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要旨

フェルラ酸は毒性が低く、多くの生理機能（抗炎症、抗酸化、抗菌活性、抗癌、抗糖尿病効果）を有しています。 医薬品、食品、化粧品業界で広く使用されています。 フェルラ酸はフリーラジカル消去剤であると同時に、フリーラジカル発生を触媒する酵素の阻害剤、消去酵素の活性を増強する作用がある。 フェルラ酸は、ケラチノサイト、線維芽細胞、コラーゲン、エラスチンなど、皮膚の主要な構造を保護する役割を担っています。 また、メラニン生成を抑制し、血管新生を促進し、創傷治癒を促進させる。 光保護剤、皮膚の光老化プロセスの遅延剤、ブライトニング成分として、スキンケア製剤に広く応用されている。 それにもかかわらず、その使用は急速に酸化される傾向によって制限されています

© 2018 S. Karger AG, Basel

はじめに

フェルラ酸の特性

Ferulic acid (-3- prop-2-enoic acid) (Fig. 1) is belong to the phenolic acid group commonly found in plant tissues .植物組織に見られるフェノール酸グループに属し、その性質から、フェルラ酸は、植物性脂肪酸の一種です。 フェノール酸は、様々な化学構造と生物学的性質を持つ二次代謝産物である。 植物には主にエステルや配糖体、リグニン成分、加水分解タンニンとして結合した形で存在する . 化学構造的には、水酸基やメトキシ基の数や置換度が異なる桂皮酸や安息香酸の誘導体と、特異な性質を持つフェノール酸に分けられる。 さらに、2つ以上のフェノール酸が結合したデポサイドというグループもある。 フェルラ酸はカフェー酸、p-クマル酸、シナピン酸、サイライト酸、バニリン酸と同様、最も一般的な桂皮酸誘導体です。

Fig.

フェルラ酸は全粒粉、ほうれん草、パセリ、ぶどう、ルバーブ、穀類の種子（主に小麦、オート麦、ライ麦、大麦）に最も多く含まれています（表1）。 フェノール酸、特に桂皮酸誘導体の最も重要な役割の1つは抗酸化活性であり、これは主にフェニル環に結合している水酸基とメトキシ基の数に依存する . フェルラ酸は、他のフェノール酸よりも体内に吸収されやすく、血中に長く留まります。 フェルラ酸は、優れた抗酸化物質と考えられています。 フェルラ酸は毒性が低く、抗炎症、抗菌、抗がん（例えば肺がん、乳がん、大腸がん、皮膚がん）、抗不整脈、抗血栓活性など多くの生理機能を持ち、また抗糖尿病作用や免疫賦活作用を示し、神経細胞の損傷を軽減し損傷細胞の修復に役立つとされています。 さらに、筋肉組織のフリーラジカルを中和する（筋肉疲労を緩和する）作用があることから、スポーツサプリメントとしても注目されている。 薬学や食品にも広く利用されている。 さらに、光保護剤（日焼け止め）、皮膚の光老化プロセスの遅延、およびブライトニング成分として、スキンケア製剤に広く適用されている。 それにもかかわらず、急速に酸化される傾向があるため、その使用は制限されています。

表1.

植物由来食品中のフェルラ酸平均含有量

フェルラ酸の抗酸化活性

フェルール酸の抗酸化作用メカニズムは複雑で、主に活性酸素（ROS）や窒素の生成抑制に基づいていますが、フリーラジカルを中和（「掃除」）することもできます。 さらに、この酸は、Cu(II)やFe(II)などのプロトン化した金属イオンのキレートを担っている。 フェルラ酸はフリーラジカル捕捉剤であるだけでなく、フリーラジカルの生成を触媒する酵素の阻害剤、捕捉酵素の活性向上剤でもある。 それは、その化学構造に直接関係している . その抗酸化作用は、主にフリーラジカルの消去、鉄や銅などの遷移金属との結合、脂質の過酸化防止に関連している。 フェルラ酸の抗酸化作用のメカニズムは、ラジカル分子と抗酸化物質の分子との反応により、安定なフェノキシルラジカルを形成する能力である。 このため、フリーラジカルの発生につながる複雑な反応カスケードを起こしにくくすることができる。 また、この化合物は水素供与体として作用し、ラジカルに直接原子を与えることもある。 これは、細胞膜の脂質酸を望ましくない自動酸化から保護するために特に重要です。 二次的な抗酸化物質として、フェルラ酸およびその関連化合物は、鉄や銅などの遷移金属と結合することができます。

