Antioxidativa egenskaper hos ferulasyra och dess möjliga tillämpning

Abstract

Ferulasyra har låg toxicitet och besitter många fysiologiska funktioner (antiinflammatorisk, antioxidativ, antimikrobiell aktivitet, anticancer och antidiabetisk effekt). Den har använts i stor utsträckning inom läkemedels-, livsmedels- och kosmetikaindustrin. Ferulasyra är en fångar för fria radikaler, men också en hämmare av enzymer som katalyserar bildandet av fria radikaler och en förstärkare av fångarenzymaktiviteten. Ferulasyra har en skyddande roll för hudens viktigaste strukturer: keratinocyter, fibroblaster, kollagen och elastin. Den hämmar melanogenesen, förstärker angiogenesen och påskyndar sårläkningen. Den används ofta i hudvårdsformuleringar som ett fotoskyddande medel, fördröjare av hudens fotoåldrande processer och ljusare komponent. Icke desto mindre begränsas dess användning av dess tendens att snabbt oxideras.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Ferulinsyrans egenskaper

Ferulinsyra (-3- prop-2-enoic acid) (Fig. 1) tillhör den fenoliska syragrupp som är vanligt förekommande i växtvävnad . Fenoliska syror är sekundära metaboliter med varierande kemiska strukturer och biologiska egenskaper. Växterna finns huvudsakligen i bunden form som ester eller glykosider, ligninkomponenter och hydrolysetanniner . När det gäller den kemiska strukturen kan de delas in i derivat av kanel- och bensoesyra, som varierar i antal och substitution av hydroxyl- och metoxygrupper, och fenoliska syror av ovanlig karaktär. Ytterligare en grupp är depsiderna, som är en kombination av två eller flera fenoliska syror . Ferulasyra är liksom koffeinsyra, p-kumarinsyra, synapinsyra, syrytsyra och vanillinsyra det vanligaste cinnaminsyraderivatet .

Ferulinsyra är vanligast i fullkorn, spenat, persilja, vindruvor, rabarber och spannmålsfrön, främst vete, havre, råg och korn (tabell 1). En av de viktigaste rollerna för fenoliska syror, särskilt cinnaminsyraderivat, är deras antioxidativa aktivitet, som främst beror på antalet hydroxyl- och metoxygrupper som är knutna till fenylringen . Ferulasyra absorberas lättare i kroppen och stannar längre i blodet än andra fenolsyror. Ferulasyra anses vara en överlägsen antioxidant . Ferulansyra har låg toxicitet och har många fysiologiska funktioner, bland annat antiinflammatorisk, antimikrobiell, cancerbekämpande (t.ex. lung-, bröst-, tjocktarms- och hudcancer), antiarytmisk och antitrombotisk aktivitet, och den har också uppvisat antidiabetiska effekter och immunstimulerande egenskaper, och den minskar nervcellsskador och kan bidra till att reparera skadade celler. Dessutom är det ett sporttillskott eftersom det kan neutralisera fria radikaler i muskelvävnad (lindra muskeltrötthet). Det har använts i stor utsträckning inom läkemedels- och livsmedelsbranschen. Dessutom används den i stor utsträckning i hudvårdsformuleringar som fotoskyddsmedel (solskyddsmedel), fördröjare av hudens fotoåldrande processer och uppljusande komponent. Användningen begränsas dock av dess tendens att snabbt oxideras.

Antioxidativ aktivitet hos ferulasyra

Ferulasyrans antioxidativa verkningsmekanism är komplex, huvudsakligen baserad på hämning av bildandet av reaktiva syrearter (ROS) eller kväve, men även neutralisering (”sopning”) av fria radikaler. Dessutom är denna syra ansvarig för att chelatera protonerade metalljoner, såsom Cu(II) eller Fe(II) . Ferulasyra är inte bara en fångar för fria radikaler utan också en hämmare av enzymer som katalyserar bildandet av fria radikaler och en förstärkare av fångarenzymernas aktivitet. Det är direkt relaterat till dess kemiska struktur . Dess antioxiderande egenskaper är främst relaterade till att den tar upp fria radikaler, binder övergångsmetaller som järn och koppar och förhindrar lipidperoxidation. Mekanismen för den antioxidativa aktiviteten hos ferulasyra är förmågan att bilda stabila fenoxylradikaler, genom att radikalmolekylen reagerar med antioxidantmolekylen. Detta gör det svårt att initiera en komplex reaktionskaskad som leder till generering av fria radikaler. Denna förening kan också fungera som vätedonator och ge atomer direkt till radikalerna. Detta är särskilt viktigt för att skydda cellmembranens lipidsyror från oönskade autoxidationsprocesser. Som sekundär antioxidant kan ferulasyror och deras besläktade föreningar binda övergångsmetaller som järn och koppar . Detta förhindrar bildandet av giftiga hydroxylradikaler, som leder till peroxidation av cellmembranen.

