Antioxidant Properties of Ferulic Acid and Its Possible Application

Abstract

Ferulinsyre har lav toksicitet og besidder mange fysiologiske funktioner (antiinflammatorisk, antioxidant, antimikrobiel aktivitet, anticancer og antidiabetisk virkning). Det er blevet anvendt i vid udstrækning i den farmaceutiske, fødevare- og kosmetikindustri. Ferulinsyre er en fanger af frie radikaler, men også en hæmmer af enzymer, der katalyserer dannelsen af frie radikaler, og en forstærker af fangerenzymernes aktivitet. Ferulinsyre har en beskyttende rolle for de vigtigste hudstrukturer: keratinocytter, fibroblaster, kollagen og elastin. Den hæmmer melanogenese, forbedrer angiogenese og fremskynder sårheling. Den anvendes i vid udstrækning i hudplejeformuleringer som et fotobeskyttende middel, som forsinkelse af hudens fotoforældningsprocesser og som en opklarende komponent. Ikke desto mindre er dets anvendelse begrænset af dets tendens til at blive hurtigt oxideret.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Indledning

Egenskaber ved ferulinsyre

Ferulinsyre (-3- prop-2-enoinsyre) (Fig. 1) tilhører den phenolsyregruppe, der almindeligvis findes i plantevæv . Phenoliske syrer er sekundære metabolitter med varierende kemiske strukturer og biologiske egenskaber. Planterne findes hovedsagelig i bundet form som ester eller glycosider, ligninkomponenter og hydrolyse-tanniner . Med hensyn til kemisk struktur kan de opdeles i derivater af cinnaminsyre og benzoesyre, der varierer i antal og substitution af hydroxyl- og methoxygrupper, og phenolsyre af usædvanlig karakter. En yderligere gruppe er depsiderne, som er en kombination af to eller flere phenolsyre . Ferulinsyre er ligesom koffeinsyre, p-cumarinsyre, synapinsyre, syrytsyre og vanillinsyre det mest almindelige kanelsyrederivat .

Ferulinsyre findes hyppigst i fuldkorn, spinat, persille, druer, rabarber og kornfrø, hovedsageligt hvede, havre, rug og byg (tabel 1). En af de phenoliske syrers, især cinnaminsyrederivater, vigtigste rolle er deres antioxidante aktivitet, som primært afhænger af antallet af hydroxyl- og methoxygrupper, der er knyttet til phenylringen . Ferulinsyre optages lettere i kroppen og forbliver længere i blodet end andre phenolsyre. Ferulinsyre anses for at være en overlegen antioxidant . Ferulinsyre har lav toksicitet og har mange fysiologiske funktioner, herunder antiinflammatorisk, antimikrobiel, kræftbekæmpende (f.eks. lunge-, bryst-, tyktarm- og hudkræft), antiarytmisk og antitrombotisk aktivitet, og det har også vist antidiabetiske virkninger og immunstimulerende egenskaber, og det reducerer skader på nerveceller og kan bidrage til at reparere beskadigede celler. Desuden er det et sportstilskud, fordi det kan neutralisere frie radikaler i muskelvævet (afhjælpe muskeltræthed). Det er blevet anvendt i vid udstrækning i lægemidler og fødevarer. Desuden anvendes det i vid udstrækning i hudplejeformuleringer som et fotobeskyttende middel (solcreme), forsinkelse af hudens fotoforældelsesprocesser og lysnende komponent. Ikke desto mindre er dets anvendelse begrænset af dets tendens til at blive hurtigt oxideret .

Antioxidativ aktivitet af ferulinsyre

Mekanismen for ferulinsyres antioxidative virkning er kompleks, hovedsageligt baseret på hæmning af dannelsen af reaktive oxygenarter (ROS) eller nitrogen, men også neutralisering (“fejning”) af frie radikaler. Desuden er denne syre ansvarlig for at chelatere protonerede metalioner, såsom Cu(II) eller Fe(II) . Ferulinsyre er ikke kun en fanger af frie radikaler, men også en hæmmer af enzymer, der katalyserer dannelsen af frie radikaler, og en forstærker af fangerenzymernes aktivitet. Det er direkte relateret til dens kemiske struktur . Dens antioxiderende egenskaber er primært relateret til opfangning af frie radikaler, binding af overgangsmetaller som jern og kobber og forebyggelse af lipidperoxidation. Mekanismen for ferulinsyres antioxidative aktivitet er evnen til at danne stabile phenoxylradikaler ved reaktion af radikalmolekylet med antioxidantmolekylet. Dette gør det vanskeligt at igangsætte en kompleks reaktionskaskade, der fører til dannelse af frie radikaler. Denne forbindelse kan også fungere som hydrogendonor og give atomer direkte til radikalerne. Dette er særlig vigtigt for beskyttelsen af lipidsyrer i cellemembranen mod uønskede autoxidationsprocesser. Som sekundær antioxidant er ferulinsyrer og beslægtede forbindelser heraf i stand til at binde overgangsmetaller som f.eks. jern og kobber . Dette forhindrer dannelsen af giftige hydroxylradikaler, som fører til peroxidation af cellemembranen.