フリーラジカルは、細胞呼吸のプロセスなど、人間の自然な生理的プロセスによっても形成されることがあります。 これらの反応は、キサンチンオキシダーゼやシクロオキシゲナーゼ-2などの酵素によって触媒される。 この酵素を阻害することにより、羞明を含む酸化ストレスによる変化を防ぐことができると考えられている。 フェルラ酸およびその誘導体は、キサンチンオキシダーゼおよびシクロオキシゲナーゼ活性の低下に対して高い効果を示すことが文献的に報告されています。 したがって、フェルラ酸は、酵素触媒変換によって生成される活性酸素の量を減らすと考えられています。

Ferulic Acid as an Antioxidant against Negative UV Influence

UV誘導酸化ストレスに強くさらされるのはケラチノサイトと線維芽生えです。 活性酸素は過酸化脂質、アミノ酸の硝化、さらにはDNAの変化の過程で細胞にダメージを与え、細胞死に至らせる。 フェルラ酸は、様々な皮膚構造や皮膚細胞に相対して、保護的な抗酸化作用を示す。 Pluemsamranとパートナーは、ヒト内皮細胞とケラチノサイトは、照射前にフェルラ酸にさらされると、UVA誘導フリーラジカル損傷に対する感受性がはるかに低くなることを証明しました。 線維芽細胞はUVAにさらされ、それに伴う酸化ストレスは、より表層にさらされるケラチノサイトのそれよりも大きいと考えられています。 ヒト線維芽細胞試験では、UVA照射前にフェルラ酸を投与することで、その悪影響が有意に軽減されることが示された。 紫外線による細胞周期の変化とDNA損傷を防ぎ、DNA修復遺伝子の発現を調節する。 Hahnとそのパートナーは、UVA照射後にフェルラ酸を塗布した線維芽細胞では、細胞内ROS産生が約2倍低くなることを明らかにした。 UVBを照射した線維芽細胞でも、フリーラジカルによるダメージからの保護という形で、同様の効果が観察された。 AmbothiとNagarajanの研究では、UVBを照射する30分前にフェルラ酸を細胞に塗布することで、保護作用があることが実証されました。 抗酸化剤に暴露していない細胞と比較して、細胞毒性、脂質過酸化、DNAの変化、抗酸化酵素の減少、活性酸素の産生の減少が観察されました。 UVBによる活性酸素は皮膚がんの発生に大きく寄与する要因の一つであり、そのレベルを下げることが知られているフェルラ酸は、有望な抗がん物質であることが判明しています。 また、ヒト線維芽細胞を用いた別の研究では、フェルラ酸は過酸化水素による熱ショックタンパク質の分解を防ぐ有効な物質であることが証明されました。 その結果、紫外線照射前の細胞処理アッセイでは、細胞の生存率が有意に高く、活性酸素によるダメージが少なかった。 フェルラ酸の試験と比較して、保護的な熱ショックタンパク質のレベルが有意に増加することと密接な関係があることが証明されました。

