Antioxidant Properties of Ferulic Acid and Its Possible Application

Abstract

Ferulinezuur heeft een lage toxiciteit en bezit vele fysiologische functies (anti-inflammatoire, antioxidant, antimicrobiële activiteit, antikanker, en antidiabetische werking). Het wordt veel gebruikt in de farmaceutische, voedings- en cosmetica-industrie. Ferulinezuur is een vrije-radicalenvanger, maar ook een remmer van enzymen die de vorming van vrije radicalen katalyseren en een versterker van de activiteit van enzymen die vrije radicalen wegvangen. Ferulinezuur heeft een beschermende rol voor de belangrijkste huidstructuren: keratinocyten, fibroblasten, collageen, elastine. Het remt de melanogenese, bevordert de angiogenese en versnelt de wondgenezing. Het wordt op grote schaal toegepast in huidverzorgingsformules als fotobeschermend middel, vertrager van huidverouderingsprocessen en ophelderend bestanddeel. Niettemin wordt het gebruik ervan beperkt door zijn neiging om snel te worden geoxideerd.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Inleiding

Eigenschappen van ferulinezuur

Ferulinezuur (-3- prop-2-enoic zuur) (Fig. 1) behoort tot de fenolzuurgroep die algemeen wordt aangetroffen in plantenweefsels . Fenolzuren zijn secundaire metabolieten met uiteenlopende chemische structuren en biologische eigenschappen. Ze worden vooral aangetroffen in gebonden vorm als ester of glycosiden, ligninecomponenten en hydrolyserende tannines . Wat de chemische structuur betreft, kunnen zij worden onderverdeeld in derivaten van kaneelzuur en benzoëzuur, variërend in aantal en substitutie van hydroxyl- en methoxygroepen, en fenolzuren met een ongewoon karakter. Een bijkomende groep is de depside, die een combinatie is van twee of meer fenolzuren . Ferulinezuur is, evenals cafeïnezuur, p-cumaarzuur, synapinezuur, syrytezuur en vanillinezuur, het meest voorkomende derivaat van kaneelzuur .

Ferulinezuur komt het meest voor in volle granen, spinazie, peterselie, druiven, rabarber, en graanzaden, voornamelijk tarwe, haver, rogge en gerst (tabel 1). Een van de belangrijkste rollen van fenolzuren, vooral van derivaten van kaneelzuur, is hun antioxiderende werking, die vooral afhangt van het aantal hydroxyl- en methoxygroepen dat aan de fenylring vastzit. Ferulinezuur wordt gemakkelijker in het lichaam opgenomen en blijft langer in het bloed dan alle andere fenolzuren. Ferulinezuur wordt beschouwd als een superieure antioxidant. Ferulinezuur heeft een lage toxiciteit en bezit vele fysiologische functies, waaronder ontstekingsremmende, antimicrobiële, kankerbestrijdende (bijvoorbeeld long-, borst-, colon- en huidkanker), anti-aritmische en antitrombotische activiteit, en het heeft ook antidiabetische effecten en immunostimulerende eigenschappen, en het vermindert schade aan zenuwcellen en kan helpen bij het herstel van beschadigde cellen. Bovendien is het een sportsupplement omdat het vrije radicalen in het spierweefsel kan neutraliseren (spiervermoeidheid verlichten). Het wordt op grote schaal gebruikt in de farmaceutica en de voedingsmiddelenindustrie. Bovendien wordt het veel toegepast in huidverzorgingsformules als fotobeschermend middel (zonnefilter), vertrager van huidveroudering en ophelderend bestanddeel. Niettemin wordt het gebruik ervan beperkt door de neiging snel te oxideren .

Antioxidatieve activiteit van ferulazuur

Het werkingsmechanisme van ferulazuur als antioxidant is complex en berust hoofdzakelijk op de remming van de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS) of stikstof, maar ook op de neutralisatie (“vegen”) van vrije radicalen. Bovendien is dit zuur verantwoordelijk voor het cheleren van geprotoneerde metaalionen, zoals Cu(II) of Fe(II) . Ferulinezuur is niet alleen een vrije-radicalenvanger, maar ook een remmer van enzymen die de vorming van vrije radicalen katalyseren en een versterker van de activiteit van enzymen die vrije radicalen wegvangen. Dit houdt rechtstreeks verband met zijn chemische structuur. Zijn antioxiderende eigenschappen houden voornamelijk verband met het wegvangen van vrije radicalen, het binden van overgangsmetalen zoals ijzer en koper, en het voorkomen van lipide-peroxidatie. Het mechanisme van de antioxidatieve werking van ferulinezuur is de mogelijkheid om stabiele fenoxylradicalen te vormen, door de reactie van de radicaalmolecule met de molecule van de antioxidant. Hierdoor wordt het moeilijk om een complexe reactiecascade op gang te brengen die leidt tot de generatie van vrije radicalen. Deze verbinding kan ook fungeren als waterstofdonor, waarbij atomen rechtstreeks aan de radicalen worden afgegeven. Dit is bijzonder belangrijk voor de bescherming van de lipidezuren van het celmembraan, tegen ongewenste autoxidatieprocessen. Als secundaire antioxidant zijn ferulinezuren en verwante verbindingen in staat overgangsmetalen zoals ijzer en koper te binden . Dit voorkomt de vorming van toxische hydroxylradicalen, die tot peroxidatie van het celmembraan leiden.