Fri radikaler kan også dannes gennem naturlige menneskelige fysiologiske processer som f.eks. celleåndingsprocessen. Disse reaktioner katalyseres af nogle enzymer, bl.a. xanthinoxidase og cyclooxygenase-2 . Det foreslås, at hæmning af dette enzym kan forhindre de ændringer, der forårsages af oxidativt stress, herunder fotofobi . Litteraturdata rapporterer om høj effektivitet af ferulinsyre og dens derivater med hensyn til at reducere xanthinoxidase- og cyclooxygenaseaktiviteten. Det antages derfor, at ferulinsyre reducerer mængden af ROS, der produceres af den enzymkatalyserede transformation .

Ferulinsyre som antioxidant mod negativ UV-påvirkning

Højt udsat for UV-induceret oxidativ stress er keratinocytter og fibroblaster. ROS skader cellerne ved lipidperoxidation, aminosyrenitration og endda DNA-forandringer, hvilket fører til celledød. Ferulinsyre udviser beskyttende antioxidantegenskaber i forhold til forskellige hudstrukturer og hudceller. Pluemsamran og partnere beviste, at menneskelige endotelceller og keratinocytter er langt mindre modtagelige for UVA-inducerede skader forårsaget af frie radikaler, når de udsættes for ferulinsyre før bestråling. Det antages, at fibroblaster udsættes for UVA, og at den oxidative stress i forbindelse hermed er større end for de mere overfladisk eksponerede keratinocytter. Testen af humane fibroblaster viste, at ferulinsyre, der blev indgivet før eksponering for UVA-stråling, reducerede de negative virkninger af denne stråling betydeligt. Det forhindrer UV-inducerede ændringer i cellecyklus og DNA-skader og regulerer ekspressionen af DNA-reparationsgener. Hahn og partnere har vist, at den intracellulære ROS-produktion er næsten 2 gange lavere i fibroblaster, som efter bestråling med UVA får påført ferulinsyre. Lignende virkninger, i form af beskyttelse mod skader forårsaget af frie radikaler, er blevet observeret i UVB-eksponerede fibroblaster. Ambothi og Nagarajan påviste i deres forskning den beskyttende rolle af ferulinsyre, der påføres cellerne 30 min. før de udsættes for UVB. Sammenlignet med ikke-antioxidant-eksponerede celler blev der observeret cytotoksicitet, lipidperoxidation, DNA-forandringer, fald i antioxidantenzymer og reduceret ROS-produktion. Da UVB-inducerede ROS er en af de faktorer, der i høj grad bidrager til udviklingen af hudkræft, er ferulinsyre, som er kendt for at sænke deres niveau, blevet anset for at være et lovende kræftbekæmpende stof . I en anden undersøgelse af humane fibroblaster viste ferulinsyre sig at være et effektivt stof, der beskytter varmechokproteiner mod nedbrydning forårsaget af hydrogenperoxid. Som følge heraf viste den cellebehandlede test, før UV-stråling, en betydeligt større celleoverlevelse og mindre ROS-inducerede skader. Det har vist sig at være tæt forbundet med betydeligt øgede niveauer af beskyttende varmechokproteiner sammenlignet med ferulinsyreforsøget .

