Vaginaaliflooran muutokset ja kliiniset oireet matalan riskin raskaana olevilla naisilla

Abstract

Tausta:Arvioida emättimen kasviston muutosten ja kliinisten oireiden välisiä yhteyksiä matalan riskin raskaana olevilla naisilla. Menetelmät: 245 raskaana olevan naisen emätinnäytteet analysoitiin mikroskopoimalla emätinflooran osalta. Emättimen infektion merkit ja oireet määritettiin potilashaastattelujen ja gynekologisten tutkimusten avulla. Tulokset: Epänormaali emätinfloora todettiin 45,7 prosentilla tutkittavista. Lopulliset kliiniset diagnoosit olivat bakteerivaginoosi (21,6 %), emättimen kandidoosi (10,2 %), välivaiheen emätinflora (5,2 %), aerobinen vaginiitti (2,9 %), sekafloora (2,9 %) ja muut poikkeavat löydökset (2,9 %). Niiden naisten osuus, joilla oli tai ei ollut kliinisiä oireita, ei eronnut merkittävästi näiden luokkien välillä. Emättimen hajun tai emätinvuoto-ominaisuuksien esiintyminen ei ollut diagnostinen merkki mistään erityisestä kasviston muutoksesta; kutina oli vahvasti yhteydessä kandidoosiin (p Johtopäätökset: Epätyypillisen emättimen kasviston esiintyvyys on yleistä matalan riskin raskaana olevassa väestössämme, eikä se aina liity patologiaan. Spesifisten merkkien tai oireiden esiintyminen ei aina erottele naisia, joilla on erityyppistä epätyypillistä emätinflooraa, tai naisia, joilla on epänormaali ja normaali emätinfloora.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Introduction

Uudemmat tutkimukset, joissa on käytetty muita kuin viljelyn geenimonistusmenetelmiä, ovat kyseenalaistaneet pitkään vallalla olleet oletukset siitä, että hedelmällisessä iässä olevien naisten emättimen mikrobiflooraa hallitsevat aina laktobasillit . Emättimen bakteerikoostumuksessa ei ole ainoastaan suuria eroja terveiden oireettomien naisten välillä, vaan myös etniset erot kasviston koostumuksessa ovat ilmeisiä . Lisäksi on näyttöä siitä, että emättimen bakteeriflooran koostumus ei ole monilla naisilla staattinen, vaan se vaihtelee syklistä toiseen .

Toinen kiistanalainen alue on emättimen bakteeriflooran erojen ja tiettyjen kliinisten oireiden välisten yhteyksien määrittäminen. Hyvä esimerkki on tila, joka tunnetaan nimellä bakteerivaginoosi (BV). BV määritellään emättimen kasviston muutokseksi, joka johtaa laktobasillien suureen vähenemiseen tai täydelliseen häviämiseen, johon liittyy anaerobisten ja fakultatiivisesti anaerobisten bakteerien pitoisuuden massiivinen kasvu . Monet naiset, joilla on BV, ovat kuitenkin oireettomia ja pysyvät sellaisina pitkiä aikoja . Koska oireiden kehittymisessä on eroja yksittäisten naisten välillä, useissa tutkimuksissa on päädytty siihen, että kliinisillä kriteereillä ei voida ennustaa tarkasti tiettyjä emättimen mikroflooran muutoksia .

Tärkeä kysymys on, pitäisikö naisia hoitaa emättimen mikroflooran koostumuksen perusteella riippumatta kliinisten oireiden esiintymisestä tai puuttumisesta . Useissa tutkimuksissa on todettu, että BV liittyy lisääntyneeseen alttiuteen ennenaikaiseen synnytykseen sekä muihin raskauskomplikaatioihin . Koska joissakin tutkimuksissa ei kuitenkaan ole havaittu tehoa ennenaikaisten synnytysten määrän vähentämisessä hoitamalla naisia, joilla on BV, tämänhetkinen suositus on, että tätä emättimen mikroflooran muutosta ei seulota ainakaan niillä raskaana olevilla naisilla, joilla ei ole muita ennenaikaisen synnytyksen riskitekijöitä.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin emättimen mikroflooran muutosten esiintyvyys matalan riskiriskin raskaana olevilla naisilla, jotka osallistuivat perheiden terveydenhuoltostrategiaan perushuoltopalveluiden piirissä kohteessa Botucatussa, São Paulon osavaltiossa Brasiliassa. Lisäksi pyrittiin arvioimaan, liittyivätkö tietyt emättimen kasviston muutokset määriteltyihin oireisiin.

