawierającego azotany, w tym nitrogliceryny podjęzykowej. Przeciwwskazane jest podawanie syldenafilu pacjentowi, który w ciągu poprzedzających 24 godzin przyjmował azotany w jakiejkolwiek postaci.

5. Chociaż brak jest jednoznacznych danych, badania na bieżni ruchomej przed przyjęciem syldenafilu w celu oceny obecności niedokrwienia wywołanego stresem u pacjentów z jawną i ukrytą chorobą wieńcową mogą stanowić wskazówkę dla pacjenta i lekarza odnośnie ryzyka niedokrwienia serca podczas stosunku płciowego. Jeśli pacjent może osiągnąć ≥5 do 6 METS na ETT bez wykazania niedokrwienia, ryzyko niedokrwienia podczas współżycia z dobrze znanym partnerem, w dobrze znanym otoczeniu, bez dodatkowego stresu związanego z ciężkim posiłkiem lub spożyciem alkoholu, jest prawdopodobnie małe. Pragniemy podkreślić, że fizyczny i emocjonalny stres związany ze stosunkiem płciowym może być nadmierny u niektórych osób, zwłaszcza tych, które nie wykonywały tej czynności od pewnego czasu i nie są w dobrej kondycji. Stresy te same w sobie mogą wywołać ostre niedokrwienie lub zwiastować zawał mięśnia sercowego. Takim pacjentom należy doradzić zachowanie zdrowego rozsądku i umiarkowanie wysiłku fizycznego oraz oczekiwań emocjonalnych, gdy rozpoczynają swoje doświadczenia z przyjmowaniem Viagry.

6. Jeśli pacjenci przyjmują kombinację leków przeciwnadciśnieniowych, należy ich ostrzec o możliwości wystąpienia niedociśnienia indukowanego syldenafilem. Ponieważ zarówno żylne jak i tętnicze rozszerzenie naczyń krwionośnych występuje z syldenafilem, początkowe monitorowanie ciśnienia krwi z instytucją stosowania Viagry mogłoby zidentyfikować pacjentów z niepożądaną hipotensyjną odpowiedzią ciśnienia krwi. Jest to obszar szczególnej troski dla pacjenta z zastoinową niewydolnością serca, który ma granicznie niską objętość krwi i niskie ciśnienie krwi, jak również dla pacjenta, który jest po skomplikowanej, wielolekowej, przeciwnadciśnieniowej terapii.

B. Management of Acute Ischemic Syndromes with Patients Taking Sildenafil

1. Lekarz powinien podjąć próbę ustalenia czasu przyjęcia ostatniej dawki syldenafilu. Obecnie brak jest ostatecznych dowodów, ale możliwe jest, że gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego może wystąpić w ciągu pierwszych 24 godzin po przyjęciu dawki syldenafilu. Należy unikać podawania azotanów w tym przedziale czasowym. W przypadku, gdy po podaniu syldenafilu podawane są azotany, ważne jest, aby mieć możliwość wspomagania pacjenta resuscytacją płynową i w razie potrzeby agonistami α-adrenergicznymi. Po 24 godzinach można rozważyć podanie azotanów, ale ponownie należy zachować odpowiednią ostrożność i starannie monitorować dawki początkowe. U pacjentów, u których okres półtrwania syldenafilu może być wydłużony, np. z zaburzeniami czynności nerek i wątroby lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie silny inhibitor CYP 3A4, może być wymagane wydłużenie czasu od podania syldenafilu do czasu podania azotanów. U pacjentów z nawracającą łagodną dławicą piersiową po zastosowaniu syldenafilu należy rozważyć zastosowanie innych nieazotanowych leków przeciwdławicowych, takich jak β-adrenolityki.

2. Pacjenci przyjmujący syldenafil, u których wystąpił ostry zawał mięśnia sercowego, powinni być leczeni w zwykły sposób opisany w wytycznych praktyki klinicznej ACC/AHA32 , w tym, w razie potrzeby, pierwotną angioplastyką lub lekami trombolitycznymi. Jedyna różnica polega na tym, że u tych pacjentów przeciwwskazane jest stosowanie azotanów. Jeśli pacjent stosował już wcześniej azotany i sildenafil łącznie, przyczyną ostrego zawału serca mogło być niskie rozkurczowe ciśnienie perfuzyjne w krążeniu wieńcowym. Wspomaganie ciśnienia tętniczego może być wystarczające, aby zapobiec dalszemu uszkodzeniu mięśnia sercowego, jeśli nie doszło do ostrego pęknięcia blaszki miażdżycowej.

