Objawy następujących zaburzeń mogą być podobne do objawów PHTS. Porównania mogą być przydatne dla celów sformułowania genetycznej diagnozy różnicowej.
Zespół raka piersi i jajnika (HBOC) jest podobny do PHTS, ponieważ u pacjentek występuje wysokie ryzyko rozwoju raka piersi w ciągu całego życia. Rak jajnika, trzustki i prostaty, jak również czerniak są również związane z tym zespołem. Jednakże pacjenci z HBOC nie są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia innych łagodnych lub złośliwych nowotworów lub problemów neurorozwojowych związanych z PHTS. HBOC jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący i jest spowodowany mutacją w genie BRCA1 lub BRCA2.
Zespół Lyncha, dawniej nazywany zespołem dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością, powoduje zwiększone ryzyko przede wszystkim raka okrężnicy, macicy, jajnika i żołądka. Istnieje dyskusja dotycząca tego, czy ryzyko zachorowania na raka piersi jest również zwiększone. Zespół Lyncha jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Podobnie jak w przypadku HBOC, u pacjentów z zespołem Lyncha nie występuje zwiększone ryzyko raka tarczycy ani innych łagodnych nowotworów i cech neurorozwojowych obserwowanych w PHTS. Obecnie wiadomo, że pięć genów powoduje zespół Lyncha; geny te są częścią kompleksu naprawy niedopasowania.
Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) i polipowatość związana z MUTYH (MAP) są schorzeniami, które podobnie jak PTHS, powodują zwiększone ryzyko polipowatości i raka jelita grubego. Jednak pacjenci z FAP/MAP mają tendencję do rozwoju polipów gruczolakowatych, podczas gdy u pacjentów z PHTS stwierdza się głównie polipy hiperplastyczne lub hamartomatyczne. Ponadto u pacjentów z FAP/MAP nie stwierdza się cech pozakolonijnych PHTS, z wyjątkiem raka brodawkowatego tarczycy, który został skojarzony z FAP. FAP jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, a MAP w sposób autosomalny recesywny. FAP i MAP są powodowane przez mutacje APC.
Rodzinna polipowatość młodzieńcza charakteryzuje się małymi, licznymi rozrostami (polipami) w obrębie układu pokarmowego. Objawy mogą obejmować krwawienie z przewodu pokarmowego, bóle brzucha, biegunkę, wypadanie odbytnicy, zapadanie się części jelita w siebie i/lub niedrożność przewodu pokarmowego. Niektóre osoby dotknięte chorobą mogą doświadczać utraty białka, niedożywienia i poczucia ogólnego złego stanu zdrowia (wyniszczenia). Osoby dotknięte rodzinną polipowatością młodzieńczą mogą mieć zwiększone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego. Inne objawy mogą obejmować koślawość palców u rąk i nóg, brak przyrostu masy ciała, niski poziom krążących czerwonych krwinek (anemia). Rodzinna polipowatość młodzieńcza jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Rodzinna polipowatość młodzieńcza może być spowodowana mutacjami w genie BMPR1A lub mutacjami w genie SMAD4, znanym również jako gen MADH4 lub DPC4. Rzadki podzbiór polipowatości młodzieńczej zwany polipowatością młodzieńczą niemowląt może być spowodowany delecją fragmentu chromosomu 10 obejmującego zarówno BMPR1A, jak i PTEN.
Zespół Peutza Jeghersa jest rzadkim, dziedzicznym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym charakteryzującym się rozwojem polipów na śluzówce jelita oraz ciemnymi przebarwieniami na skórze i błonach śluzowych. Objawy obejmują nudności, wymioty i bóle brzucha, które występują z powodu pewnej formy niedrożności jelit (intussusception). Dodatkowe objawy to krwawienie z odbytu i ciemne przebarwienia skóry wokół ust, wewnątrz policzków i na ramionach. Ciężkie krwawienie z odbytnicy może powodować niedokrwistość i epizody nawracającego, silnego bólu brzucha. Zespół Peutza-Jeghersa jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący i występuje z powodu mutacji genu zlokalizowanego na chromosomie 19. (Aby uzyskać więcej informacji na temat tego zaburzenia, wybierz „Peutz Jeghers” jako hasło wyszukiwania w Bazie Danych Chorób Rzadkich.)