UVB放射線の影響下でMMP-2とMMP-9の活性化は、光飽和と光がん形成プロセスの開始を導きます 。 Staniforthらは、これらのプロセスは、UVB放射への曝露直後に、フェルラ酸の適用によって効果的に防止されることを証明した。 マウスを用いた研究では、MMP-2およびMMP-9の活性が、抗酸化剤に暴露していないグループと比較して、それぞれ37および83％減少した。 フェルラ酸を照射前に投与すると、抗酸化剤なしで照射した場合と比較して、細胞毒性、MMP-1マトリックスメタロプロテアーゼの刺激、活性酸素の発生が抑制されます。 また、内因性抗酸化物質であるグルタチオンとカタラーゼのレベルも、フェルラ酸を投与したプローブでは低下が少なく、回復も早かった。 試験した抗酸化物質は、フリーラジカル消去能力だけでなく、細胞内抗酸化システムの保護効果もあることが証明された 。 Bianとそのパートナーは、ヒト胚性腎臓細胞におけるH2O2誘発損傷の防止にフェルラ酸が高い効果を発揮することを実証した。 H2O2にさらされる前にフェルラ酸を塗布すると、細胞の生存率と抗酸化酵素レベル（カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ）が上昇したのである。 フェルラ酸のような天然の抗酸化物質は、コラーゲンの分解など、酸化ストレスから生じる体内の悪影響を防ぐことができると述べられています。

川口らは、ヒト線維芽細胞を用いた研究で、エラストシス（皮膚の網状層にトロポエラスチンの凝集体が蓄積）の主因がフリー酸素ラジカルであることを明らかにしたのです。 活性酸素にさらされた細胞では、トロポエラスチンのmRNAの発現が有意に増加することが観察された。 この過程は、線維芽細胞をフリーラジカルスカベンジャーと呼ばれるカタラーゼで処理すると軽減された。 このことから、著者らはフェルラ酸のような抗酸化物質の使用は好ましくないエラストーシス現象を防ぐことができると示唆している。

血管新生効果

現在の知識に照らすと、フェルラ酸は血管内皮成長因子（VEGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、低酸素誘導因子1（HIF-1）という主要関与因子の活動に影響を与えることで血管新生効果を持っていると考えられている。 Linらは、ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いて行った研究において、フェルラ酸がVEGFおよびPDGFの発現を増強し、低酸素誘導性HIF-1の量を増加させ、低酸素応答性を生み出すことを明らかにした。 フェルラ酸は、in vivoとin vitroの両方の研究で証明されているように、新しい血管の形成を促進する有効な物質であると著者らは考えています。

再生・創傷治癒効果

糖尿病ラットを使用した実験では、フェルラ酸が傷の再生・治癒を促進することが証明されました。 フェルラ酸軟膏を投与したラットでは4日後の創傷収縮率が27％であったのに対し、投与しなかった群では4日後に14％にとどまりました。 16日後、フェルラ酸を投与したラットはほぼ完全に治癒した（96％）。 難治性創傷の治療に標準化されているソフラマイシンを1％含む軟膏を使用した対照群では、16日後に83％の傷が治った。 また、フェルラ酸投与群では対照群に比べ、肉芽腫の発生が早く、上皮化も早かった. Ghaisasとパートナーは、同様の研究で、傷の迅速な縮小と上皮化の増加に加えて、フェルラ酸を与えた糖尿病ラットの皮膚で、ヒドロキシプロリンとヒドロキシリジン合成（創傷治癒に関わる主要アミノ酸で、コラーゲンの前駆体）の増加が観察されました。 さらに、フェルラ酸軟膏を治癒中に使用すると、過酸化脂質が抑制され、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンが増加することが明らかになった。 この現象はまた、傷の収縮を著しく促進することを示唆しています。

The Use of Ferulic Acid in Cosmetology and Aesthetic Dermatology

Prevent of skin aging processes is one of the main issues in contemporary cosmetology and aesthetic medicine.This is a rapid rapid rapid skin aging processes. 紫外線、大気汚染、フリーラジカル消去などの外的要因の影響からの保護が重要な役割を担っている。 抗酸化作用が証明されている化合物にはフェルラ酸がある。 当初は、ビタミンCやビタミンEなど、一般的に知られている他の抗酸化物質の安定剤として化粧品に使用されていました。しかし、研究によると、この化合物は単に追加化合物として使用されるだけでなく、抗酸化作用を持つ有効成分として、細胞内の抗酸化防御システムをサポートすることが分かっています。 このおかげで、フェルラ酸は皮膚の主要構造（ケラチノサイト、線維芽細胞、コラーゲン、エラスチン）を保護する役割を持ち、アンチエイジング化粧品の処方に使用されています。 また、メラニン生成の主要な酵素（チロシナーゼ）を阻害する能力があるため、シミ取り化粧品の処方にも使用されています。