Aktiveringen af MMP-2 og MMP-9 under påvirkning af UVB-stråling fører til fotosaturering og igangsættelse af fotokancerogeneseprocesser . Staniforth et al. har bevist, at disse processer forhindres effektivt ved anvendelse af ferulinsyre, lige efter eksponering for UVB-stråling. Undersøgelser udført på mus viste et fald i MMP-2 og MMP-9 aktiviteten med henholdsvis 37 og 83 % sammenlignet med den ikke-antioxidant-eksponerede gruppe . Ferulinsyre, der indgives før bestråling, medfører reduceret cytotoksicitet, mindre stimulering af MMP-1-matrixmetalloproteinaser og generering af ROS sammenlignet med dem, der udsættes uden antioxidant. Også niveauet af endogene antioxidanter, glutathion og katalase, faldt mindre og genoprettedes hurtigere i sonden med ferulinsyre. Den testede antioxidant viste sig at være effektiv ikke kun for sin evne til at fange frie radikaler, men også for sin beskyttende virkning på det intracellulære antioxidantsystem . Bian og partnere har påvist en høj effektivitet af ferulinsyre i forebyggelsen af H2O2-induceret skade i humane embryonale nyreceller. Anvendelse af ferulinsyre før eksponering for H2O2 øgede cellernes overlevelse og antioxidant-enzymniveauet (katalase, superoxiddismutase). Det er blevet anført, at naturlige antioxidanter som ferulinsyre kan forhindre negative ændringer i kroppen som følge af oxidativt stress, herunder kollagennedbrydning.

Kawaguchi et al. viste i deres undersøgelse af humane fibroblaster, at hovedårsagen til elastose (ophobning af tropoelastinaggregater i hudens retikulære lag) er frie oxygenradikaler. I de celler, der blev udsat for ROS, blev der observeret en betydelig stigning i tropoelastin mRNA-ekspressionen. Denne proces blev reduceret, når fibroblasterne blev behandlet med katalase, der betegnes som frie radikalfangere. På dette grundlag foreslår forfatterne, at brugen af antioxidanter som ferulinsyre kunne forhindre det ugunstige elastosefænomen .

Angiogeneseeffekt

I lyset af den nuværende viden menes ferulinsyre at have en angiogeneseeffekt ved at påvirke aktiviteten af de vigtigste faktorer, der er involveret heri, dvs. vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF), pladeafledt vækstfaktor (PDGF) og hypoxi-inducerbar faktor 1 (HIF-1). Lin og partnere har i deres forskning, der er udført ved hjælp af humane navlevenen-endotelceller, vist, at ferulinsyre øger VEGF- og PDGF-ekspressionen og øger mængden af hypoxiinduceret HIF-1, hvilket genererer hypoxi-reponsive reaktioner. Forfatterne mener, at ferulinsyre er et effektivt stof, der fremmer dannelsen af nye kar, som det fremgår af både in vivo og in vitro undersøgelser .

Regenerations- og sårhelingsvirkning

Det forsøg, der blev udført med brug af diabetiske rotter, viste, at ferulinsyre fremskynder regenerering og heling af sår. Sårkontraktionsprocenten hos de rotter, som fik ferulinsyresalve, var 27% efter 4 dage, mens den i gruppen, som ikke fik den, kun var 14% efter 4 dage. Efter 16 dage var rotter, der blev behandlet med ferulinsyre, næsten helt helet (96 %). I en kontrolgruppe, der fik en salve med 1 % soframycin, der er standardiseret til behandling af svært helende sår, var såret helet i 83 % efter 16 dage. Der var også en hurtigere forekomst af granulomer i ferulinsyregruppen og en hurtigere epithelisering sammenlignet med kontrolgruppen . Ghaisas og partnere , i en lignende undersøgelse, iagttog i en lignende undersøgelse, ud over en hurtigere skrumpning af såret og øget epitelisering, en øget hydroxyprolin- og hydroxylysinsyntese (vigtige aminosyrer involveret i sårheling, som er forløbere for kollagen), i huden hos diabetiske rotter, som fik ferulinsyre. Desuden er det blevet vist, at brugen af ferulinsyresalve under heling hæmmer lipidperoxidation og øger katalase, superoxiddismutase og glutathion. Forfatterne foreslår, at dette fænomen også fremskynder sårets skrumpning betydeligt.