Koehenkilöt ja menetelmät

Koehenkilöt

Tutkimus suoritettiin Botucatun perusterveydenhuoltopalveluiden kahdeksassa perheterveydenhuoltostrategian yksikössä Botucatussa, Brasiliassa (Brasilian yhtenäinen terveydenhuoltojärjestelmä, Sistema SPACEnico de Saúde). Nämä klinikat palvelevat suurinta osaa kaupungin asukkaista. Raskaana oleva väestö kussakin palvelussa oli tarkoituksenmukaista, eikä osallistujia pyritty valitsemaan minkään erityisten kriteerien perusteella. Botucatu on 130 000 asukkaan kaupunki, joka sijaitsee keskellä São Paulon osavaltiota. Väestö on pienituloista ja heijastaa maan etnistä jakaumaa. UNESP:n (São Paulon osavaltion yliopisto) Botucatun lääketieteellisen korkeakoulun tutkimus- ja eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen, ja kaikki naiset antoivat kirjallisen suostumuksensa. Raskausviikolla 5-40 raskaana olevat naiset, jotka saivat rutiininomaista synnytyksen aikaista hoitoa tutkimuskohteissa, seulottiin syyskuun 2006 ja helmikuun 2007 välisenä aikana. Tutkimukseen osallistui yhteensä 245 raskaana olevaa naista. Otoskoko laskettiin ottaen huomioon 95 prosentin CI, 5 prosentin tarkkuus ja emättimen kasviston muutosten yleinen esiintyvyys, jonka arvioitiin olevan 20 prosenttia. Jokaiselta tutkittavalta kerättiin standardoitu lääketieteellinen, obstetrinen, seksuaalinen ja sosiaalinen anamneesi. Tutkittavat suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle seuraavista syistä: emätinverenvuoto, nykyinen antibioottien käyttö tai emätinlääkitys näytteenottoa edeltävien 30 päivän aikana tai sukupuoliyhteys tai emätintoimenpide tutkimusta edeltävien 72 tunnin aikana. Etnisyys ilmoitettiin itse.

Näytteenotto

Puhdas, voitelematon spekulaari asetettiin emättimeen, ja emättimen eritteiden ulkonäkö ja tyyppi kirjattiin ylös. Steriilejä pumpulipuikkoja käytettiin materiaalin saamiseksi ylemmästä lateraalisesta emättimen holvista emättimen pH:n määrittämistä, Gram-värjättyjen objektilasien valmistamista, emättimen sisällön suoraa mikroskooppista tutkimista ja amiinin hajun havaitsemista varten sen jälkeen, kun emättimen eritteet oli altistettu 10 %:lle KOH:lle. Tutkimusprotokolla standardoitiin kaikissa kahdeksassa Family Health Strategy -yksikössä.

Tuntomerkit ja oireet

Tuntomerkkeinä ja oireina pidettiin emätinvuodon ominaispiirteitä, emättimen hajua, emättimen kutinaa tai genitaalien kirvelyä yksittäisten naisten ja heidän hoitajiensa määrittelemällä tavalla. Näistä parametreista vallitsi ylivoimainen yksimielisyys potilaan ja hoitajan välillä.

Diagnoosit

Emättimen kandidoosin diagnoosi perustui hiivan blastosporien tai pseudohyfojen esiintymiseen kosteissa kiinnityksissä . BV ja välivaiheen emätinfloora diagnosoitiin Gram-värjäyksellä käyttäen Nugentin ym. kriteerejä, ja aerobinen vaginiitti diagnosoitiin, jos emättimen preparaatit olivat puutteellisia laktobasillien suhteen, positiivisia kokkeille tai karkeille bakteereille, positiivisia parabasaalisille epiteelisoluille ja/tai positiivisia emättimen leukosyyteille . Sekainfektiot määriteltiin positiivisiksi sekä BV:n että emätinkandidoosin osalta. Leukosyyttien esiintyminen Gram-värjäyksessä ilman trikomonadien, kandidoosin, leptotrixin tai aerobisen vaginiitin piirteitä sai nimityksen ”muu epänormaali kasvisto”. Muuttunut emätinfloora määriteltiin joko flooraksi, jossa laktobasillit eivät olleet vallitsevia (esim. BV, välivaiheen flora, aerobinen vaginiitti), tai flooraksi, joka oli positiivinen Candida-lajin suhteen mikroskopiassa. Kaikki värjätyt objektilasit luettiin Botucatu Medical Schoolin kokeneiden tarkkailijoiden toimesta, jotka olivat sokeita kliinisille tiedoille. Trichomonas vaginalis -bakteerin mahdollinen esiintyminen arvioitiin märkämikroskoopilla; kaikki näytteet olivat negatiivisia. Kaikki tutkittavat testattiin rutiininomaisesti, ja ne olivat negatiivisia Chlamydia trachomatis ja Neisseria gonorrhoeae -bakteerien suhteen tavanomaisilla viljely- ja antigeeninmääritystekniikoilla.