Vrije radicalen kunnen ook worden gevormd door natuurlijke menselijke fysiologische processen, zoals het celademhalingsproces. Deze reacties worden gekatalyseerd door sommige enzymen, onder andere xanthine oxidase en cyclooxygenase-2 . Er wordt gesuggereerd dat remming van dit enzym de door oxidatieve stress veroorzaakte veranderingen, waaronder fotofobie, zou kunnen voorkomen. Literatuurgegevens melden een hoge werkzaamheid van ferulinezuur en zijn derivaten bij het verminderen van xanthine-oxidase en cyclooxygenase-activiteit. Daarom wordt aangenomen dat ferulinezuur de hoeveelheid ROS vermindert die door de enzym-gekatalyseerde omzetting worden geproduceerd.

Ferulinezuur als een antioxidant tegen negatieve UV-invloed

Hoog blootgesteld aan UV-geïnduceerde oxidatieve stress zijn keratinocyten en fibroblasten. ROS beschadigen cellen door het proces van lipide peroxidatie, aminozuur nitratie, en zelfs DNA-veranderingen, wat leidt tot celdood. Ferulinezuur vertoont beschermende antioxiderende eigenschappen ten opzichte van verschillende huidstructuren en huidcellen. Pluemsamran en zijn partners hebben aangetoond dat menselijke endotheelcellen en keratinocyten veel minder gevoelig zijn voor door UVA veroorzaakte schade door vrije radicalen wanneer zij vóór de bestraling worden blootgesteld aan ferulinezuur. Aangenomen wordt dat fibroblasten aan UVA worden blootgesteld en dat de daarmee gepaard gaande oxidatieve stress groter is dan die van de meer oppervlakkig blootgestelde keratinocyten. Uit de test met menselijke fibroblasten is gebleken dat ferulinezuur, toegediend vóór de blootstelling aan UVA-straling, de schadelijke effecten daarvan aanzienlijk vermindert. Het voorkomt UV-geïnduceerde celcyclusveranderingen en DNA-schade en reguleert de expressie van DNA-herstelgenen. Hahn en partners hebben aangetoond dat de intracellulaire ROS-productie bijna 2-maal lager is bij fibroblasten die na bestraling met UVA ferulinezuur toegediend krijgen. Soortgelijke effecten, in de vorm van bescherming tegen schade door vrije radicalen, zijn waargenomen bij fibroblasten die aan UVB zijn blootgesteld. In hun onderzoek toonden Ambothi en Nagarajan de beschermende rol aan van ferulinezuur dat 30 minuten vóór de blootstelling aan UVB op de cellen werd aangebracht. Vergeleken met cellen die niet aan antioxidant werden blootgesteld, werden cytotoxiciteit, lipide peroxidatie, DNA-veranderingen, afname van antioxidant-enzymen en verminderde ROS-productie waargenomen. Aangezien door UVB veroorzaakte ROS een van de factoren zijn die aanzienlijk bijdragen tot de ontwikkeling van huidkanker, is ferulinezuur, waarvan bekend is dat het de niveaus ervan verlaagt, een veelbelovende antikankerstof gebleken. In een andere studie op menselijke fibroblasten bleek ferulinezuur een doeltreffende stof te zijn die de proteïnen van de hitteschok beschermt tegen degradatie door waterstofperoxide. Als gevolg daarvan vertoonde de met cellen behandelde proef, voorafgaand aan UV-bestraling, een aanzienlijk grotere overleving van de cellen en minder door ROS veroorzaakte schade. Het is bewezen dat dit nauw samenhangt met significant verhoogde niveaus van beschermende heat shock-eiwitten in vergelijking met de ferulinezuurproef .