3. W przypadku pacjentów z niestabilną dławicą piersiową terapia powinna obejmować wyłącznie nieazotanowe leki przeciwdławicowe, ale poza tym powinna być zgodna z zasadami ustalonymi w wytycznych praktyki klinicznej dostępnych w Agency for Health Care Policy and Research.33 Dotychczas nie ma dowodów na występowanie istotnych interakcji między syldenafilem a heparyną, lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne, blokerami kanału wapniowego, lekami narkotycznymi lub aspiryną. Środki te mogą być stosowane w zależności od potrzeb. Po 24 godzinach można podać azotany, jeśli zapewnione jest ścisłe monitorowanie i dostępne są odpowiednie urządzenia do podawania płynów i wspomagania wazopresji.

C. Leczenie pacjenta z hipotensją z niezamierzonym efektem połączenia syldenafilu i azotanów

U pacjentów, którzy nieumyślnie otrzymali azotany podczas przyjmowania syldenafilu i u których wystąpiła ciężka reakcja hipotensyjna, należy natychmiast przerwać leczenie azotanami i nitroprusydkiem (tj. donorem NO). W zależności od okoliczności klinicznych, należy rozważyć zastosowanie któregokolwiek z następujących sposobów leczenia, pojedynczo lub w skojarzeniu:

1. Umieścić pacjenta w pozycji Trendelenburga.

2. Prowadzić agresywną resuscytację płynową.

3. Rozsądnie stosować dożylnie agonistę α-adrenergicznego, takiego jak fenylefryna (Neo-Synefryna).

4. Zapewnić stosowanie agonisty α- i β-adrenergicznego (noradrenaliny) w celu podtrzymania ciśnienia tętniczego, ze świadomością, że może to nasilić lub doprowadzić do ostrego zespołu niedokrwiennego.

5. Zapewnić kontrapulsację balonem wewnątrzaortalnym.

D. Ograniczenia i nierozwiązane kwestie

Dokumenty konsensusu ekspertów, jak zauważono w preambule, są często pisane w okolicznościach, w których baza dowodowa i doświadczenie z daną technologią lub praktyką są ograniczone. To jest wyraźnie przypadek z Viagra. Baza dowodowa miała znaczne ograniczenia, a wiele ważnych kwestii pozostaje nierozstrzygniętych. Szczególne znaczenie dla obecnego raportu ma fakt, że badania kliniczne przed zatwierdzeniem Viagry wykluczały pewne grupy wysokiego ryzyka pacjentów z istotną chorobą serca (tj. pacjentów z niewydolnością serca, pacjentów z zawałem serca lub udarem mózgu w ciągu 6 miesięcy lub pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym) lub pacjentów z ciśnieniem krwi <90/50 lub >170/100 mm Hg. Należy przeprowadzić więcej badań, aby ocenić szczególne ryzyko stosowania Viagry wśród tych pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Autorzy tego dokumentu konsensusu ekspertów zidentyfikowali szereg innych nierozwiązanych kwestii, które mogą mieć wpływ na postępowanie kliniczne w zakresie konsekwencji sercowo-naczyniowych stosowania syldenafilu, w tym:

1. Interakcje z nieaspirynowymi lekami przeciwpłytkowymi (np. tiklopidyna, klopidogrel i dipirydamol).

2. Interakcje z innymi inhibitorami PDE, w tym swoistymi inhibitorami PDE (np. milrinon, vesnarinon i enoksymon) i nieswoistymi inhibitorami PDE (np. teofilina, dipirydamol, papaweryna i pentoksyfilina).

3. Działanie syldenafilu na ośrodkowy układ nerwowy (PDE5 jest obecna w mózgu).

4. Działanie hipotensyjne samego syldenafilu u pacjentów kardiologicznych z grupy wysokiego ryzyka (ciężka niewydolność serca).

5. Działanie mięśniowo-szkieletowe (mialgie z bólami w klatce piersiowej, które mogą być mylone z dławicą piersiową).

W miarę gromadzenia kolejnych dowodów, ACC rozważy aktualizację tego dokumentu konsensusu ekspertów.