Koska tutkimukseen osallistujat olivat kahdeksalta eri paikkakunnalta ja synnyttivät eri paikkakunnilla, raskaustuloksia koskevia tietoja ei ollut saatavilla.

Tilastot

Tiedot analysoitiin tutkittujen muuttujien kuvailevien taulukoiden avulla, joissa määritettiin mikroflooratyyppien esiintyvyys, ja ne tallennettiin tietokantaan ja analysoitiin SPSS-ohjelmalla (versio 12.0; SPSS Inc., Chicago, Ill., USA) ja R (versio 2.4.1; R Development Core Team) -tilasto-ohjelmistoilla. Fisherin tarkkaa testiä ja χ2-testiä käytettiin luokiteltujen tietojen analysointiin ja Mann-Whitneyn testiä numeerisiin tietoihin. Lisäksi määritettiin odds-suhteet (OR) ja 95 %:n CI. p < 0,05 katsottiin merkitseväksi.

Tulokset

Tutkimuspopulaatiossa 45,7 % naisista täytti määritelmämme, jonka mukaan heillä oli epänormaali emättimen flora. Emättimen floran määrittelyn ja demografisten ominaisuuksien välinen suhde on esitetty taulukossa 1. Normaalin tai epänormaalin floran omaavien naisten välillä ei ollut merkittäviä eroja iän, etnisen alkuperän, siviilisäädyn, koulutuksen, pariteetin tai näytteenottoajankohdan suhteen.

Emättimen mikroflooran luonnehdintaan perustuva spesifinen kliininen diagnoosin asettaminen on esitetty taulukossa 2. BV diagnosoitiin 21,6 %:lla naisista, emättimen kandidoosia esiintyi 10,2 %:lla, 5,2 %:lla oli intermediäärinen emätinfloora ja 2,9 %:lla oli aerobisen vaginiitin diagnoosiin sopiva flora.

Taulukossa 2 on esitetty kliinisen diagnoosin ja oireiden esiintymisen tai puuttumisen välinen yhteys. Mielenkiintoista on, että yli puolet naisista, joilla oli normaali emätinfloora, oli positiivisia emättimen oireiden suhteen (57,1 %). Emättimen kandidoosia sairastavia naisia lukuun ottamatta tämä prosenttiosuus oli samanlainen kuin niiden naisten prosenttiosuus, joilla oli epänormaali emättimen flora ja joilla oli myös oireita. Naisista, joilla oli kandidoosi, 92,0 %:lla oli oireita (p = 0,0006 vs. normaali flora).

Taulukossa 3 on esitetty erityisten oireiden ja emättimen floran ominaisuuksien välinen yhteys. Pruritus oli vahvasti yhteydessä emätinkandidoosin diagnoosiin (p < 0,0001 vs. normaalifloora tai BV-floora). Emättimen haju oli yleisempi naisilla, joilla oli BV, kuin naisilla, joilla oli normaali flora (p = 0,0026); sen esiintyminen ei kuitenkaan eronnut merkittävästi naisista, joilla oli emätinkandidoosi (p = 0,609). Hajun erityispiirteitä ei kirjattu. Emätinvuodon esiintyminen, koostumus tai väri ei eronnut merkitsevästi ryhmien välillä eikä naisten välillä, joilla oli normaali tai epänormaali mikrofloora.