De activering van MMP-2 en MMP-9 onder invloed van UVB-straling leidt tot fotosaturatie en initiatie van fotokankerogeneseprocessen . Staniforth et al. hebben aangetoond dat deze processen effectief worden voorkomen door de toepassing van ferulinezuur, vlak na blootstelling aan UVB-straling. Onderzoek bij muizen toonde een daling van de MMP-2 en MMP-9 activiteit aan met respectievelijk 37 en 83%, vergeleken met de groep die niet aan antioxidant werd blootgesteld. Ferulinezuur toegediend vóór bestraling veroorzaakt minder cytotoxiciteit, minder stimulatie van MMP-1 matrix metalloproteïnases, en de generatie van ROS, vergeleken met die blootgesteld zonder antioxidant. Ook het niveau van endogene antioxidanten, glutathion en catalase, daalde minder en herstelde sneller bij de sonde met ferulinezuur. De geteste antioxidant bleek niet alleen effectief te zijn voor zijn vermogen vrije radicalen te vangen, maar ook voor zijn beschermende effect op het intracellulaire antioxidantensysteem. Bian en partners hebben een hoge werkzaamheid van ferulinezuur aangetoond bij het voorkomen van door H2O2 veroorzaakte schade in menselijke embryonale niercellen. Toepassing van ferulinezuur, vóór blootstelling aan H2O2, verhoogde de overleving van de cellen en het niveau van antioxidant enzymen (catalase, superoxide dismutase). Er is gesteld dat natuurlijke antioxidanten zoals ferulinezuur nadelige veranderingen in het lichaam als gevolg van oxidatieve stress kunnen voorkomen, waaronder de afbraak van collageen.

Kawaguchi et al. toonden in hun studie op menselijke fibroblasten aan dat de belangrijkste oorzaak van elastose (ophoping van tropoelastine-aggregaten in de reticulaire laag van de huid) vrije zuurstofradicalen zijn. In de cellen die aan ROS werden blootgesteld, werd een aanzienlijke toename van tropoelastine mRNA expressie waargenomen. Dit proces werd verminderd wanneer de fibroblasten werden behandeld met catalase, de zogenoemde vrije radicaalvangers. Op basis hiervan suggereren de auteurs dat het gebruik van antioxidanten zoals ferulinezuur het ongunstige elastose fenomeen zou kunnen voorkomen.

Angiogenese Effect

In het licht van de huidige kennis, wordt ferulinezuur verondersteld een angiogenese effect te hebben door het beïnvloeden van de activiteit van de belangrijkste factoren die hierbij betrokken zijn, d.w.z., vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), en hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF-1). Lin en partners hebben in hun onderzoek met menselijke navelstreng endotheelcellen aangetoond dat ferulinezuur de expressie van VEGF en PDGF versterkt en de hoeveelheid door hypoxie geïnduceerd HIF-1 verhoogt, hetgeen hypoxie-responsieve reacties genereert. De auteurs zijn van mening dat ferulinezuur een effectieve stof is die de vorming van nieuwe vaten bevordert, zoals blijkt uit zowel in vivo als in vitro studies.

Regeneratie en Wondgenezingseffect

Het experiment uitgevoerd met het gebruik van diabetische ratten toonde aan dat ferulinezuur de regeneratie en genezing van wonden versnelt. Het percentage wondcontractie bij ratten aan wie ferulinezuurzalf werd toegediend, bedroeg 27% na 4 dagen, terwijl dit bij de groep die geen zalf kreeg, slechts 14% was na 4 dagen. Na 16 dagen waren de met ferulinezuur behandelde ratten bijna volledig genezen (96%). In een controlegroep die een zalf gebruikte met 1% soframycine, gestandaardiseerd voor de behandeling van moeilijk te genezen wonden, was de wond na 16 dagen voor 83% genezen. Er was ook een sneller begin van granulomen in de ferulinezuurgroep en een snellere epithelialisatie in vergelijking met de controlegroep . Ghaisas en partners constateerden in een soortgelijk onderzoek, naast een sneller slinken van de wond en een snellere epithelialisatie, een verhoogde hydroxyproline- en hydroxylysinesynthese (belangrijke aminozuren die een rol spelen bij de wondgenezing en die de voorlopers zijn van collageen) in de huid van diabetische ratten aan wie ferulinezuur werd toegediend. Bovendien is aangetoond dat het gebruik van ferulinezuurzalf tijdens de genezing lipide peroxidatie remt en catalase, superoxide dismutase en glutathion doet toenemen. De auteurs suggereren dat dit fenomeen ook het slinken van de wond aanzienlijk versnelt.