Fria radikaler kan också bildas genom naturliga fysiologiska processer hos människan, t.ex. cellandningsprocessen. Dessa reaktioner katalyseras av vissa enzymer, bland annat xantinoxidas och cyklooxygenas-2 . Det föreslås att hämning av detta enzym skulle kunna förhindra de förändringar som orsakas av oxidativ stress, inklusive fotofobi . Litteraturuppgifter rapporterar om hög effektivitet hos ferulasyra och dess derivat när det gäller att minska xantinoxidas- och cyklooxygenasaktiviteten. Man tror därför att ferulasyra minskar mängden ROS som produceras av den enzymkatalyserade omvandlingen .

Ferulasyra som antioxidant mot negativ UV-inverkan

Högerexponerade för UV-inducerad oxidativ stress är keratinocyter och fibroblaster. ROS skadar cellerna genom processen med lipidperoxidation, nitrering av aminosyror och till och med DNA-förändringar, vilket leder till celldöd. Ferulasyra uppvisar skyddande antioxidativa egenskaper i förhållande till olika hudstrukturer och hudceller. Pluemsamran och medarbetare visade att mänskliga endotelceller och keratinocyter är mycket mindre mottagliga för UVA-inducerade skador orsakade av fria radikaler när de utsätts för ferulasyra före bestrålning. Man tror att fibroblaster exponeras för UVA och att den oxidativa stress som är förknippad med detta är större än för de mer ytligt exponerade keratinocyterna. Testet med mänskliga fibroblaster visade att ferulasyra, administrerad före exponering för UVA-strålning, avsevärt minskade dess negativa effekter. Den förhindrar UV-inducerade cellcykelförändringar och DNA-skador och reglerar uttrycket av DNA-reparationsgener. Hahn och medarbetare har visat att den intracellulära ROS-produktionen är nästan två gånger lägre i fibroblaster som efter bestrålning med UVA får ferulinsyra applicerad. Liknande effekter, i form av skydd mot skador orsakade av fria radikaler, har observerats i UVB-exponerade fibroblaster. I sin forskning visade Ambothi och Nagarajan den skyddande effekten av ferulasyra som appliceras på cellerna 30 minuter före exponering för UVB. Jämfört med celler som inte exponerats för antioxidanter har cytotoxicitet, lipidperoxidation, DNA-förändring, minskning av antioxidantenzymer och minskad ROS-produktion observerats. Eftersom UVB-inducerade ROS är en av de faktorer som i hög grad bidrar till utvecklingen av hudcancer, har ferulasyra, som är känd för att sänka deras nivåer, visat sig vara en lovande substans mot cancer. I en annan studie på mänskliga fibroblaster visade sig ferulasyra vara ett effektivt ämne som skyddar värmechockproteiner från nedbrytning orsakad av väteperoxid. Som ett resultat av detta uppvisade cellbehandlingen före UV-strålning en betydligt större cellöverlevnad och mindre ROS-inducerade skador. Det har visat sig vara nära relaterat till signifikant ökade nivåer av skyddande värmeschockproteiner jämfört med ferulasyreförsöket .