Keskustelu

Brasilian pienessä maaseutukaupungissa sijaitsevan matalan riskin raskaana olevan väestömme keskuudessa lähes puolella tutkituista 245:stä naisesta emättimen mikrofloora oli sellainen, että sitä pidettäisiin nykystandardien mukaan poikkeavana. Yleisin epänormaalin floran tyyppi oli yhdenmukainen kliinisen BV-diagnoosin kanssa, jota seurasi emättimen kandidoosille ominainen flora. Vaikka joissakin tapauksissa oli pieniä määrällisiä eroja erityyppisen floran tai kliinisen diagnoosin ja yksittäisten oireiden välillä, oli ilmeistä, että erityisten oireiden esiintyminen vaihteli naisilla, joilla oli sama flora, sekä naisilla, joilla oli normaali ja epänormaali flora. Tässä perusterveydenhuollon perheterveysstrategiaan osallistuvien raskaana olevien naisten populaatiossa havaittu emättimen muuttuneen mikroflooran 45,7 prosentin esiintyvyys oli samankaltainen kuin toisessa brasilialaisessa raskaustutkimuksessa havaittu esiintyvyys. BV oli tutkimuksessamme yleisin infektio, jota esiintyi 21,6 prosentilla raskaana olevista naisista. BV:n toteamisasteen on raportoitu vaihtelevan 9-28 prosentista . Tuoreessa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa BV todettiin 16,2 prosentilla 13 357 raskaana olevasta naisesta, mikä on samankaltainen esiintymistiheys kuin meidän väestössämme. Väliaikaisen emätinflooran esiintyvyys tutkimuksessamme (5,2 %) oli samanlainen kuin aiemmin kuvattiin brasilialaisille naisille . Tutkimuksessamme niiden naisten prosenttiosuus, joilla oli normaali emätinfloora ja joilla todettiin positiivisia kliinisiä oireita (57,1 %), ei eronnut niiden oireilevien naisten prosenttiosuudesta, joilla oli BV (66,0 %), keskivaikea emätinfloora (69,2 %) tai aerobinen vaginiitti (42,9 %). Tämä viittaa siihen, että suurella osalla terveistä raskaana olevista naisista on emättimen ominaisuuksia, jotka voidaan virheellisesti luokitella epänormaaleiksi. Näin ollen voimme päätellä, että tässä väestössä emättimen kasviston eroavaisuudet ja emättimen oireiden esiintyminen tai puuttuminen ovat todennäköisesti normaaleja vaihteluita eivätkä todennäköisesti patologisia. Lisätutkimukset, joissa hyödynnetään kehittyneempiä geenimonistustekniikoita, ovat välttämättömiä, jotta voidaan täysin sulkea pois T. vaginalis -bakteerin tai muiden mahdollisten patogeenien alhaiset pitoisuudet, jotka ovat saattaneet johtaa joidenkin koehenkilöiden virheelliseen luokitteluun.

Muut tekijät vaikuttavat epäilemättä siihen, johtavatko tietyt emättimen ekosysteemin muutokset haitallisiin seurauksiin vai eivät. Geneettisistä vaihteluista johtuvat yksilölliset erot isännän immuunivasteen laajuudessa ja suunnassa tiettyjä mikro-organismeja kohtaan määräävät suurelta osin emättimen mikrobimuutosten seuraukset . Vastaavasti BV voi aiheuttaa ongelmia raskauden aikana vain osajoukolle naisia, joilla on muuttuneet immuunijärjestelmän ominaisuudet .

Niiden naisten prosenttiosuus, joilla oli muuttunut emättimen mikrobifloora, ei eronnut toisistaan etnisen alkuperän, siviilisäädyn, koulutuksen, pariteetin tai trimesterin mukaan, jolloin näyte kerättiin. Vaikka suurin osa naisista luokitteli itsensä valkoihoisiksi, Brasilian asukkaiden syntyperän tiedetään olevan hyvin heterogeeninen. Tämä sekä muiden kuin valkoihoisten vähäinen määrä saattavat selittää havaitun etnisen vaihtelun puuttumisen niiden naisten prosenttiosuuksissa, joilla oli epänormaali kasvisto. Heterogeenisyyden puuttuminen muiden muuttujien kanssa viittaa siihen, että tutkimuspopulaation emättimen floran ominaisuudet ovat suhteellisen vakiot kaikilla naisilla tällä alueella.