Anvendelsen af ferulinsyre i kosmetologi og æstetisk dermatologi

Forebyggelse af hudens aldringsprocesser er et af de vigtigste emner i moderne kosmetologi og æstetisk medicin. Beskyttelse mod virkningerne af eksterne faktorer som f.eks. UV-stråling, luftforurening og fri-radikalspuling spiller en vigtig rolle. Blandt de forbindelser med dokumenteret antioxidativ virkning er ferulinsyre. Oprindeligt blev det anvendt i kosmetik som en stabilisator af andre almindeligt kendte antioxidanter såsom C-vitamin og E-vitamin. Forskning viser imidlertid, at denne forbindelse ikke kun anvendes som en supplerende forbindelse, men også som en aktiv ingrediens med antioxidative egenskaber, som støtter intracellulære antioxidantforsvarssystemer. Takket være dette har ferulinsyre en beskyttende rolle for de vigtigste hudstrukturer (keratinocytter, fibroblaster, kollagen, elastin), som anvendes i kosmetiske antiaging-formuleringer. På grund af sin evne til at hæmme det vigtigste enzym i melanogenese (tyrosinase) anvendes den også i kosmetiske formuleringer mod pletter.

Ferulinsyre anvendes i præparater til hudoplysning, fordi den hæmmer tyrosinaseaktivitet (et enzym, der er involveret i melanogenese) og hæmmer melanocytspredning . Staniforth et al. bemærkede, at ferulinsyre absorberer UV (290-320 nm). For at øge den lysnende effekt kan ferulinsyre kombineres med andre forbindelser, der også har en lysnende effekt, men ved andre processer, såsom niacinamid (hæmmer bevægelsen af melanosomer fra melanocytter til keratinocytter). Saint-Leger et al. rapporterede bedre virkninger af ferulinsyre efter tilsætning af et keratolytisk middel som f.eks. lipohydroxycarboner.

Ferulinsyre anvendes i vid udstrækning i hudplejeformuleringer som en forsinkelse af hudens fotoforældningsprocesser og fotobeskyttende middel. Dens anvendelse som en topisk antioxidant er blevet en vigtig administrationsvej på grund af opretholdelse af en høj lokal koncentration og den lave kutane metabolisme . Desuden trænger lokal ferulinsyre dybt ind i huden, både ved sur og neutral pH, i dissocieret og ikke-dissocieret form . Saija et al. undersøgte indtrængningen af ferulinsyre og koffeinsyre, der er opløselige i mættede vandige opløsninger (pH 3 og pH 7,2), gennem et snit i den menneskelige hud i Franz-cellerne. Det viste sig, at disse syrer, uanset pH, trængte ind i stratum corneum. Det blev bemærket, at ferulinsyre har en lidt bedre penetrationsevne, hvilket blev forklaret med denne syres kendte højere lipofilihed. Forskning i phenoliske antioxidanter har vist, at ferulinsyre forbedrer den kemiske stabilitet af L-ascorbinsyre- og α-tocopherolpræparater og dermed øger deres fotobeskyttende egenskaber.

Ferulinsyre anvendes til fremstilling af ansigtsmasker samt antioxidant-, beskyttelses- og fugtgivende cremer/lotioner. Den anbefalede syrekoncentration i kosmetiske produkter af denne type er fra 0,5 til 1 %. Ferulinsyre anvendes også i medicinsk kosmetologi og i æstetiske saloner. Den anvendes oftest i en koncentration på 12 % og i kombination med C-vitamin og hyaluronsyre. Ferulinsyre anvendes i følgende procedurer: microneedling og mesoterapi uden nåle, kemiske peelinger og plejebehandlinger. Indikationer for brug af ferulinsyre omfatter hudaldring og fotoældning, hyperpigmentering (melasma), seborrheisk hud og akne.

Slutning

Den hidtil udførte forskning har vist, at ferulinsyre har stærke antioxidantegenskaber, hvilket er direkte involveret med dens beskyttende rolle over for cellestrukturer og hæmning af melanogenese. Den anvendes i stigende grad i kosmetiske præparater, hovedsagelig for at hæmme fotostage. Samtidig bidrager den til at reducere fine rynker og eksisterende misfarvninger. God indtrængning i huden, kompatibilitet med mange kosmetiske formler og stabiliserende egenskaber for andre ingredienser gør ferulinsyre til en stadig mere anvendt forbindelse i kosmetologien.

Anerkendelser

Dette arbejde blev støttet af lovpligtig forskningsaktivitet fra Institut for Kosmetologi og Æstetisk Dermatologi, Det Farmaceutiske Fakultet, Medicinsk Universitet i Lodz, Nr. 503/3-066-01/503-31-001.

Oplysningserklæring

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Author Contacts

Artikel-/publikationsdetaljer

Copyright / Lægemiddeldosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: https://www.karger.com/SPP

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Afvisning: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.