Het gebruik van ferulinezuur in de cosmetologie en de esthetische dermatologie

Het voorkomen van huidverouderingsprocessen is een van de belangrijkste kwesties in de hedendaagse cosmetologie en esthetische geneeskunde. Bescherming tegen de effecten van externe factoren zoals UV-straling, luchtverontreiniging en het wegvangen van vrije radicalen speelt een belangrijke rol. Tot de verbindingen met bewezen antioxidatieve werking behoort ferulinezuur. Aanvankelijk werd het in cosmetica gebruikt als stabilisator van andere algemeen bekende antioxidanten, zoals vitamine C en vitamine E. Onderzoek toont echter aan dat deze verbinding niet alleen als extra verbinding wordt gebruikt, maar ook als actief ingrediënt met antioxidatieve eigenschappen, dat de intracellulaire antioxidantafweersystemen ondersteunt. Hierdoor heeft ferulinezuur een beschermende rol voor de belangrijkste huidstructuren (keratinocyten, fibroblasten, collageen, elastine), wat wordt gebruikt in anti-aging cosmetische formuleringen. Vanwege zijn vermogen om het belangrijkste enzym van de melanogenese (tyrosinase) te remmen, wordt het ook gebruikt in cosmetische formuleringen tegen puistjes.

Ferulinezuur wordt gebruikt in huidverlichtende preparaten omdat het de tyrosinase-activiteit (een enzym dat betrokken is bij melanogenese) remt en de melanocytaire proliferatie afremt. Staniforth et al. merkten op dat ferulinezuur UV absorbeert (290-320 nm). Om het oplichtende effect te versterken, kan ferulinezuur worden gecombineerd met andere verbindingen die ook een oplichtend effect hebben, maar door andere processen, zoals niacinamide (remt de beweging van melanosomen van melanocyten naar keratinocyten). Saint-Leger et al. meldden betere effecten van ferulinezuur na toevoeging van een keratolytisch middel zoals lipohydroxycarbonen.

Ferulinezuur wordt veel toegepast in huidverzorgingsformules als vertrager van huidverouderingsprocessen en fotoprotectief middel. De toepassing van ferulinezuur als lokaal antioxidant is een belangrijke toedieningsweg geworden vanwege het behoud van een hoge lokale concentratie en het lage huidmetabolisme. Bovendien dringt lokaal ferulinezuur diep door in de huid, zowel bij zure als bij neutrale pH, zowel in gedissocieerde als in niet-gedissocieerde vorm . Saija et al. bestudeerden de penetratie van ferulinezuur en cafeïnezuur, oplosbaar in verzadigde waterige oplossingen (pH 3 en pH 7,2) door een menselijke huidsnede in de Franz-cellen. Het bleek dat deze zuren, ongeacht de pH, het stratum corneum penetreerden. Opgemerkt werd dat ferulinezuur een iets beter penetratievermogen heeft, hetgeen verklaard werd door de bekende hogere lipofiliteit van dit zuur. Uit onderzoek naar fenolische antioxidanten is gebleken dat ferulinezuur de chemische stabiliteit van L-ascorbinezuur en α-tocoferolpreparaten verbetert, waardoor de fotoprotectie-eigenschappen toenemen.

Ferulinezuur wordt gebruikt bij de productie van gezichtsmaskers, alsmede antioxidant-, beschermende en vochtinbrengende crèmes/lotions. De aanbevolen zuurconcentratie in dit soort cosmetische producten ligt tussen 0,5 en 1%. Ferulinezuur wordt ook gebruikt in de medische cosmetologie en in esthetische salons. Het wordt meestal gebruikt in een concentratie van 12% en in combinatie met vitamine C en hyaluronzuur. Ferulinezuur wordt gebruikt bij de volgende procedures: microneedling en mesotherapie zonder naalden, chemische peelings en verzorgingsbehandelingen. Indicaties voor het gebruik van ferulinezuur zijn huidveroudering en fotoveroudering, hyperpigmentatie (melasma), seborroïsche huid en acne.

Conclusie

Uit het tot nu toe verrichte onderzoek is gebleken dat ferulinezuur sterke antioxiderende eigenschappen heeft, die direct betrokken zijn bij zijn beschermende rol voor de celstructuren en de remming van melanogenese. Het wordt steeds meer gebruikt in cosmetische preparaten, vooral om fotoveroudering tegen te gaan. Tegelijkertijd helpt het fijne rimpels en bestaande verkleuringen te verminderen. Goede penetratie in de huid, compatibiliteit met vele cosmetische formules, en stabiliserende eigenschappen van andere ingrediënten maken ferulinezuur een steeds vaker gebruikte verbinding in de cosmetologie.

Acknowledgements

Dit werk werd ondersteund door wettelijk voorgeschreven onderzoeksactiviteit van het Departement Cosmetologie en Esthetische Dermatologie, Faculteit Farmacie, Medische Universiteit van Lodz, No. 503/3-066-01/503-31-001.

Disclosure Statement

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenverstrengeling.

Author Contacts

Artikel / Publicatie Details