Dodatek AA

Lista reprezentatywnych azotanów organicznych

Nitrogliceryna

Deponit Minitran Nitrok Nitro-Bid Nitrocine Nitroderm Nitro Disc Nitro-Dur Nitrogard Nitrogliceryna Nitrogliceryna T/R Nitroglyn Nitrol maść Nitrolingual spray Nitrong Nitro-.Par Nitropress Nitro SA Nitrospan Nitrostat Nitro-trans system Nitro transdermalny Nitro-Time Transiderm-Nitro Tridil

Isosorbide Mononitrate

Imdur ISMO Isosorbide mononitrate Monoket

Isosorbide Nitrate

Dilatrate-.SR Iso-

Isosorbide Dinitrate/Phenobarbital

Isordil w/PB

Illicit Substances Containing Organic Nitrates

Amyl nitrate or nitrite (Wiadomo, że azotan lub azotyn amylu jest czasami nadużywany. W sytuacjach nadużywania, azotan lub azotyn amylu może być znany pod różnymi nazwami, w tym „poppers”.”)

Dodatek AB

Leki metabolizowane przez lub hamujące cytochrom P450 3A4

Antybiotyki/grzybicze

Biaksyna (klarytromycyna) Klotrimazol Erytromycyna Diflucan Sporanox Ketokonazol Mikonazol Noroxin Troleandomycyna

Serce i układ krążenia

Serce i układ krążenia

Krążenie

Amiodaron Norvast Digitoxin Diltiazem Disopyramide Plendil (felodypina) DynaCirc (izradipina) Cozaar (losartan) Posicor (mibefradil) Nifedipine Quinidine Verapamil

HMG

Lipitor (atorwastatyna) Baycol (cerivastatin) Mevacor (lovastatin) Zocor (simvastatin)

Centralny Układ Nerwowy

Alprazolam Karbamazepina Prozac (fluoxetine) Luvox (fluvoxamine) Imipramine Serzone (nefazodone) Phenobarbital Phenytoin Zoloft Triazolam

Inne

Acetaminophen Hismanal (astemizol) Tagamet (cymetydyna) Propulsid (cyzapryd) Cyklosporyna Deksametazon Etynil estradiol Naringenina (sok grejpfrutowy) Prilosec (omeprazol) Rifampina Takrolimus Seldane (terfenadyna) Teofilina Rezulina (troglitazon) Viagra (sildenafil) Inhibitory proteazy: Crixivan (indynawir), Norvir (rytonawir), Viracept (nelfinawir), Invirase (saquinavir)

Biaxin jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Abbott Laboratories. Diflucan, Norvast i Zoloft są zarejestrowanymi znakami towarowymi firmy Pfizer Inc. Sporanox, Hismanal i Propulsid są zarejestrowanymi znakami towarowymi firmy Janssen Pharmaceutica Inc. Noroxin, Cozaar, Mevacor i Zocor są zastrzeżonymi znakami towarowymi firmy Merck & Co, Inc. Plendil i Prilosec są zarejestrowanymi znakami towarowymi firmy Astra Merck Inc. DynaCirc jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Norartis Pharmaceuticals Corporation. Posicor jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Roche Pharmaceuticals. Lipitor i Rezulin są zastrzeżonymi znakami towarowymi firmy Parke-Davis. Baycol jest znakiem towarowym firmy Bayer Corporation. Prozac jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Eli Lilly and Company. Luvox jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Solvay Pharmaceuticals, Inc. Serzone jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Bristol-Myers Squibb Company. Tagamet jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Seldane jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Hoechst Marion Roussel. Viagra jest znakiem towarowym firmy Pfizer Inc.

Staff, American College of Cardiology

Christine W. McEntee, Executive Vice President David P. Bodycombe, ScD, Senior Researcher, Scientific and Re search Services Kristi R. Mitchell, MPH, Researcher, Scientific and Research Services Reneé L. Hemsley, Document Development and Practice Guidelines Gwen C. Pigman, MLS, Assistant Director, On-Line and Library Services

Dokument konsensusu ekspertów ACC/AHA „Use of Sildenafil (Viagra) in Patients With Cardiovascular Disease” został zatwierdzony przez Board of Trustees of the American College of Cardiology we wrześniu 1998 roku oraz przez American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee we wrześniu 1998 roku. Pojedynczy przedruk można uzyskać pod numerem telefonu 800-242-8721 (tylko w USA) lub pisząc na adres American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596. Poproś o przedruk nr 71-0156. Aby zakupić dodatkowe przedruki: do 999 egzemplarzy, tel. 800-611-6083 (tylko USA) lub faks 413-665-2671; 1000 lub więcej egzemplarzy, tel. 214-706-1466, faks 214-691-6342, lub

1Autorzy oznaczeni gwiazdką zgłosili potencjalny konflikt interesów w odniesieniu do tematu tego dokumentu. Uniewinnili się oni od udziału w dyskusji lub przygotowaniu tekstu, w którym ten potencjalny konflikt miałby zastosowanie.

.