Aktiveringen av MMP-2 och MMP-9 under påverkan av UVB-strålning leder till fotosaturering och initiering av fotocancerogenesiprocesser . Staniforth et al. har bevisat att dessa processer effektivt förhindras genom applicering av ferulasyra strax efter exponering för UVB-strålning. Studier som utförts på möss visade en minskning av MMP-2 och MMP-9-aktiviteten med 37 respektive 83 procent jämfört med den grupp som inte exponerats för antioxidanter . Ferulasyra som administreras före bestrålning orsakar minskad cytotoxicitet, mindre stimulering av MMP-1-matrismetalloproteinaser och generering av ROS, jämfört med dem som exponeras utan antioxidant. Dessutom minskade nivån av endogena antioxidanter, glutation och katalas, mindre och återställdes snabbare i sonden med ferulsyra. Den testade antioxidanten visade sig vara effektiv inte bara för sin förmåga att fånga upp fria radikaler utan också för sin skyddseffekt på det intracellulära antioxidantsystemet . Bian och medarbetare har visat att ferulsyra är mycket effektiv när det gäller att förebygga H2O2-inducerade skador i mänskliga embryonala njurceller. Ferulasyrabehandling före exponering för H2O2 ökade cellöverlevnaden och nivåerna av antioxidativa enzymer (katalas, superoxiddismutas). Det har konstaterats att naturliga antioxidanter som ferulasyra kan förhindra negativa förändringar i kroppen till följd av oxidativ stress, inklusive kollagennedbrytning .

Kawaguchi et al. visade i sin studie på mänskliga fibroblaster att huvudorsaken till elastos (ansamling av tropoelastinaggregat i hudens retikulära lager) är fria syreradikaler. I de celler som utsattes för ROS observerades en signifikant ökning av tropoelastin mRNA-uttrycket. Denna process reducerades när fibroblasterna behandlades med katalas som kallas fria radikaler. På grundval av detta föreslår författarna att användningen av antioxidanter som ferulasyra skulle kunna förhindra det ogynnsamma elastosfenomenet .

Angiogeneseeffekt

I ljuset av den nuvarande kunskapen tros ferulasyra ha en angiogeneseeffekt genom att påverka aktiviteten hos de viktigaste faktorerna som är involverade i den, det vill säga vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), platelet derived growth factor (PDGF) och hypoxia-inducerbar faktor 1 (HIF-1). Lin och medarbetare har i sin forskning med hjälp av endotelceller från humana navelsträngar visat att ferulasyra ökar uttrycket av VEGF och PDGF och ökar mängden hypoxiinducerad HIF-1, vilket genererar hypoxia-responsiva reaktioner. Författarna anser att ferulasyra är en effektiv substans som främjar bildandet av nya kärl, vilket framgår av både in vivo- och in vitro-studier .

Regenerations- och sårläkningseffekt

Det experiment som genomfördes med hjälp av diabetiska råttor visade att ferulasyra påskyndar regenerationen och läkningen av sår. Sårkontraktionsprocenten hos de råttor som fick ferulansyra-salva var 27 % efter 4 dagar, medan den i den grupp som inte fick salva var endast 14 % efter 4 dagar. Efter 16 dagar var råttor som behandlades med ferulinsyra nästan helt läkta (96 %). I en kontrollgrupp som fick en salva med 1 % soframycin, standardiserad för behandling av svårläkta sår, var såret läkt till 83 % efter 16 dagar. Det fanns också en snabbare uppkomst av granulom i ferulsyragruppen och snabbare epitelisering jämfört med kontrollgruppen . Ghaisas och partners , i en liknande studie, observerade förutom en snabbare krympning av såret och ökad epitelisering, en ökad hydroxyprolin- och hydroxylysinsyntes (viktiga aminosyror som är involverade i sårläkning och som är föregångare till kollagen), i huden hos diabetiska råttor som fick ferulasyra. Dessutom har det visats att användning av ferulansyra-salva under sårläkning hämmar lipidperoxidation och ökar katalas, superoxiddismutas och glutation. Författarna menar att detta fenomen också avsevärt påskyndar sårets krympning .