Zespół Sotosa jest rzadkim zaburzeniem genetycznym charakteryzującym się nadmiernym wzrostem, który występuje przed i po urodzeniu (prenatalnie i postnatalnie). Po urodzeniu, dzieci dotknięte tym zaburzeniem mają niezwykle zwiększoną długość ciała, która jest nieprawidłowa w stosunku do wagi, która może być również powyżej średniej; ponadto, noworodki zazwyczaj wykazują zaawansowany wzrost kości, nieprawidłowo duże dłonie i/lub stopy oraz charakterystyczne rysy twarzy. Nienormalnie szybki wzrost trwa po urodzeniu do około czwartego lub piątego roku życia, w którym to czasie wzrost może zwolnić do normalnego tempa. Ostateczny wzrost osoby dotkniętej chorobą często mieści się w normalnym zakresie. Dotknięte niemowlęta i dzieci mogą wykazywać nieprawidłowości rozwojowe, w tym opóźnienia w osiąganiu kamieni milowych rozwoju (np. siadanie, raczkowanie, chodzenie); opóźnienia w nabywaniu umiejętności wymagających koordynacji aktywności mięśniowej i umysłowej (opóźnienie psychoruchowe); opóźnione umiejętności językowe; oraz niepełnosprawność intelektualną w stopniu od lekkiego do ciężkiego. Podobnie jak w przypadku PHTS, charakterystyczne nieprawidłowości w budowie twarzy mogą obejmować niezwykle dużą głowę (makrocefalia), która może wydawać się wydłużona (dolichocefalia). Inne nieprawidłowości twarzy obejmują wydatne czoło (wysklepienie czołowe); szeroko rozstawione oczy (hiperteloryzm oczny); skośne ku dołowi fałdy powiekowe (szpary podniebienne); wysoko wysklepiony dach jamy ustnej (podniebienie); wysunięcie dolnej szczęki (prognatyzm); i/lub spiczasty podbródek. W przeciwieństwie do PHTS, większość przypadków zespołu Sotosa występuje losowo, bez znanej przyczyny (sporadycznie) W rzadkich przypadkach, jednak, gdy stwierdza się pozytywny wywiad rodzinny, zaburzenie może być dziedziczone jako autosomalna dominująca cecha genetyczna. Nakładanie się zaburzeń neurorozwojowych i makrocefalii zarówno w PHTS jak i w zespole Sotosa wskazuje na potrzebę przeprowadzenia badań genetycznych w celu uniknięcia błędnej diagnozy. (Aby uzyskać więcej informacji na temat tego zaburzenia, wybierz „Sotos” jako hasło wyszukiwania w Bazie Danych Chorób Rzadkich.)
Neurofibromatoza 1 (NF1) może naśladować PHTS w tym sensie, że u pacjentów z każdym z tych schorzeń mogą wystąpić zmiany skórne i ganglioneuromatoza przewodu pokarmowego (rodzaj hamartoma) oraz makrocefalia i opóźnienia rozwojowe. Jednak zdecydowana większość pacjentów z NF1 ma również liczne plamy café-au-lait (jasnobrązowe znamiona), piegi w okolicach pach i pachwin oraz guzki Lisch, łagodne piegowate zmiany nad kolorową częścią oka. Dodatkowo, pierwotną zmianą skórną, która się rozwija jest nerwiakowłókniak. NF1 jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący i jest spowodowana mutacją genu neurofibrominy. (Aby uzyskać więcej informacji na temat tego zaburzenia, wybierz „NF1” jako hasło wyszukiwania w Bazie Danych Chorób Rzadkich.)
Multiple endocrine neoplasia 2B (MEN 2B) pokrywa się z PHTS, ponieważ oba schorzenia powodują ganglioneuromatozę przewodu pokarmowego, zmiany śluzówkowe i zwiększone ryzyko raka tarczycy. Rak rdzeniasty tarczycy jest najczęstszym typem raka w MEN 2B, podczas gdy rak pęcherzykowy lub brodawkowaty tarczycy dominuje u pacjentów z PHTS. Dodatkowo, pacjenci z MEN 2B nie mają innych objawów układowych PHTS i wykazują tendencję do posiadania marfanoidalnej budowy ciała (wysoki i szczupły, z długimi rękami i nogami). Ponadto, w przeciwieństwie do ganglioneuromatozy związanej z MEN 2B, zmiany związane z PHTS są polipami ganglioneuromatycznymi.