Olemme toki tietoisia siitä, että BV:n seulonta ja hoito valikoimattomassa populaatiossa on joissakin tutkimuksissa osoitettu vähentävän tehokkaasti ennenaikaisten synnytysten määrää . Tutkimuksessamme niiden koehenkilöiden kokonaismäärä, joilla oli BV tai jokin muu erityinen kliininen diagnoosi, oli vähäinen, eikä meillä ole tietoja raskauden tuloksista; näin ollen keskustelu siitä, pitäisikö kaikki raskaana olevat naiset seuloa ja hoitaa BV:n vuoksi riippumatta siitä, onko heillä erityisiä oireita vai ei, on edelleen selvittämättä. Tämä tutkimus kuitenkin lisää tätä keskustelua osoittamalla, että emättimen mikrobiflooran vaihteluita, jotka sopivat BV:n kliiniseen diagnoosiin, välivaiheen emättimen mikrobiflooraan tai emättimen kandidoosiin, voi esiintyä usein matalan riskin raskaana olevilla naisilla, ja ne ovat sopusoinnussa ei-patologisten normaalien mikrobiflooran vaihteluiden kanssa.

Landers DV, Weisenfeld HC, Heine RP, ym: Predictive value of the clinical diagnosis of lower genital tract infection in women. Am J Obstet Gynecol 2004;190:1004-1010.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• ISI Web of Science

Schwiertz A, Taras D, Rusch K, ym: Throwing the dice for the diagnosis of vaginal complaints? Ann Clin Microbiol Antimicrob 2006;5:4-10.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B, et al: The preterm prediction study: significance of vaginal infections. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1231-1235.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, et al: Bakteerivaginoosin ja pienipainoisen lapsen ennenaikaisen synnytyksen välinen yhteys. N Engl J Med 1995;333;1737-1742.

US Preventive Services Task Force: Screening for bacterial vaginosis in pregnancy to prevent preterm delivery: US Preventive Services Task Force -työryhmän suosituslausunto. Ann Intern Med 2008;148:214-219.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• ISI Web of Science

Sobel JD, Faro S, Force RW, et al: Vulvovaginal candidiasis: epidemiologic, diagnostic and therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 1998;178:203-211.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Nugent RP, Krohn MA, Hillier SL: Reliability of diagnosis of bacterial vaginosis is improved by a standardized method of Gram stain interpretation. J Clin Microbiol 1991;29:297-301.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• Cambridge Scientific Abstracts (CSA)
• ISI Web of Science

Donders GG, Vereecken A, Bosmans E, Dekeersmaecker A, Salembier G, Spitz B: Bakteerivaginoosista poikkeavan epänormaalin emätinflooratyypin määritelmä: aerobinen vaginiitti. BJOG 2002;109:34-43.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• ISI Web of Science

Simões JA, Giraldo PC, Faúndes A: Kohdunkaulan ja emättimen väliset infektiot raskauden aikana ja kliinisen diagnoosin tarkkuus. Infect Dis Obstet Gynecol 1998;6:129-133.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• Cambridge Scientific Abstracts (CSA)

Tolosa JE, Chaithongwongwatthana S, Daly S, et al: The International Infections in Pregnancy (IIP) study: Variations in the prevalence of bacterial vaginosis and distribution of morphotypes in vaginal smears among pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006;195:1198-1204.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• ISI Web of Science

Carey JC, Klebanoff MA: Onko emättimen mikroflooran muutos yhteydessä lisääntyneeseen ennenaikaisen synnytyksen riskiin? Am J Obstet Gynecol 2005;192:1341-1347.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• ISI Web of Science

Witkin SS, Linhares IM, Giraldo P, Jeremias J, Ledger WJ: Yksilöllinen koskemattomuus (individual immunity) ja alttius naisen sukupuolielinten infektioille. Am J Obstet Gynecol 2000;183:252-256.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Witkin SS, Linhares IM, Giraldo P: Bacterial flora of the female genital tract: function and immune regulation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21:347-354.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• ISI Web of Science

Cauci S, McGregor J, Thorsen P, Grove J, Guaschino S: Emättimen pH:n yhdistäminen emättimen sialidaasi- ja prolidaasiaktiivisuuteen matalan syntymäpainon ja ennenaikaisen synnytyksen ennustamiseksi. Am J Obstet Gynecol 2005;192:489-496.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Witkin SS, Linhares IM, Giraldo P, Ledger WJ: Muuttuneen immuniteetin hypoteesi oireisen bakteerivaginoosin kehittymisestä. Clin Infect Dis 2007;44:554-557.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• Chemical Abstracts Service (CAS)
• ISI Web of Science

Varma R, Gupta JK, James DK, Kilby MD: Do screening-preventative interventions in asymptomatic pregnancies reduce the risk of preterm delivery: a critical appraisal of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;127:145-159.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)
• ISI Web of Science

Kirjoittajan yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot