Antioxidative Eigenschaften von Ferulasäure und ihre mögliche Anwendung

Abstract

Ferulasäure hat eine geringe Toxizität und besitzt viele physiologische Funktionen (entzündungshemmende, antioxidative, antimikrobielle Aktivität, Antikrebs- und antidiabetische Wirkung). Sie findet breite Anwendung in der Pharma-, Lebensmittel- und Kosmetikindustrie. Ferulasäure ist ein Radikalfänger, aber auch ein Inhibitor von Enzymen, die die Bildung freier Radikale katalysieren, und ein Verstärker der Aktivität von Fängerenzymen. Ferulasäure hat eine schützende Funktion für die wichtigsten Hautstrukturen: Keratinozyten, Fibroblasten, Kollagen und Elastin. Sie hemmt die Melanogenese, fördert die Angiogenese und beschleunigt die Wundheilung. In Hautpflegeformulierungen wird es häufig als Lichtschutzmittel, zur Verzögerung von Lichtalterungsprozessen der Haut und als aufhellende Komponente eingesetzt. Ihre Verwendung wird jedoch durch ihre Tendenz zur schnellen Oxidation eingeschränkt.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Einführung

Eigenschaften der Ferulasäure

Ferulasäure (-3- Prop-2-Ölsäure) (Abb. 1) gehört zur Gruppe der Phenolsäuren, die häufig in pflanzlichen Geweben vorkommen. Phenolsäuren sind sekundäre Stoffwechselprodukte mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und biologischen Eigenschaften. In den Pflanzen kommen sie vor allem in gebundener Form als Ester oder Glykoside, Ligninkomponenten und Hydrolysegerbstoffe vor. Nach ihrer chemischen Struktur lassen sie sich in Derivate der Zimt- und Benzoesäure, die sich in der Anzahl und Substitution der Hydroxyl- und Methoxygruppen unterscheiden, und in Phenolsäuren mit ungewöhnlichem Charakter unterteilen. Eine weitere Gruppe sind die Depside, die eine Kombination aus zwei oder mehreren Phenolsäuren darstellen. Die Ferulasäure ist wie die Kaffeesäure, die p-Cumarsäure, die Synapinsäure, die Syrylsäure und die Vanillinsäure das häufigste Zimtsäurederivat.

Ferulasäure ist am häufigsten in Vollkorngetreide, Spinat, Petersilie, Weintrauben, Rhabarber und Getreidesamen, hauptsächlich Weizen, Hafer, Roggen und Gerste, enthalten (Tabelle 1). Eine der wichtigsten Funktionen der Phenolsäuren, insbesondere der Zimtsäurederivate, ist ihre antioxidative Wirkung, die in erster Linie von der Anzahl der an den Phenylring gebundenen Hydroxyl- und Methoxygruppen abhängt. Die Ferulasäure wird leichter in den Körper aufgenommen und verbleibt länger im Blut als andere Phenolsäuren. Die Ferulasäure gilt als ein hervorragendes Antioxidans. Die Ferulasäure hat eine geringe Toxizität und besitzt zahlreiche physiologische Funktionen, darunter entzündungshemmende, antimikrobielle, krebshemmende (z. B. bei Lungen-, Brust-, Dickdarm- und Hautkrebs), antiarrhythmische und antithrombotische Wirkung, und sie hat auch antidiabetische und immunstimulierende Eigenschaften gezeigt. Darüber hinaus ist es ein Sportergänzungsmittel, da es freie Radikale im Muskelgewebe neutralisieren kann (Verringerung der Muskelermüdung). Es wird häufig in der Pharmazie und in Lebensmitteln verwendet. Darüber hinaus wird es in Hautpflegeformulierungen als Lichtschutzmittel (Sonnenschutzmittel), zur Verzögerung von Lichtalterungsprozessen der Haut und als aufhellende Komponente eingesetzt. Seine Verwendung wird jedoch durch seine Tendenz, schnell zu oxidieren, eingeschränkt.

Antioxidative Aktivität der Ferulasäure

Der antioxidative Wirkmechanismus der Ferulasäure ist komplex und beruht hauptsächlich auf der Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) oder Stickstoff, aber auch auf der Neutralisierung („Sweeping“) freier Radikale. Darüber hinaus ist diese Säure für die Chelatisierung protonierter Metallionen wie Cu(II) oder Fe(II) verantwortlich. Die Ferulasäure ist nicht nur ein Radikalfänger, sondern auch ein Inhibitor von Enzymen, die die Bildung freier Radikale katalysieren, und ein Verstärker der Aktivität von Fängerenzymen. Dies steht in direktem Zusammenhang mit ihrer chemischen Struktur. Seine antioxidativen Eigenschaften hängen in erster Linie mit dem Abfangen freier Radikale, der Bindung von Übergangsmetallen wie Eisen und Kupfer und der Verhinderung der Lipidperoxidation zusammen. Der Mechanismus der antioxidativen Wirkung der Ferulasäure besteht in der Fähigkeit, durch die Reaktion des Radikalmoleküls mit dem Molekül des Antioxidans stabile Phenoxylradikale zu bilden. Dies erschwert die Einleitung einer komplexen Reaktionskaskade, die zur Bildung von freien Radikalen führt. Diese Verbindung kann auch als Wasserstoffspender fungieren und den Radikalen direkt Atome zuführen. Dies ist besonders wichtig für den Schutz der Lipidsäuren der Zellmembran vor unerwünschten Autoxidationsprozessen. Als sekundäres Antioxidans sind Ferulasäuren und ihre verwandten Verbindungen in der Lage, Übergangsmetalle wie Eisen und Kupfer zu binden. Dies verhindert die Bildung von toxischen Hydroxylradikalen, die zur Peroxidation der Zellmembran führen.

Freie Radikale können auch durch natürliche physiologische Prozesse des Menschen, wie die Zellatmung, gebildet werden. Diese Reaktionen werden durch einige Enzyme katalysiert, unter anderem durch Xanthinoxidase und Cyclooxygenase-2 . Es wird vermutet, dass die Hemmung dieses Enzyms die durch oxidativen Stress verursachten Veränderungen, einschließlich der Photophobie, verhindern könnte. In der Literatur wird von einer hohen Wirksamkeit der Ferulasäure und ihrer Derivate bei der Verringerung der Xanthinoxidase- und Cyclooxygenase-Aktivität berichtet. Es wird daher angenommen, dass Ferulasäure die Menge an ROS, die durch die enzymkatalysierte Umwandlung entsteht, reduziert.

Ferulasäure als Antioxidans gegen negative UV-Einflüsse

Hochgradig dem UV-induzierten oxidativen Stress ausgesetzt sind Keratinozyten und Fibroblasten. ROS schädigen die Zellen durch Lipidperoxidation, Aminosäuren-Nitrierung und sogar DNA-Veränderungen, was zum Zelltod führt. Ferulasäure weist schützende antioxidative Eigenschaften auf, die sich auf verschiedene Hautstrukturen und Hautzellen beziehen. Pluemsamran und Partner wiesen nach, dass menschliche Endothelzellen und Keratinozyten viel weniger anfällig für UVA-induzierte Schäden durch freie Radikale sind, wenn sie vor der Bestrahlung mit Ferulasäure behandelt werden. Man geht davon aus, dass Fibroblasten der UVA-Strahlung ausgesetzt sind und der damit verbundene oxidative Stress größer ist als bei den oberflächlicheren Keratinozyten. Der Fibroblastentest beim Menschen hat gezeigt, dass Ferulasäure, die vor der UVA-Bestrahlung verabreicht wird, deren schädliche Auswirkungen deutlich verringert. Sie verhindert UV-induzierte Zellzyklusveränderungen und DNA-Schäden und reguliert die Expression von DNA-Reparaturgenen. Hahn und Partner haben gezeigt, dass die intrazelluläre ROS-Produktion in Fibroblasten, die nach einer UVA-Bestrahlung mit Ferulasäure behandelt wurden, fast um das Zweifache niedriger ist. Ähnliche Effekte, in Form eines Schutzes vor Schäden durch freie Radikale, wurden bei UVB-bestrahlten Fibroblasten beobachtet. In ihrer Untersuchung wiesen Ambothi und Nagarajan die schützende Wirkung von Ferulasäure nach, die 30 Minuten vor der UVB-Bestrahlung auf die Zellen aufgetragen wurde. Im Vergleich zu Zellen, die keinem Antioxidans ausgesetzt waren, wurden Zytotoxizität, Lipidperoxidation, DNA-Veränderungen, ein Rückgang der antioxidativen Enzyme und eine geringere ROS-Produktion beobachtet. Da UVB-induzierte ROS einer der Faktoren sind, die wesentlich zur Entwicklung von Hautkrebs beitragen, hat sich Ferulasäure, die bekanntermaßen deren Spiegel senkt, als vielversprechende krebsbekämpfende Substanz erwiesen. In einer anderen Studie an menschlichen Fibroblasten erwies sich Ferulasäure als wirksame Substanz, die Hitzeschockproteine vor dem Abbau durch Wasserstoffperoxid schützt. Infolgedessen wiesen die vor der UV-Bestrahlung behandelten Zellen eine signifikant höhere Überlebensrate und weniger ROS-induzierte Schäden auf. Es wurde nachgewiesen, dass dies in engem Zusammenhang mit signifikant erhöhten Spiegeln von schützenden Hitzeschockproteinen im Vergleich zum Ferulasäureversuch steht.

Die Aktivierung von MMP-2 und MMP-9 unter dem Einfluss von UVB-Strahlung führt zur Photosättigung und Einleitung von Photokanzerogeneseprozessen. Staniforth et al. haben nachgewiesen, dass diese Prozesse durch die Anwendung von Ferulasäure unmittelbar nach der UVB-Bestrahlung wirksam verhindert werden. Studien an Mäusen zeigten einen Rückgang der MMP-2- und MMP-9-Aktivität um 37 bzw. 83 % im Vergleich zu der Gruppe, die nicht mit Antioxidantien bestrahlt wurde. Ferulasäure, die vor der Bestrahlung verabreicht wird, bewirkt eine geringere Zytotoxizität, eine geringere Stimulierung der Matrix-Metalloproteinasen MMP-1 und eine geringere Bildung von ROS im Vergleich zu den ohne Antioxidans exponierten Personen. Auch der Gehalt an endogenen Antioxidantien, Glutathion und Katalase, ging bei der Sonde mit Ferulasäure weniger stark zurück und erholte sich schneller. Das getestete Antioxidans erwies sich nicht nur wegen seiner Fähigkeit, freie Radikale zu fangen, sondern auch wegen seiner schützenden Wirkung auf das intrazelluläre antioxidative System als wirksam. Bian und Partner haben eine hohe Wirksamkeit von Ferulasäure bei der Verhinderung von H2O2-induzierten Schäden in menschlichen embryonalen Nierenzellen nachgewiesen. Die Verabreichung von Ferulasäure vor der H2O2-Exposition erhöhte das Überleben der Zellen und den Gehalt an antioxidativen Enzymen (Katalase, Superoxiddismutase). Es wurde festgestellt, dass natürliche Antioxidantien wie Ferulasäure nachteilige Veränderungen im Körper infolge von oxidativem Stress, einschließlich des Kollagenabbaus, verhindern können.

Kawaguchi et al. zeigten in ihrer Studie an menschlichen Fibroblasten, dass die Hauptursache für Elastose (Ansammlung von Tropoelastin-Aggregaten in der retikulären Schicht der Haut) freie Sauerstoffradikale sind. In den Zellen, die ROS ausgesetzt waren, wurde ein signifikanter Anstieg der Tropoelastin-mRNA-Expression beobachtet. Dieser Prozess wurde reduziert, wenn die Fibroblasten mit Katalase, einem so genannten Radikalfänger, behandelt wurden. Auf dieser Grundlage schlagen die Autoren vor, dass die Verwendung von Antioxidantien wie Ferulasäure das ungünstige Elastose-Phänomen verhindern könnte.

Angiogenese-Effekt

In Anbetracht des derzeitigen Wissensstandes wird vermutet, dass Ferulasäure eine Angiogenese-Wirkung hat, indem sie die Aktivität der wichtigsten daran beteiligten Faktoren, d.h. des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors (PDGF) und des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF-1), beeinflusst. Lin und Partner haben in ihrer Forschung mit menschlichen Nabelvenenendothelzellen gezeigt, dass Ferulasäure die Expression von VEGF und PDGF steigert und die Menge des durch Hypoxie induzierten HIF-1 erhöht, was zu Hypoxie-abhängigen Reaktionen führt. Die Autoren sind der Meinung, dass Ferulasäure eine wirksame Substanz ist, die die Bildung neuer Gefäße fördert, was sowohl in In-vivo- als auch in In-vitro-Studien nachgewiesen wurde.

Regenerations- und Wundheilungseffekt

Das mit diabetischen Ratten durchgeführte Experiment zeigte, dass Ferulasäure die Regeneration und Heilung von Wunden beschleunigt. Bei den Ratten, denen Ferulasäure-Salbe verabreicht wurde, lag der Prozentsatz der Wundkontraktion nach 4 Tagen bei 27 %, während es bei der Gruppe, die keine Salbe erhielt, nach 4 Tagen nur 14 % waren. Nach 16 Tagen waren die mit Ferulasäure behandelten Ratten fast vollständig geheilt (96 %). In einer Kontrollgruppe, die eine Salbe mit 1 % Soframycin erhielt, die für die Behandlung von schwer heilenden Wunden standardisiert ist, war die Wunde nach 16 Tagen zu 83 % abgeheilt. Außerdem bildeten sich in der Ferulasäure-Gruppe schneller Granulome und es kam zu einer schnelleren Epithelisierung als in der Kontrollgruppe. Ghaisas und Partner beobachteten in einer ähnlichen Studie neben einer schnelleren Schrumpfung der Wunde und einer verstärkten Epithelisierung eine erhöhte Hydroxyprolin- und Hydroxylysinsynthese (wichtige Aminosäuren, die an der Wundheilung beteiligt sind und die Vorläufer von Kollagen sind) in der Haut von diabetischen Ratten, denen Ferulasäure verabreicht wurde. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Verwendung von Ferulasäure-Salbe während der Wundheilung die Lipidperoxidation hemmt und Katalase, Superoxiddismutase und Glutathion erhöht. Die Autoren vermuten, dass dieses Phänomen auch die Schrumpfung der Wunde erheblich beschleunigt.

Die Verwendung von Ferulasäure in der Kosmetologie und ästhetischen Dermatologie

Die Vorbeugung von Hautalterungsprozessen ist eines der Hauptthemen in der heutigen Kosmetologie und ästhetischen Medizin. Eine wichtige Rolle spielt dabei der Schutz vor den Auswirkungen äußerer Faktoren wie UV-Strahlung, Luftverschmutzung und der Fänger freier Radikale. Zu den Verbindungen mit nachgewiesener antioxidativer Wirksamkeit gehört die Ferulasäure. Ursprünglich wurde sie in Kosmetika als Stabilisator für andere bekannte Antioxidantien wie Vitamin C und Vitamin E verwendet. Die Forschung zeigt jedoch, dass diese Verbindung nicht nur als Zusatzstoff, sondern auch als Wirkstoff mit antioxidativen Eigenschaften eingesetzt wird, der die intrazellulären antioxidativen Abwehrsysteme unterstützt. Dadurch hat die Ferulasäure eine schützende Funktion für die wichtigsten Hautstrukturen (Keratinozyten, Fibroblasten, Kollagen, Elastin), was in kosmetischen Anti-Aging-Formulierungen genutzt wird. Aufgrund ihrer Fähigkeit, das Hauptenzym der Melanogenese (Tyrosinase) zu hemmen, wird sie auch in kosmetischen Formulierungen gegen Hautunreinheiten verwendet.

Ferulasäure wird in Präparaten zur Hautaufhellung verwendet, da sie die Tyrosinase-Aktivität (ein an der Melanogenese beteiligtes Enzym) hemmt und die melanozytäre Proliferation hemmt. Staniforth et al. stellten fest, dass Ferulasäure UV-Strahlen (290-320 nm) absorbiert. Um die aufhellende Wirkung zu verstärken, kann Ferulasäure mit anderen Verbindungen kombiniert werden, die ebenfalls eine aufhellende Wirkung haben, jedoch durch andere Prozesse wie Niacinamid (hemmt die Bewegung von Melanosomen von Melanozyten zu Keratinozyten). Saint-Leger et al. berichteten über eine bessere Wirkung von Ferulasäure, wenn ihr ein keratolytisches Mittel wie Lipohydroxycarbone zugesetzt wurde.

Ferulasäure wird in Hautpflegeformulierungen häufig als Verzögerer der Photoalterungsprozesse der Haut und als Lichtschutzmittel eingesetzt. Ihre Anwendung als topisches Antioxidans ist zu einem wichtigen Verabreichungsweg geworden, da eine hohe lokale Konzentration aufrechterhalten wird und der kutane Stoffwechsel gering ist. Darüber hinaus dringt Ferulasäure lokal tief in die Haut ein, sowohl bei saurem als auch bei neutralem pH-Wert, in dissoziierter und nicht-dissoziierter Form. Saija et al. untersuchten die Penetration von Ferulasäure und Kaffeesäure, die in gesättigten wässrigen Lösungen (pH 3 und pH 7,2) löslich sind, durch einen menschlichen Hautschnitt in den Franz-Zellen. Es stellte sich heraus, dass diese Säuren, unabhängig vom pH-Wert, in das Stratum corneum eindrangen. Es wurde festgestellt, dass Ferulasäure eine etwas bessere Penetrationsfähigkeit hat, was durch die bekannte höhere Lipophilie dieser Säure erklärt wurde. Forschungen über phenolische Antioxidantien haben gezeigt, dass Ferulasäure die chemische Stabilität von L-Ascorbinsäure- und α-Tocopherol-Zubereitungen verbessert und dadurch deren Lichtschutzeigenschaften erhöht.

Ferulasäure wird bei der Herstellung von Gesichtsmasken sowie von antioxidativen, schützenden und feuchtigkeitsspendenden Cremes/Lotionen verwendet. Die empfohlene Säurekonzentration in kosmetischen Produkten dieser Art liegt zwischen 0,5 und 1 %. Ferulasäure wird auch in der medizinischen Kosmetologie und in Schönheitssalons verwendet. Am häufigsten wird sie in einer Konzentration von 12 % und in Kombination mit Vitamin C und Hyaluronsäure verwendet. Ferulasäure wird bei folgenden Verfahren eingesetzt: Microneedling und nadelfreie Mesotherapie, chemische Peelings und Pflegebehandlungen. Zu den Indikationen für die Verwendung von Ferulasäure gehören Hautalterung und Lichtalterung, Hyperpigmentierung (Melasma), seborrhoische Haut und Akne.

Schlussfolgerung

Die bisher durchgeführten Forschungen haben gezeigt, dass Ferulasäure starke antioxidative Eigenschaften hat, die direkt mit ihrer Schutzfunktion für die Zellstrukturen und der Hemmung der Melanogenese zusammenhängen. Sie wird in zunehmendem Maße in kosmetischen Präparaten verwendet, vor allem zur Hemmung der Lichtalterung. Gleichzeitig hilft es, feine Fältchen und vorhandene Verfärbungen zu reduzieren. Die gute Penetration in die Haut, die Kompatibilität mit vielen kosmetischen Formeln und die stabilisierenden Eigenschaften anderer Inhaltsstoffe machen die Ferulasäure zu einer zunehmend verwendeten Verbindung in der Kosmetologie.

Danksagung

Diese Arbeit wurde durch die gesetzlich vorgeschriebene Forschungstätigkeit der Abteilung für Kosmetologie und ästhetische Dermatologie der pharmazeutischen Fakultät der Medizinischen Universität Lodz unterstützt, Nr. 503/3-066-01/503-31-001.

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