Användningen av ferulasyra inom kosmetologi och estetisk dermatologi

Förebyggande av hudens åldrandeprocesser är en av huvudfrågorna inom modern kosmetologi och estetisk medicin. Skydd mot effekterna av yttre faktorer som UV-strålning, luftföroreningar och friradikalspaning spelar en viktig roll. Bland de föreningar som har bevisad antioxidativ effekt finns ferulasyra. Ursprungligen användes den i kosmetika som en stabilisator för andra allmänt kända antioxidanter, t.ex. vitamin C och vitamin E. Forskning visar dock att denna förening inte bara används som en tilläggsförening, utan också som en aktiv ingrediens med antioxidativa egenskaper, som stöder intracellulära antioxidativa försvarssystem. Tack vare detta har ferulsyra en skyddande roll för hudens viktigaste strukturer (keratinocyter, fibroblaster, kollagen, elastin), vilket används i kosmetiska formuleringar mot åldrande. På grund av sin förmåga att hämma det viktigaste enzymet i melanogenesen (tyrosinas) används den också i kosmetiska formuleringar mot fläckar.

Ferulinsyra används i hudblekningspreparat eftersom den hämmar tyrosinasaktiviteten (ett enzym som är involverat i melanogenesen) och hämmar den melanocytära proliferationen . Staniforth et al. noterade att ferulasyra absorberar UV-strålning (290-320 nm). För att öka den uppljusande effekten kan ferulasyra kombineras med andra föreningar som också har en uppljusande effekt, men genom andra processer som niacinamid (hämmar förflyttningen av melanosomer från melanocyter till keratinocyter). Saint-Leger et al. rapporterade bättre effekter av ferulsyra efter att ha tillsatt ett keratolytiskt medel som lipohydroxykarboner.

Ferulsyra används i stor utsträckning i hudvårdsformuleringar som fördröjare av hudens fotoåldrande processer och fotoskyddande medel. Dess tillämpning som topisk antioxidant har blivit en viktig administreringsväg på grund av att den upprätthåller en hög lokal koncentration och den låga kutana metabolismen . Dessutom tränger lokal ferulasyra djupt in i huden, både vid surt och neutralt pH, i dissocierad och icke-dissocierad form . Saija et al. studerade penetrationen av ferul- och koffeinsyra som är lösliga i mättade vattenlösningar (pH 3 och pH 7,2) genom ett mänskligt hudsnitt i Franz-cellerna. Det visade sig att dessa syror, oavsett pH, penetrerade hornlagret. Det noterades att ferulasyra har en något bättre penetrationsförmåga, vilket förklarades av den kända högre lipofiliteten hos denna syra. Forskning om fenoliska antioxidanter har visat att ferulsyra förbättrar den kemiska stabiliteten hos L-askorbinsyra- och α-tokoferolpreparat, vilket ökar deras fotoskyddsegenskaper.

Ferulsyra används vid framställning av ansiktsmasker samt antioxidativa, skyddande och fuktgivande krämer/lotioner. Den rekommenderade syrakoncentrationen i kosmetiska produkter av denna typ är från 0,5 till 1 %. Ferulasyra används även inom medicinsk kosmetologi och estetiska salonger. Den används oftast i en koncentration på 12 % och i kombination med vitamin C och hyaluronsyra. Ferulasyra används vid följande behandlingar: microneedling och mesoterapi utan nålar, kemisk peeling och groomingbehandlingar. Indikationer för användning av ferulsyra är bland annat hudåldrande och fotoåldrande, hyperpigmentering (melasma), seborrheisk hud och akne.

Slutsats

Den forskning som hittills bedrivits har visat att ferulsyra har starka antioxidativa egenskaper, vilket är direkt involverat med dess skyddande roll för cellstrukturer och hämning av melanogenes. Den används alltmer i kosmetiska preparat, främst för att hämma fotostage. Samtidigt bidrar den till att minska fina rynkor och befintliga missfärgningar. God penetration i huden, kompatibilitet med många kosmetiska formler och stabiliserande egenskaper hos andra ingredienser gör ferulasyra till en alltmer använd förening inom kosmetologin.

Acknowledgements

Detta arbete stöddes av lagstadgad forskningsverksamhet från Department of Cosmetology and Aesthetic Dermatology, Faculty of Pharmacy, Medical University of Lodz, No. 503/3-066-01/503-31-001.

Oppenbarhetsförklaring

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

Författarkontakter

Artikel-/publikationsdetaljer

Upphovsrätt / Läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning

Upphovsrätt: Alla rättigheter förbehålls. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller utnyttjas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något system för lagring och hämtning av information, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att det val av läkemedel och den dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för tillagda varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.