フェルール酸はチロシナーゼ活性（メラニン生成に関わる酵素）を阻害してメラノサイトの増殖を抑制するので美白剤に使用されています . Staniforthらは、フェルラ酸が紫外線（290～320nm）を吸収することに着目した。 美白効果を高めるために、フェルラ酸は、ナイアシンアミド（メラノサイトからケラチノサイトへのメラノソームの移動を阻害する）のような他のプロセスによって、同じく美白効果を有する他の化合物と組み合わせることができる。 Saint-Legerらは、リポヒドロキシカルボンのような角質溶解剤を加えた後のフェルラ酸のより良い効果を報告した。

フェルラ酸は、皮膚の光老化プロセスの遅延剤および光保護剤としてスキンケア処方に広く適用されています。 局所的な抗酸化剤としての応用は、高い局所濃度を維持し、皮膚代謝が低いことから、重要な投与経路となっています。 さらに、局所的なフェルラ酸は、酸性および中性pHのいずれにおいても、解離および非解離の形態で皮膚に深く浸透する。 Saijaらは飽和水溶液（pH3およびpH7.2）に可溶なフェルラ酸とカフェ酸のフランツ細胞で切断したヒト皮膚への浸透性を検討した。 その結果，これらの酸はpHに関係なく，角質層に浸透することが判明した。 フェルラ酸の方がわずかに浸透力が高いことが指摘されているが、これはこの酸の親油性が高いことが知られているためと説明された。 フェノール系抗酸化物質の研究では、フェルラ酸がL-アスコルビン酸やα-トコフェロール製剤の化学的安定性を向上させ、光保護特性を高めることが示されています。

フェルラ酸はフェイスマスク、抗酸化、保護、保湿クリーム／ローションの製造に使用されています。 このタイプの化粧品に推奨される酸の濃度は、0.5～1%です。 フェルラ酸は、医療用化粧品やエステティックサロンでも使用されています。 12％の濃度で、ビタミンCやヒアルロン酸と組み合わせて使用されることが多い。 フェルラ酸は、マイクロニードルやノンニードルメソセラピー、ケミカルピーリング、グルーミングトリートメントなどの施術に使用されています。 フェルラ酸の使用の適応症は、皮膚の老化や光老化、色素沈着（肝斑）、脂漏性皮膚、ニキビなどです。

結論

これまで行われた研究により、フェルラ酸は強い抗酸化特性を持ち、それは細胞構造への保護作用とメラニン生成の阻害に直接関与していることが示されています。 主に光老化を抑制するために、化粧品製剤に使用されることが多くなっています。 同時に、小じわや既存の変色を軽減する効果もあります。 皮膚への良好な浸透性、多くの化粧品処方との適合性、他の成分の安定化特性により、フェルラ酸は化粧品学でますます使用されている化合物です。

謝辞

この研究は、ウッチ医科大学薬学部美容皮膚科の法定研究活動によって支援されました。 503/3-066-01/503-31-001.

Disclosure Statement

The authors declare no conflict of interest.

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著者連絡先

Kamila Zduńska

Department of Cosmetology and Aesthetic Dermatology, Faculty of Pharmacy

Medical University of Łóźd, Muszyńskiego 1 Street

PL-91-151 Łódź (Poland)

E-Mail [email protected]

記事・論文詳細

1ページ目のプレビュー

Received: 2018年2月22日
受理されました。 2018年07月02日
オンライン公開されました。 2018年09月20日
発行日。 2018年10月

印刷ページ数。 5
図の数。 1
Number of Tables: 1

ISSN: 1660-5527 (Print)
eISSN: 1660-5535 (Online)

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